基因治療冠心病的研究概況
基因治療急性冠脈綜合征
急性冠狀動脈綜合征是因脆弱的粥樣硬化斑塊的裂開、腐蝕或破裂而造成的。脆弱斑塊的特征包括大的脂肪池、很多的炎性細(xì)胞和媒介物質(zhì)、平滑肌細(xì)胞和膠原含量的減少、以及薄的纖維覆蓋帽。取得斑塊穩(wěn)定的潛在的治療策略即針對這些特征;|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及基因療法在斑塊的穩(wěn)定方面均已顯示有希望。
急性冠狀動脈事件是因動脈硬化斑塊的破裂、導(dǎo)致閉塞性冠狀動脈栓子。易損斑塊的特點包括:體積較小、含脂質(zhì)多、含巨噬細(xì)胞多。在基因轉(zhuǎn)移領(lǐng)域內(nèi)的新近的進(jìn)展提供機(jī)會以從遺傳上修飾參與斑塊破裂以及血栓形成的細(xì)胞,因而防止冠狀動脈綜合征?梢酝ㄟ^2種途徑達(dá)到這種目的。第1種途徑是轉(zhuǎn)移一種基因, 其產(chǎn)物應(yīng)能通過使斑塊的脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞含量減少來使不穩(wěn)定的(脆弱的)斑塊變得穩(wěn)定。第2種途徑是,向粥樣硬化斑塊內(nèi)引入為溶栓蛋白質(zhì)編碼或為能夠使內(nèi)皮細(xì)胞的生理性抗血栓功能的生長因子編碼的基因,則在有斑塊破裂時,可能抑制血栓形成。 這種策略的成功取決于基因轉(zhuǎn)移和向靶細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的效率、轉(zhuǎn)移基因表達(dá)的(持續(xù))時間、以及轉(zhuǎn)移基因的產(chǎn)物最終防止斑塊破裂或血栓形成或防止兩者的能力。
, http://www.www.srpcoatings.com
基因治療心肌梗塞
心梗時, 核因子κB (NFκB)和(或)I κB與目標(biāo)(細(xì)胞因子)基因的啟動子區(qū)結(jié)合, 從而反向激活(transactivate)以下細(xì)胞因子蛋白質(zhì)的基因:IL-1、IL-6、IL- 8、 細(xì)胞間黏附分子(ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)和ELAM(上皮白細(xì)胞黏附分子。表達(dá)出這些基因產(chǎn)物即造成心肌損傷。人工合成雙鏈寡DNA(ODN)來引誘cis要素,可以阻止NFκB與目標(biāo)基因啟動子區(qū)的激活,防止上述細(xì)胞因子的產(chǎn)生。用針對ICAM的單抗使梗死面積縮小。
Morishita等用經(jīng)UV滅活的日本血凝病毒與脂質(zhì)體和ODN的復(fù)合體轉(zhuǎn)染。結(jié)果表明,使心梗面積減小幾乎50%, 使IL-6和VCAM的水平減低到幾乎測不出的、與無梗死心臟相似的水平。ODN顯著抑制了心肌再灌注損傷必需的細(xì)胞因子和黏附分子基因的轉(zhuǎn)激活,從而減小了梗死面積。這種抑制是誘餌ODN對NFκB的特異性抑制,并再次證明NFκB是心梗中再灌注損傷的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)物質(zhì)。這種策略可能為基因治療心梗提供一種新的治療方式。
, 百拇醫(yī)藥
基因治療慢性心肌缺血
治療性血管生成是治療慢性、無法用冠脈搭橋術(shù)或介入療法解決的心肌缺血的潛在新療法。所用的基因多是促進(jìn)血管生成的生長因子,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。對這些生長因子的簡要比較見表1。
表1 治療性血管生成所用的生長因子[45]
生長因子
作用機(jī)制
優(yōu) 點
缺 點
現(xiàn) 狀
VEGF
刺激內(nèi)皮增殖、增強(qiáng)血管通透性
, http://www.www.srpcoatings.com
只對內(nèi)皮有特異作用
在臨床試驗中導(dǎo)致外周水腫和血管瘤、在一種動物模型使SMC增殖增加
當(dāng)前正在作臨床試驗(包括基因治療及直接用其蛋白質(zhì))
FGF
刺激內(nèi)皮、SMC和成纖維細(xì)胞增生
能刺激小動脈形成,不使血管通透性增加
在某些動物模型中與貧血、血小板減少及蛋白尿相關(guān)。有人擔(dān)心在已有的粥樣中使SMC硬化斑塊增殖增加。
當(dāng)前正在作基因治療及直接用蛋白質(zhì)的臨床試驗。
促血管生成素-1
, 百拇醫(yī)藥
介導(dǎo)SMC向血管壁的動員
不明
不明
治療性血管生成潛力尚未探測
一氧化氮
在一些模型中起內(nèi)皮促有絲分裂原的作用
有各類藥物(NO供者和阻滯劑)用于此系統(tǒng)
使肺中的VEGF及其受體下調(diào)
對血管生成的凈效果數(shù)據(jù)彼此沖突。
注:SMC為平滑肌細(xì)胞之縮寫
臨床應(yīng)用情況:
, http://www.www.srpcoatings.com
VEGF:用重組品注入冠脈,血管造影及thallium成像證明側(cè)支血流增加。
FGF:將重組FGF-1直接注射到心肌,12周后造影grayscale分析證明毛細(xì)血管發(fā)生增加。
促血管生成素-1,促進(jìn)SMC向微血管壁的移行。
NO也有促進(jìn)血管生成作用,但未進(jìn)入臨床研究。
基因治療血管生成的優(yōu)點:
對狹窄或閉塞部遠(yuǎn)端進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移,對現(xiàn)有的導(dǎo)管及技術(shù)不需要作改動。與此相比,直接用生長因子卻有不少問題,如VEGF和FGF對心肌無固有的特異性,全身用之可導(dǎo)致不利的血管生成,如視網(wǎng)膜新生血管生成、促進(jìn)潛在腫瘤生長等;用FGF全身治療已發(fā)現(xiàn)腎和血液系統(tǒng)的毒性。另外,生產(chǎn)、純化這些因子費時、耗資多……。
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臨床試驗結(jié)果
Rosengart等對21例病人向可逆缺血區(qū)內(nèi)直接行心肌內(nèi)注射表達(dá)人類VEGF基因轉(zhuǎn)移載體,以做為常規(guī)冠脈搭橋術(shù)的輔助治療(A組,n=15)或用微小開胸方法作唯一的治療(B組,n=6)。所用的載體是刪除了E1和E3的Ad5(應(yīng)屬第2代腺病毒載體),帶有CMV的早期即刻增強(qiáng)子(enhancer)/啟動子,重組了VEGF121的cDNA,并帶SV40的聚A/終止信號密碼。用27號針頭注100 (l (109 pfu)于左室游離壁的單支冠脈供應(yīng)區(qū)。那6例只作了基因治療的病人是不能接受CABG的病人,因無合適的搭橋移植血管。這些病例有可逆性左室缺血。所用的心臟指標(biāo)包括CPK、系列ECG、心絞痛等級(按加拿大心血管學(xué)會分類)、以及每周硝酸甘油的用量、運(yùn)動耐量試驗和ST/HR。因例數(shù)少,未作統(tǒng)計學(xué)處理,只提示了趨勢。
結(jié)果表明,治療后6個月時,未見全身性或與心臟相關(guān)的不良事件。在只用基因治療的組,隨訪6個月時,心絞痛分級和踏板運(yùn)動試驗中改善的趨勢提示該療法的效果持續(xù)6個月或更長時間,且無晚期死亡發(fā)生。二組中各有1例后來分別接受了PTCA和CABG(在注射基因后130天)。注射后3、6個月,血液各項檢查無異常。6個月時Ad中和抗體恢復(fù)基線水平。心絞痛分?jǐn)?shù)在注射后1個月平均下降約2.2分, 6個月下降約2.3分。6例中5例硝酸甘油用量持續(xù)減少。運(yùn)動試驗ST/HR坡度降低。說明缺血好轉(zhuǎn)。超聲左心室運(yùn)動亦好轉(zhuǎn)。 (未完待續(xù))
, 百拇醫(yī)藥
急性冠狀動脈綜合征是因脆弱的粥樣硬化斑塊的裂開、腐蝕或破裂而造成的。脆弱斑塊的特征包括大的脂肪池、很多的炎性細(xì)胞和媒介物質(zhì)、平滑肌細(xì)胞和膠原含量的減少、以及薄的纖維覆蓋帽。取得斑塊穩(wěn)定的潛在的治療策略即針對這些特征;|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及基因療法在斑塊的穩(wěn)定方面均已顯示有希望。
急性冠狀動脈事件是因動脈硬化斑塊的破裂、導(dǎo)致閉塞性冠狀動脈栓子。易損斑塊的特點包括:體積較小、含脂質(zhì)多、含巨噬細(xì)胞多。在基因轉(zhuǎn)移領(lǐng)域內(nèi)的新近的進(jìn)展提供機(jī)會以從遺傳上修飾參與斑塊破裂以及血栓形成的細(xì)胞,因而防止冠狀動脈綜合征?梢酝ㄟ^2種途徑達(dá)到這種目的。第1種途徑是轉(zhuǎn)移一種基因, 其產(chǎn)物應(yīng)能通過使斑塊的脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞含量減少來使不穩(wěn)定的(脆弱的)斑塊變得穩(wěn)定。第2種途徑是,向粥樣硬化斑塊內(nèi)引入為溶栓蛋白質(zhì)編碼或為能夠使內(nèi)皮細(xì)胞的生理性抗血栓功能的生長因子編碼的基因,則在有斑塊破裂時,可能抑制血栓形成。 這種策略的成功取決于基因轉(zhuǎn)移和向靶細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的效率、轉(zhuǎn)移基因表達(dá)的(持續(xù))時間、以及轉(zhuǎn)移基因的產(chǎn)物最終防止斑塊破裂或血栓形成或防止兩者的能力。
, http://www.www.srpcoatings.com
基因治療心肌梗塞
心梗時, 核因子κB (NFκB)和(或)I κB與目標(biāo)(細(xì)胞因子)基因的啟動子區(qū)結(jié)合, 從而反向激活(transactivate)以下細(xì)胞因子蛋白質(zhì)的基因:IL-1、IL-6、IL- 8、 細(xì)胞間黏附分子(ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)和ELAM(上皮白細(xì)胞黏附分子。表達(dá)出這些基因產(chǎn)物即造成心肌損傷。人工合成雙鏈寡DNA(ODN)來引誘cis要素,可以阻止NFκB與目標(biāo)基因啟動子區(qū)的激活,防止上述細(xì)胞因子的產(chǎn)生。用針對ICAM的單抗使梗死面積縮小。
Morishita等用經(jīng)UV滅活的日本血凝病毒與脂質(zhì)體和ODN的復(fù)合體轉(zhuǎn)染。結(jié)果表明,使心梗面積減小幾乎50%, 使IL-6和VCAM的水平減低到幾乎測不出的、與無梗死心臟相似的水平。ODN顯著抑制了心肌再灌注損傷必需的細(xì)胞因子和黏附分子基因的轉(zhuǎn)激活,從而減小了梗死面積。這種抑制是誘餌ODN對NFκB的特異性抑制,并再次證明NFκB是心梗中再灌注損傷的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)物質(zhì)。這種策略可能為基因治療心梗提供一種新的治療方式。
, 百拇醫(yī)藥
基因治療慢性心肌缺血
治療性血管生成是治療慢性、無法用冠脈搭橋術(shù)或介入療法解決的心肌缺血的潛在新療法。所用的基因多是促進(jìn)血管生成的生長因子,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。對這些生長因子的簡要比較見表1。
表1 治療性血管生成所用的生長因子[45]
生長因子
作用機(jī)制
優(yōu) 點
缺 點
現(xiàn) 狀
VEGF
刺激內(nèi)皮增殖、增強(qiáng)血管通透性
, http://www.www.srpcoatings.com
只對內(nèi)皮有特異作用
在臨床試驗中導(dǎo)致外周水腫和血管瘤、在一種動物模型使SMC增殖增加
當(dāng)前正在作臨床試驗(包括基因治療及直接用其蛋白質(zhì))
FGF
刺激內(nèi)皮、SMC和成纖維細(xì)胞增生
能刺激小動脈形成,不使血管通透性增加
在某些動物模型中與貧血、血小板減少及蛋白尿相關(guān)。有人擔(dān)心在已有的粥樣中使SMC硬化斑塊增殖增加。
當(dāng)前正在作基因治療及直接用蛋白質(zhì)的臨床試驗。
促血管生成素-1
, 百拇醫(yī)藥
介導(dǎo)SMC向血管壁的動員
不明
不明
治療性血管生成潛力尚未探測
一氧化氮
在一些模型中起內(nèi)皮促有絲分裂原的作用
有各類藥物(NO供者和阻滯劑)用于此系統(tǒng)
使肺中的VEGF及其受體下調(diào)
對血管生成的凈效果數(shù)據(jù)彼此沖突。
注:SMC為平滑肌細(xì)胞之縮寫
臨床應(yīng)用情況:
, http://www.www.srpcoatings.com
VEGF:用重組品注入冠脈,血管造影及thallium成像證明側(cè)支血流增加。
FGF:將重組FGF-1直接注射到心肌,12周后造影grayscale分析證明毛細(xì)血管發(fā)生增加。
促血管生成素-1,促進(jìn)SMC向微血管壁的移行。
NO也有促進(jìn)血管生成作用,但未進(jìn)入臨床研究。
基因治療血管生成的優(yōu)點:
對狹窄或閉塞部遠(yuǎn)端進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移,對現(xiàn)有的導(dǎo)管及技術(shù)不需要作改動。與此相比,直接用生長因子卻有不少問題,如VEGF和FGF對心肌無固有的特異性,全身用之可導(dǎo)致不利的血管生成,如視網(wǎng)膜新生血管生成、促進(jìn)潛在腫瘤生長等;用FGF全身治療已發(fā)現(xiàn)腎和血液系統(tǒng)的毒性。另外,生產(chǎn)、純化這些因子費時、耗資多……。
, http://www.www.srpcoatings.com
臨床試驗結(jié)果
Rosengart等對21例病人向可逆缺血區(qū)內(nèi)直接行心肌內(nèi)注射表達(dá)人類VEGF基因轉(zhuǎn)移載體,以做為常規(guī)冠脈搭橋術(shù)的輔助治療(A組,n=15)或用微小開胸方法作唯一的治療(B組,n=6)。所用的載體是刪除了E1和E3的Ad5(應(yīng)屬第2代腺病毒載體),帶有CMV的早期即刻增強(qiáng)子(enhancer)/啟動子,重組了VEGF121的cDNA,并帶SV40的聚A/終止信號密碼。用27號針頭注100 (l (109 pfu)于左室游離壁的單支冠脈供應(yīng)區(qū)。那6例只作了基因治療的病人是不能接受CABG的病人,因無合適的搭橋移植血管。這些病例有可逆性左室缺血。所用的心臟指標(biāo)包括CPK、系列ECG、心絞痛等級(按加拿大心血管學(xué)會分類)、以及每周硝酸甘油的用量、運(yùn)動耐量試驗和ST/HR。因例數(shù)少,未作統(tǒng)計學(xué)處理,只提示了趨勢。
結(jié)果表明,治療后6個月時,未見全身性或與心臟相關(guān)的不良事件。在只用基因治療的組,隨訪6個月時,心絞痛分級和踏板運(yùn)動試驗中改善的趨勢提示該療法的效果持續(xù)6個月或更長時間,且無晚期死亡發(fā)生。二組中各有1例后來分別接受了PTCA和CABG(在注射基因后130天)。注射后3、6個月,血液各項檢查無異常。6個月時Ad中和抗體恢復(fù)基線水平。心絞痛分?jǐn)?shù)在注射后1個月平均下降約2.2分, 6個月下降約2.3分。6例中5例硝酸甘油用量持續(xù)減少。運(yùn)動試驗ST/HR坡度降低。說明缺血好轉(zhuǎn)。超聲左心室運(yùn)動亦好轉(zhuǎn)。 (未完待續(xù))
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