基因治療冠心病的研究進(jìn)展
臨床試驗(yàn)的意義
Rosengart等給21例病人心肌內(nèi)注射VEGF基因轉(zhuǎn)移載體的研究揭示,直接心肌內(nèi)投給Ad(GV)VEGF121.10,看來(lái)在有顯著臨床特征的冠狀動(dòng)脈病的病人中耐受良好,無(wú)不良作用,未發(fā)生心肌慢性炎癥或壞死的證據(jù)。本研究雖是Ⅰ期臨床試驗(yàn),但在很有限的病例中,初步顯示了基因治療冠心病、心絞痛有肯定的療效。似乎應(yīng)當(dāng)盡快開始Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
大多數(shù)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病的病人都有正常的基線心肌血流。因此,在這些病人中,目的在于誘發(fā)治療性血管生成的介入措施,應(yīng)當(dāng)在沒(méi)有慢性缺血的情況下引起新血管的生長(zhǎng)。本研究檢驗(yàn)了腺病毒介導(dǎo)的重組分泌型酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子[Sp+aFGF(1-154)]基因,被轉(zhuǎn)移到一條大的心外冠狀動(dòng)脈時(shí),是否可以誘發(fā)新的血管生成,以及在注射(轉(zhuǎn)移)部位附近作冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后,是否減小心梗的危險(xiǎn)區(qū)。在使冠狀動(dòng)脈閉塞前15天,對(duì)家兔分別進(jìn)行心肌內(nèi)AdCMV.Sp+aFGF(1-154)和AdCMV.NLSbetagal(1(109 pfu)或鹽水的注射。暴露于AdCMV.Sp+aFGF(1-154)的組織中aFGF(1-154)的mRNA轉(zhuǎn)錄物存在達(dá)12天。在使冠狀動(dòng)脈閉塞之后,用AdCMV.Sp+aFGF(1-154)處理的動(dòng)物顯示心梗危險(xiǎn)區(qū)減小50%(與對(duì)照比,P< 0.01)。組織學(xué)分析顯示,心肌壁內(nèi)小動(dòng)脈長(zhǎng)度密度(length density)增加了2倍(與對(duì)照比,P < 0.01);在暴露于AdCMV.Sp+aFGF(1-154)的心肌中,毛細(xì)血管網(wǎng)的長(zhǎng)度增加了17%(P< 0.001)。因此,用AdCMV.Sp+aFGF(1-154)作基因治療,在無(wú)慢性缺血的心肌也可誘發(fā)血管生成。新形成的側(cè)支血管為在其后冠狀動(dòng)脈閉塞時(shí)在誘發(fā)血管生成區(qū)減小心梗危險(xiǎn)區(qū)提供解剖學(xué)基礎(chǔ)。
, 百拇醫(yī)藥
無(wú)法手術(shù)的冠心病患者的希望
從內(nèi)科方面難治、并且過(guò)去經(jīng)歷了CABG和(或)經(jīng)皮血運(yùn)重建的病人,根據(jù)冠脈造影結(jié)果有彌漫性遠(yuǎn)端疾病或缺乏側(cè)支血管的病人,往往被認(rèn)為是“無(wú)法手術(shù)”的病人。Symes等進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn),以評(píng)估編碼血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(ph-VEGF165)的質(zhì)粒DNA,在這類病人作心肌內(nèi)轉(zhuǎn)染的安全性和生物活性。研究人員為20例患有三級(jí)至四級(jí)心絞痛,在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷甲氧乙腈(sestamibi)掃描時(shí)出現(xiàn)可逆性缺血,并且“無(wú)法手術(shù)”的冠心病病人(15例男性,5例女性,年齡為48~74歲),經(jīng)左前胸的微小開口,直接將ph-VEGF165(125 μg, n=10; 250 μg,n=10)注射到心肌內(nèi)。
結(jié)果表明,所有病人都安全地耐受了手術(shù),并且在手術(shù)臺(tái)上即拔管。未出現(xiàn)圍術(shù)期的心梗、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、或心室功能改變。平均住院時(shí)間為3.9天。有1例病人在治療后期 (4個(gè)月時(shí))死亡。在治療后14天時(shí),血漿VEGF蛋白質(zhì)水平由治療前的30.6±4.1 pg/ml升高到了73.7±10.1 pg/ml (P< 0.0002), 至90天時(shí)回到了基線水平。
, 百拇醫(yī)藥
被隨訪到90天的16例病人全部都報(bào)告心絞痛次數(shù)減少(每周硝酸甘油片的用量從治療前的60.2±4.9片,減少到90天時(shí)的3.5±1.6片,P< 0.0001)。有70%(7/10)的病人在60天時(shí)完全沒(méi)有心絞痛。在60天時(shí),在17例病人中的13例(包括250 μg組中8例病人中的7例),在單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化體層(SPECT)甲氧乙腈掃描時(shí)所見的缺血性缺損有減少。在60天時(shí),勞力時(shí)灌注分?jǐn)?shù)從基線的19.4±3.7減少到了15.9±3.4(P=0.025)。所有在60天時(shí)評(píng)價(jià)的病人,都看到了至少1支閉塞了的血管側(cè)支充盈改善的血管造影的證據(jù)。
結(jié)論:用phVEGF165通過(guò)微小的胸部切口作直接的心肌基因轉(zhuǎn)移,可以安全地完成,并且使這些患有“不可手術(shù)”的冠心病病人的癥狀顯著改善。
死亡病例分析
死亡的那例病人系71歲的女性,有高血壓、糖尿病,曾經(jīng)接受3次冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù),最后的一次是在基因治療前9個(gè)月作的微創(chuàng)直接冠脈搭橋術(shù)(左乳內(nèi)動(dòng)脈至左前降支)。她的射血分?jǐn)?shù)為25%, 在sestamibi掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)有下壁心肌缺血。她順利地經(jīng)受了基因治療,但在手術(shù)第2天出現(xiàn)了快速型心房顫動(dòng),并有血液動(dòng)力學(xué)受損,需要作心臟轉(zhuǎn)復(fù)。這導(dǎo)致了病人心臟停博,因此出現(xiàn)了輕度缺氧性腦病、腎衰竭,并需要作長(zhǎng)時(shí)間的呼吸器支持。手術(shù)后7周病人出院,但在一家康復(fù)中心患了吸入性肺炎,并最終死于其肺部并發(fā)癥。(文中未直接提及此例病人的死亡是否與基因治療有關(guān)系,但結(jié)論和討論中都提到本文所述基因治療方法是安全的)。(上期參閱2001年2月15日第18、19版)
(映月) , 百拇醫(yī)藥
Rosengart等給21例病人心肌內(nèi)注射VEGF基因轉(zhuǎn)移載體的研究揭示,直接心肌內(nèi)投給Ad(GV)VEGF121.10,看來(lái)在有顯著臨床特征的冠狀動(dòng)脈病的病人中耐受良好,無(wú)不良作用,未發(fā)生心肌慢性炎癥或壞死的證據(jù)。本研究雖是Ⅰ期臨床試驗(yàn),但在很有限的病例中,初步顯示了基因治療冠心病、心絞痛有肯定的療效。似乎應(yīng)當(dāng)盡快開始Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
大多數(shù)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病的病人都有正常的基線心肌血流。因此,在這些病人中,目的在于誘發(fā)治療性血管生成的介入措施,應(yīng)當(dāng)在沒(méi)有慢性缺血的情況下引起新血管的生長(zhǎng)。本研究檢驗(yàn)了腺病毒介導(dǎo)的重組分泌型酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子[Sp+aFGF(1-154)]基因,被轉(zhuǎn)移到一條大的心外冠狀動(dòng)脈時(shí),是否可以誘發(fā)新的血管生成,以及在注射(轉(zhuǎn)移)部位附近作冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后,是否減小心梗的危險(xiǎn)區(qū)。在使冠狀動(dòng)脈閉塞前15天,對(duì)家兔分別進(jìn)行心肌內(nèi)AdCMV.Sp+aFGF(1-154)和AdCMV.NLSbetagal(1(109 pfu)或鹽水的注射。暴露于AdCMV.Sp+aFGF(1-154)的組織中aFGF(1-154)的mRNA轉(zhuǎn)錄物存在達(dá)12天。在使冠狀動(dòng)脈閉塞之后,用AdCMV.Sp+aFGF(1-154)處理的動(dòng)物顯示心梗危險(xiǎn)區(qū)減小50%(與對(duì)照比,P< 0.01)。組織學(xué)分析顯示,心肌壁內(nèi)小動(dòng)脈長(zhǎng)度密度(length density)增加了2倍(與對(duì)照比,P < 0.01);在暴露于AdCMV.Sp+aFGF(1-154)的心肌中,毛細(xì)血管網(wǎng)的長(zhǎng)度增加了17%(P< 0.001)。因此,用AdCMV.Sp+aFGF(1-154)作基因治療,在無(wú)慢性缺血的心肌也可誘發(fā)血管生成。新形成的側(cè)支血管為在其后冠狀動(dòng)脈閉塞時(shí)在誘發(fā)血管生成區(qū)減小心梗危險(xiǎn)區(qū)提供解剖學(xué)基礎(chǔ)。
, 百拇醫(yī)藥
無(wú)法手術(shù)的冠心病患者的希望
從內(nèi)科方面難治、并且過(guò)去經(jīng)歷了CABG和(或)經(jīng)皮血運(yùn)重建的病人,根據(jù)冠脈造影結(jié)果有彌漫性遠(yuǎn)端疾病或缺乏側(cè)支血管的病人,往往被認(rèn)為是“無(wú)法手術(shù)”的病人。Symes等進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn),以評(píng)估編碼血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(ph-VEGF165)的質(zhì)粒DNA,在這類病人作心肌內(nèi)轉(zhuǎn)染的安全性和生物活性。研究人員為20例患有三級(jí)至四級(jí)心絞痛,在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷甲氧乙腈(sestamibi)掃描時(shí)出現(xiàn)可逆性缺血,并且“無(wú)法手術(shù)”的冠心病病人(15例男性,5例女性,年齡為48~74歲),經(jīng)左前胸的微小開口,直接將ph-VEGF165(125 μg, n=10; 250 μg,n=10)注射到心肌內(nèi)。
結(jié)果表明,所有病人都安全地耐受了手術(shù),并且在手術(shù)臺(tái)上即拔管。未出現(xiàn)圍術(shù)期的心梗、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、或心室功能改變。平均住院時(shí)間為3.9天。有1例病人在治療后期 (4個(gè)月時(shí))死亡。在治療后14天時(shí),血漿VEGF蛋白質(zhì)水平由治療前的30.6±4.1 pg/ml升高到了73.7±10.1 pg/ml (P< 0.0002), 至90天時(shí)回到了基線水平。
, 百拇醫(yī)藥
被隨訪到90天的16例病人全部都報(bào)告心絞痛次數(shù)減少(每周硝酸甘油片的用量從治療前的60.2±4.9片,減少到90天時(shí)的3.5±1.6片,P< 0.0001)。有70%(7/10)的病人在60天時(shí)完全沒(méi)有心絞痛。在60天時(shí),在17例病人中的13例(包括250 μg組中8例病人中的7例),在單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化體層(SPECT)甲氧乙腈掃描時(shí)所見的缺血性缺損有減少。在60天時(shí),勞力時(shí)灌注分?jǐn)?shù)從基線的19.4±3.7減少到了15.9±3.4(P=0.025)。所有在60天時(shí)評(píng)價(jià)的病人,都看到了至少1支閉塞了的血管側(cè)支充盈改善的血管造影的證據(jù)。
結(jié)論:用phVEGF165通過(guò)微小的胸部切口作直接的心肌基因轉(zhuǎn)移,可以安全地完成,并且使這些患有“不可手術(shù)”的冠心病病人的癥狀顯著改善。
死亡病例分析
死亡的那例病人系71歲的女性,有高血壓、糖尿病,曾經(jīng)接受3次冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù),最后的一次是在基因治療前9個(gè)月作的微創(chuàng)直接冠脈搭橋術(shù)(左乳內(nèi)動(dòng)脈至左前降支)。她的射血分?jǐn)?shù)為25%, 在sestamibi掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)有下壁心肌缺血。她順利地經(jīng)受了基因治療,但在手術(shù)第2天出現(xiàn)了快速型心房顫動(dòng),并有血液動(dòng)力學(xué)受損,需要作心臟轉(zhuǎn)復(fù)。這導(dǎo)致了病人心臟停博,因此出現(xiàn)了輕度缺氧性腦病、腎衰竭,并需要作長(zhǎng)時(shí)間的呼吸器支持。手術(shù)后7周病人出院,但在一家康復(fù)中心患了吸入性肺炎,并最終死于其肺部并發(fā)癥。(文中未直接提及此例病人的死亡是否與基因治療有關(guān)系,但結(jié)論和討論中都提到本文所述基因治療方法是安全的)。(上期參閱2001年2月15日第18、19版)
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