Acei及Arb在高血壓及器官保護中的應用
在高血壓病及多種其他心、腎、血管病的發(fā)病機制中,腎素—血管緊張素及醛固酮系統(tǒng)(RAAS)起著重要的作用。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作為關鍵內分泌激素在體內有多種重要的功能,在循環(huán)水平,AngⅡ可促進血管的收縮、使神經興奮性增高及醛固酮釋放后的水鈉潴留;在細胞水平,AngⅡ促進血管平滑肌及心肌細胞的生長與增生,促進膠原纖維的合成。因此,對高血壓患者的治療重點之一,則是在循環(huán)及組織水平對RAAS的干預。
RAAS作用的干預,在藥理學上至少可從5個部位予以阻滯:①腎素抑制劑,目前主要為β受體阻滯劑;②腎素受體抑制劑,(目前我國還未應用);③ACEI,阻制血管緊張素Ⅰ轉變?yōu)檠芫o張素Ⅱ,但不能完全阻滯AngⅡ 的形成,尤其在組織中因尚有非ACE酶(如胃促胰酶CAGE、 組織蛋白酶G等)也能產生AngⅡ;④ARB(AT1受體拮抗劑),阻斷由AngⅡ受體亞型AT1受體所介導的AngⅡ功能;⑤AT2受體興奮劑,激活由AngⅡ受體亞型AT2受體所介導的AngⅡ功能。
現(xiàn)代醫(yī)學要求醫(yī)療實踐要按照循證醫(yī)學的規(guī)律進行個體化的治療。ACEI是一個較成熟的應用于臨床的高血壓治療藥物,但因其咳嗽的副作用,致使病人對其耐受性較差;而ARB卻恰恰具有極好的耐受性,在高血壓及器官保護中起著重要的作用。
, http://www.www.srpcoatings.com
ACEI的臨床應用選擇
在常用的ACEI中,應根據(jù)各種藥物的藥代動力學和藥效特點、病人血壓程度及靶器官損傷的狀況去選擇性應用,并注意掌握選擇的原則:
(1)在降壓治療中,對慢性高血壓的治療,各種ACEI在療效上大致相同;對非鹽敏感性高血壓,降壓效果更為顯著有效。對于急性高血壓病人可首選卡托普利(開搏通);在逆轉左室肥厚中,福辛普利(蒙諾)、雷米普利(瑞泰)可能更具有優(yōu)勢,因為它具有較高的心臟組織親和力。
(2)在高血壓伴心力衰竭的治療中,卡托普利,依那普利(悅寧定)及培垛普利(雅士達)均有較好的效果,但應注意先從小劑量開始,并逐漸增量,治療時間至少大于3個月,長期應用具有改善心室重朔的作用。
(3)在AMI的治療中,卡托普利、福辛普利使用安全、可靠,并有大規(guī)模臨床試驗的證據(jù)。但應注意首次劑量的低血壓反應。在血容量充足的情況下使用時更安全,對前壁心梗使用的效果要優(yōu)于下壁心;颊。
, 百拇醫(yī)藥
(4)在穩(wěn)定型心絞痛患者及證實有血壓增高的患者,西拉普利(一平蘇)的使用較為安全有效,臨床研究證明:西拉普利具有較好的抑制平滑肌增殖作用及內皮保護效果。
(5)對蛋白尿及腎功能改善的患者,應將苯那普利(洛丁新)及福辛普利(蒙諾)作為首選,但應注意血肌酐的變化及血鉀的增高。它們的雙重通道排泄作用,特別是苯那普利對腎組織的高度的親和力決定了它具有較好的腎臟保護作用。
ACEI的長期應用均可達到較好的器官保護作用,但咳嗽的副作用限制了部分病人對該藥的長期使用,而ARB彌補了這一缺點。
ARB的臨床應用選擇
ARB的第一臨床作用是用于高血壓的治療。但由于其在治療中需逐漸使AT1受體完全阻滯,因此需口服常規(guī)藥量2周后,才能發(fā)揮出較好的降壓療效。氯沙坦(科素亞)為第1個上市的AngⅡ受體拮抗劑,它是高親和力的Ⅱ型受體拮抗劑,對AngⅡ有競爭性抑制作用,但降壓方面不如一些新型的同類藥物,沒有良好的量效關系,50mg和100mg降壓效果相似,但對于尿蛋白的降低有較好的劑量療效關系。劑量大時的特點為:該藥前體物能抑制近球小管對尿酸的重吸收,使血尿酸水平明顯下降,這種獨特的降低血尿酸作用,在所有ARB中氯沙坦是唯一的。但由于氯沙坦的前體在體內很快代謝成為活性產物E-3174,其降尿酸時間有限。纈沙坦(代文)是第2個進入中國市場的ARB藥物,它有原藥發(fā)揮作用,無需肝代謝,在藥物相互作用上,它具有較好的安全性,在人體組織中的受體親和力要比氯沙坦大5倍。在降壓療效關系上具有較好的量效依賴關系,劑量增加,治療時間延長,則降壓療效越顯著。與同類藥物相比,具有較好的T/P比值及降壓幅度。
, 百拇醫(yī)藥
纈沙坦的降壓作用的量效關系明顯優(yōu)于氯沙坦,除此之外,在意大利的一個國際試驗中,發(fā)現(xiàn)纈沙坦在降壓的同時對男性病人還有較好的性功能改善作用。因此,這類ARB的藥物可能具有較好的降壓效果及器官保護作用。目前世界上第一個ARB的器官保護的試驗ELITE(Losartan Heart failure Survival Study)已結束,結果顯示,對于≥60歲、心功能Ⅱ-Ⅳ級、LVEF≤40%的心衰患者,每日50mg的氯沙坦治療2年,與150mg卡托普利比較,二者在降低發(fā)生心臟事件和死亡率上是一致的,而不良反應的發(fā)生率氯沙坦明顯低于卡托普利。提示較小劑量ARB就能達到與較大劑量的ACEI相同的器官保護效果。有關ARB在心衰方面的另一項大型試驗Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial)已于2000年11月在美國AHA會議上宣布,此試驗是對5010例心力衰竭的患者在常規(guī)藥物治療的基礎上(ACEI、利尿劑、地高辛),隨機加用纈沙坦治療(與安慰劑組比較)。
結果發(fā)現(xiàn),與安慰劑比較,纈沙坦能使生存率及死亡率的聯(lián)合終點事件下降13.3%,(P=0.009);使心力衰竭的再住院率下降27.5%(P=0.00001),并能明顯改善心衰癥狀,增加射血分數(shù)。同時,在未服ACEI(366例)心衰患者的亞組分析中發(fā)現(xiàn),纈沙坦可使生存率及死亡率的聯(lián)合終點事件下降44.5%(P=0.002)。此研究結果為ARB在心力衰竭的治療提供了臨床依據(jù),根據(jù)上述研究結果,此藥物已作為抗心衰藥物,上報FDA批準。目前,還有一些新的ARB藥物(伊貝沙坦、坎地沙坦、替末沙坦)即將進入中國市場。
, 百拇醫(yī)藥
ARB與ACEI在臨床應用中的比較
1、在治療高血壓及其他心血管病上,ARB與ACEI相比,首先可以阻斷由AT1受體亞型所介導的各種功能,不論AngⅡ來源于何種途徑,其產生的對心血管病有益作用似應比ACEI強;其次,ARB選擇阻斷AT1受體亞型,阻止緩激肽及P物質積聚,故ACEI的干咳副作用可明顯減少。
2、在腎臟保護方面,ARB抑制AT1受體,由于拮抗了AT1受體而間接發(fā)揮的AT2受體有益作用正引起人們的關注,使AngⅡ水平升高,而ACEI抑制AngⅠ轉化為AngⅡ,使血管AngⅡ水平降低。2種藥物均可使腎內壓降低,但ARB因使出入球小動脈均擴張,至使腎小球濾過率升高,而ACEI擴張出球小動脈明顯超過入球小動脈,使腎內壓下降致腎小球濾過率下降,但在5/6腎大部切除自發(fā)性高血壓鏈脲佐菌素誘導的DN等高動力模型上,ARB和ACEI一樣能有效地保護腎功能。減輕腎功能惡化,二者在療效上無差別。另外,由于ARB不引起腎小球濾過率的下降,故比ACEI具有更好的腎臟保護作用。
, 百拇醫(yī)藥(孫寧玲)
RAAS作用的干預,在藥理學上至少可從5個部位予以阻滯:①腎素抑制劑,目前主要為β受體阻滯劑;②腎素受體抑制劑,(目前我國還未應用);③ACEI,阻制血管緊張素Ⅰ轉變?yōu)檠芫o張素Ⅱ,但不能完全阻滯AngⅡ 的形成,尤其在組織中因尚有非ACE酶(如胃促胰酶CAGE、 組織蛋白酶G等)也能產生AngⅡ;④ARB(AT1受體拮抗劑),阻斷由AngⅡ受體亞型AT1受體所介導的AngⅡ功能;⑤AT2受體興奮劑,激活由AngⅡ受體亞型AT2受體所介導的AngⅡ功能。
現(xiàn)代醫(yī)學要求醫(yī)療實踐要按照循證醫(yī)學的規(guī)律進行個體化的治療。ACEI是一個較成熟的應用于臨床的高血壓治療藥物,但因其咳嗽的副作用,致使病人對其耐受性較差;而ARB卻恰恰具有極好的耐受性,在高血壓及器官保護中起著重要的作用。
, http://www.www.srpcoatings.com
ACEI的臨床應用選擇
在常用的ACEI中,應根據(jù)各種藥物的藥代動力學和藥效特點、病人血壓程度及靶器官損傷的狀況去選擇性應用,并注意掌握選擇的原則:
(1)在降壓治療中,對慢性高血壓的治療,各種ACEI在療效上大致相同;對非鹽敏感性高血壓,降壓效果更為顯著有效。對于急性高血壓病人可首選卡托普利(開搏通);在逆轉左室肥厚中,福辛普利(蒙諾)、雷米普利(瑞泰)可能更具有優(yōu)勢,因為它具有較高的心臟組織親和力。
(2)在高血壓伴心力衰竭的治療中,卡托普利,依那普利(悅寧定)及培垛普利(雅士達)均有較好的效果,但應注意先從小劑量開始,并逐漸增量,治療時間至少大于3個月,長期應用具有改善心室重朔的作用。
(3)在AMI的治療中,卡托普利、福辛普利使用安全、可靠,并有大規(guī)模臨床試驗的證據(jù)。但應注意首次劑量的低血壓反應。在血容量充足的情況下使用時更安全,對前壁心梗使用的效果要優(yōu)于下壁心;颊。
, 百拇醫(yī)藥
(4)在穩(wěn)定型心絞痛患者及證實有血壓增高的患者,西拉普利(一平蘇)的使用較為安全有效,臨床研究證明:西拉普利具有較好的抑制平滑肌增殖作用及內皮保護效果。
(5)對蛋白尿及腎功能改善的患者,應將苯那普利(洛丁新)及福辛普利(蒙諾)作為首選,但應注意血肌酐的變化及血鉀的增高。它們的雙重通道排泄作用,特別是苯那普利對腎組織的高度的親和力決定了它具有較好的腎臟保護作用。
ACEI的長期應用均可達到較好的器官保護作用,但咳嗽的副作用限制了部分病人對該藥的長期使用,而ARB彌補了這一缺點。
ARB的臨床應用選擇
ARB的第一臨床作用是用于高血壓的治療。但由于其在治療中需逐漸使AT1受體完全阻滯,因此需口服常規(guī)藥量2周后,才能發(fā)揮出較好的降壓療效。氯沙坦(科素亞)為第1個上市的AngⅡ受體拮抗劑,它是高親和力的Ⅱ型受體拮抗劑,對AngⅡ有競爭性抑制作用,但降壓方面不如一些新型的同類藥物,沒有良好的量效關系,50mg和100mg降壓效果相似,但對于尿蛋白的降低有較好的劑量療效關系。劑量大時的特點為:該藥前體物能抑制近球小管對尿酸的重吸收,使血尿酸水平明顯下降,這種獨特的降低血尿酸作用,在所有ARB中氯沙坦是唯一的。但由于氯沙坦的前體在體內很快代謝成為活性產物E-3174,其降尿酸時間有限。纈沙坦(代文)是第2個進入中國市場的ARB藥物,它有原藥發(fā)揮作用,無需肝代謝,在藥物相互作用上,它具有較好的安全性,在人體組織中的受體親和力要比氯沙坦大5倍。在降壓療效關系上具有較好的量效依賴關系,劑量增加,治療時間延長,則降壓療效越顯著。與同類藥物相比,具有較好的T/P比值及降壓幅度。
, 百拇醫(yī)藥
纈沙坦的降壓作用的量效關系明顯優(yōu)于氯沙坦,除此之外,在意大利的一個國際試驗中,發(fā)現(xiàn)纈沙坦在降壓的同時對男性病人還有較好的性功能改善作用。因此,這類ARB的藥物可能具有較好的降壓效果及器官保護作用。目前世界上第一個ARB的器官保護的試驗ELITE(Losartan Heart failure Survival Study)已結束,結果顯示,對于≥60歲、心功能Ⅱ-Ⅳ級、LVEF≤40%的心衰患者,每日50mg的氯沙坦治療2年,與150mg卡托普利比較,二者在降低發(fā)生心臟事件和死亡率上是一致的,而不良反應的發(fā)生率氯沙坦明顯低于卡托普利。提示較小劑量ARB就能達到與較大劑量的ACEI相同的器官保護效果。有關ARB在心衰方面的另一項大型試驗Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial)已于2000年11月在美國AHA會議上宣布,此試驗是對5010例心力衰竭的患者在常規(guī)藥物治療的基礎上(ACEI、利尿劑、地高辛),隨機加用纈沙坦治療(與安慰劑組比較)。
結果發(fā)現(xiàn),與安慰劑比較,纈沙坦能使生存率及死亡率的聯(lián)合終點事件下降13.3%,(P=0.009);使心力衰竭的再住院率下降27.5%(P=0.00001),并能明顯改善心衰癥狀,增加射血分數(shù)。同時,在未服ACEI(366例)心衰患者的亞組分析中發(fā)現(xiàn),纈沙坦可使生存率及死亡率的聯(lián)合終點事件下降44.5%(P=0.002)。此研究結果為ARB在心力衰竭的治療提供了臨床依據(jù),根據(jù)上述研究結果,此藥物已作為抗心衰藥物,上報FDA批準。目前,還有一些新的ARB藥物(伊貝沙坦、坎地沙坦、替末沙坦)即將進入中國市場。
, 百拇醫(yī)藥
ARB與ACEI在臨床應用中的比較
1、在治療高血壓及其他心血管病上,ARB與ACEI相比,首先可以阻斷由AT1受體亞型所介導的各種功能,不論AngⅡ來源于何種途徑,其產生的對心血管病有益作用似應比ACEI強;其次,ARB選擇阻斷AT1受體亞型,阻止緩激肽及P物質積聚,故ACEI的干咳副作用可明顯減少。
2、在腎臟保護方面,ARB抑制AT1受體,由于拮抗了AT1受體而間接發(fā)揮的AT2受體有益作用正引起人們的關注,使AngⅡ水平升高,而ACEI抑制AngⅠ轉化為AngⅡ,使血管AngⅡ水平降低。2種藥物均可使腎內壓降低,但ARB因使出入球小動脈均擴張,至使腎小球濾過率升高,而ACEI擴張出球小動脈明顯超過入球小動脈,使腎內壓下降致腎小球濾過率下降,但在5/6腎大部切除自發(fā)性高血壓鏈脲佐菌素誘導的DN等高動力模型上,ARB和ACEI一樣能有效地保護腎功能。減輕腎功能惡化,二者在療效上無差別。另外,由于ARB不引起腎小球濾過率的下降,故比ACEI具有更好的腎臟保護作用。
, 百拇醫(yī)藥(孫寧玲)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/Html/Dir0/15/88/84.htm