長(zhǎng)期用藥可致耐Sti571的慢粒細(xì)胞株形成
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中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇表
本報(bào)訊 美國(guó)科學(xué)家 Weisberg 等發(fā)現(xiàn),BCR/ABL陽(yáng)性細(xì)胞株對(duì)酪氨酸蛋白激酶STI571可產(chǎn)生耐藥性。
Weisberg等用逐漸增加STI571濃度的方法來(lái)培養(yǎng)慢粒細(xì)胞株,經(jīng)過(guò)3個(gè)月的培養(yǎng)獲得對(duì)STI571耐藥的細(xì)胞株。他們檢測(cè)了耐藥和非耐藥細(xì)胞中BCR/ABL蛋白及mRNA表達(dá)和基因水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn),耐藥細(xì)胞中BCR/ABL蛋白水平明顯高于非耐藥細(xì)胞;而且耐藥細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化水平也高,BCR/ABL基因和mRNA也有擴(kuò)增;流式檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)耐藥基因Mdr-1和MRP1水平的明顯改變。 (Blood 2000,95 ∶3498)
以上結(jié)果表明,STI571在治療慢粒過(guò)程中有產(chǎn)生耐藥的可能性,耐藥的機(jī)制之一與BCR/ABL蛋白表達(dá)升高有關(guān)。但以上結(jié)果不能說(shuō)明靶蛋白水平升高就足以導(dǎo)致高度耐藥,可能還存在其它耐藥機(jī)制。
另?yè)?jù) Thiesing等報(bào)告,STI571與干擾素(IFN)、柔紅霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-c)聯(lián)合應(yīng)用時(shí),對(duì)抑制BCR/ABL+細(xì)胞的增殖和集落形成有協(xié)同作用。他們分析了BCR/ABL陽(yáng)性細(xì)胞在不同濃度IFN、羥基脲(Hu)、DNR、Ara-C及與STI571聯(lián)合處理時(shí)的增殖情況。結(jié)果顯示,BCR/ABL陽(yáng)性細(xì)胞株對(duì)STI571敏感,與BCR/ABL陰性細(xì)胞相比,它們需要高濃度抗白血病藥才能抑制細(xì)胞增殖,這與BCR/ABL引起耐藥現(xiàn)象相一致。而聯(lián)合用藥時(shí),IFN、DNR、Ara-C所需的抑制濃度均下降,低于或等于BCR/ABL陰性細(xì)胞的抑制濃度。在集落形成試驗(yàn)中,分離4個(gè)慢粒晚期或加速期病人的單個(gè)核細(xì)胞接種,計(jì)數(shù)紅系突變形成(BFU-E)及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞(CFU-GM)集落形成。結(jié)果聯(lián)合用藥均使集落形成的抑制率高于單用抗白血病藥,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顯示聯(lián)合用藥有協(xié)同或疊加作用。(Blood 2000,96 ∶3195 )
STI571治療慢粒有較好的臨床前景,但是長(zhǎng)期單用有可能發(fā)生耐藥性,而聯(lián)合用藥可以提高治療效果。
(張寶珍) , http://www.www.srpcoatings.com
Weisberg等用逐漸增加STI571濃度的方法來(lái)培養(yǎng)慢粒細(xì)胞株,經(jīng)過(guò)3個(gè)月的培養(yǎng)獲得對(duì)STI571耐藥的細(xì)胞株。他們檢測(cè)了耐藥和非耐藥細(xì)胞中BCR/ABL蛋白及mRNA表達(dá)和基因水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn),耐藥細(xì)胞中BCR/ABL蛋白水平明顯高于非耐藥細(xì)胞;而且耐藥細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化水平也高,BCR/ABL基因和mRNA也有擴(kuò)增;流式檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)耐藥基因Mdr-1和MRP1水平的明顯改變。 (Blood 2000,95 ∶3498)
以上結(jié)果表明,STI571在治療慢粒過(guò)程中有產(chǎn)生耐藥的可能性,耐藥的機(jī)制之一與BCR/ABL蛋白表達(dá)升高有關(guān)。但以上結(jié)果不能說(shuō)明靶蛋白水平升高就足以導(dǎo)致高度耐藥,可能還存在其它耐藥機(jī)制。
另?yè)?jù) Thiesing等報(bào)告,STI571與干擾素(IFN)、柔紅霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-c)聯(lián)合應(yīng)用時(shí),對(duì)抑制BCR/ABL+細(xì)胞的增殖和集落形成有協(xié)同作用。他們分析了BCR/ABL陽(yáng)性細(xì)胞在不同濃度IFN、羥基脲(Hu)、DNR、Ara-C及與STI571聯(lián)合處理時(shí)的增殖情況。結(jié)果顯示,BCR/ABL陽(yáng)性細(xì)胞株對(duì)STI571敏感,與BCR/ABL陰性細(xì)胞相比,它們需要高濃度抗白血病藥才能抑制細(xì)胞增殖,這與BCR/ABL引起耐藥現(xiàn)象相一致。而聯(lián)合用藥時(shí),IFN、DNR、Ara-C所需的抑制濃度均下降,低于或等于BCR/ABL陰性細(xì)胞的抑制濃度。在集落形成試驗(yàn)中,分離4個(gè)慢粒晚期或加速期病人的單個(gè)核細(xì)胞接種,計(jì)數(shù)紅系突變形成(BFU-E)及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞(CFU-GM)集落形成。結(jié)果聯(lián)合用藥均使集落形成的抑制率高于單用抗白血病藥,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顯示聯(lián)合用藥有協(xié)同或疊加作用。(Blood 2000,96 ∶3195 )
STI571治療慢粒有較好的臨床前景,但是長(zhǎng)期單用有可能發(fā)生耐藥性,而聯(lián)合用藥可以提高治療效果。
(張寶珍) , http://www.www.srpcoatings.com
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