轉(zhuǎn)基因鼠與人類(lèi)神經(jīng)變性疾病
本報(bào)訊 Deng等介紹了肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和阿爾茨海默病(AD) 等多種神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)基因小鼠模型。(Arch Neurol 2000,57 ∶695)
ALS:第21對(duì)染色體上的銅鋅超氧化物歧化酶(SOD1)基因是目前已知的唯一一個(gè)突變后可引起家族性ALS的基因。約20%的家族性ALS病人有SOD1突變。通過(guò)G93A突變構(gòu)建了第1個(gè)變異的ALS轉(zhuǎn)基因鼠,G93A突變使人類(lèi)患ALS。表達(dá)高水平突變SOD1(G93A)的小鼠產(chǎn)生的表型及疾病與人類(lèi)的ALS相似。過(guò)度表達(dá)SOD1的G37R突變轉(zhuǎn)基因小鼠也產(chǎn)生嚴(yán)重的進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。Ripps等導(dǎo)入小鼠SOD1、G86R(相當(dāng)于人類(lèi)的G85R)突變,構(gòu)建了另一種轉(zhuǎn)基因鼠。G86R小鼠的脊髓、腦干、新大腦皮層的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元亦呈現(xiàn)變性改變。這三種SOD1突變轉(zhuǎn)基因鼠的共同特征是,具有較多突變SOD1基因拷貝數(shù)和較高活性的小鼠,癱瘓出現(xiàn)較早。這充分證明ALS的發(fā)病受突變的SOD1蛋白量的影響。
AD:10%的AD病人為家族性,呈常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)三種基因突變:淀粉樣蛋白前體蛋白(APP),早老素1(PS1)和早老素2(PS2)。有載脂蛋白E4(apoE4)等位基因,是遲發(fā)性AD的明顯危險(xiǎn)因子。1995年,Games等用Val717Phe突變構(gòu)建了一個(gè)包含人類(lèi)APP基因全長(zhǎng)cDNA的雜交轉(zhuǎn)基因。該基因的APP表達(dá)水平比標(biāo)準(zhǔn)cDNA高的多。
Duff等利用血小板源性生長(zhǎng)因子β2啟動(dòng)子促進(jìn)神經(jīng)元的表達(dá),構(gòu)建了幾種過(guò)度表達(dá)PS1的轉(zhuǎn)基因鼠,發(fā)現(xiàn)表達(dá)突變型PS1可選擇性地增加淀粉樣蛋白β42。為了探討APP與PS間的相互作用,Holcomb等構(gòu)建了攜帶突變型APP、PS1轉(zhuǎn)基因的雙重轉(zhuǎn)基因鼠,發(fā)現(xiàn)突變型PS1對(duì)突變型APP轉(zhuǎn)基因鼠的淀粉樣蛋白β斑塊形成有增強(qiáng)作用。
(王瑞金), 百拇醫(yī)藥
ALS:第21對(duì)染色體上的銅鋅超氧化物歧化酶(SOD1)基因是目前已知的唯一一個(gè)突變后可引起家族性ALS的基因。約20%的家族性ALS病人有SOD1突變。通過(guò)G93A突變構(gòu)建了第1個(gè)變異的ALS轉(zhuǎn)基因鼠,G93A突變使人類(lèi)患ALS。表達(dá)高水平突變SOD1(G93A)的小鼠產(chǎn)生的表型及疾病與人類(lèi)的ALS相似。過(guò)度表達(dá)SOD1的G37R突變轉(zhuǎn)基因小鼠也產(chǎn)生嚴(yán)重的進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。Ripps等導(dǎo)入小鼠SOD1、G86R(相當(dāng)于人類(lèi)的G85R)突變,構(gòu)建了另一種轉(zhuǎn)基因鼠。G86R小鼠的脊髓、腦干、新大腦皮層的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元亦呈現(xiàn)變性改變。這三種SOD1突變轉(zhuǎn)基因鼠的共同特征是,具有較多突變SOD1基因拷貝數(shù)和較高活性的小鼠,癱瘓出現(xiàn)較早。這充分證明ALS的發(fā)病受突變的SOD1蛋白量的影響。
AD:10%的AD病人為家族性,呈常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)三種基因突變:淀粉樣蛋白前體蛋白(APP),早老素1(PS1)和早老素2(PS2)。有載脂蛋白E4(apoE4)等位基因,是遲發(fā)性AD的明顯危險(xiǎn)因子。1995年,Games等用Val717Phe突變構(gòu)建了一個(gè)包含人類(lèi)APP基因全長(zhǎng)cDNA的雜交轉(zhuǎn)基因。該基因的APP表達(dá)水平比標(biāo)準(zhǔn)cDNA高的多。
Duff等利用血小板源性生長(zhǎng)因子β2啟動(dòng)子促進(jìn)神經(jīng)元的表達(dá),構(gòu)建了幾種過(guò)度表達(dá)PS1的轉(zhuǎn)基因鼠,發(fā)現(xiàn)表達(dá)突變型PS1可選擇性地增加淀粉樣蛋白β42。為了探討APP與PS間的相互作用,Holcomb等構(gòu)建了攜帶突變型APP、PS1轉(zhuǎn)基因的雙重轉(zhuǎn)基因鼠,發(fā)現(xiàn)突變型PS1對(duì)突變型APP轉(zhuǎn)基因鼠的淀粉樣蛋白β斑塊形成有增強(qiáng)作用。
(王瑞金), 百拇醫(yī)藥
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