臨床藥理學(xué)進展
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《臨床藥學(xué)》
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臨床藥理學(xué)進展
以二十一世紀藥物治療學(xué)為主題的的第五屆世界臨床藥理和治療大會(CPT’92于1992年7月26-31日)在日本本橫濱市召開。來自世界60多個國家和地區(qū)的臨床藥理工作者3000余人參加了這次大會。對臨床藥理學(xué)研究進行總結(jié)和對二十一世紀藥物治療學(xué)進行展望。
一、未來臨床藥理學(xué)和藥物治療學(xué)研究的重點
(一)神經(jīng)藥理學(xué)受體結(jié)合實驗的臨床意義；
(二)以DNA合成為目標的抗病毒藥開發(fā)；
(三)的藥物傳遞系統(tǒng)；
(四)藥物代謝的民族與合理用藥；
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(五)支氣管哮喘藥的開發(fā)；
(六)難治性精神分裂癥的治療；
(七)藥物免疫反應(yīng)的修飾；
(八)治療艾滋病的對策；
(九)以增殖因子治療為目標的應(yīng)用；
(十)抗癌藥耐受性分子機制；
(十一)藥動學(xué)研究和TDM應(yīng)用；
(十二)藥品流行病學(xué)和市場藥物再評價等等。通過交流和討論表明許多課題已取得突破和進展。
(十三)臨床藥理學(xué)的過去、現(xiàn)在和未來；
(十四)由于生物技產(chǎn)生的藥物的諸問題；
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(十五)臨床藥理學(xué)的倫理與法律；
(十六)小兒用藥的臨床評價；
(十七)現(xiàn)行高血壓是否正確等一些問題展開廣泛的討論。
二、神經(jīng)精神藥理學(xué)受體結(jié)合實驗的臨床意義
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的信息傳遞是通過這質(zhì)和受體進行的，大多數(shù)遞質(zhì)的研究，為闡明腦功能，盡可能測定其濃度。該項實驗有很多價值：①神經(jīng)疾病腦內(nèi)受體變化；②CNS藥物的主要作用單位；③產(chǎn)生藥物副作用的作用部位；④因藥物引起長期受體變化；⑤增臺受體的病態(tài)程度或使其正常的藥物研究。
根據(jù)CNS藥物的遞質(zhì)受體交差反應(yīng)表明，多數(shù)藥物作用于一個以上的受體。因此這些藥物理效應(yīng)是幾個不同遞質(zhì)受體的作用總和。
, 百拇醫(yī)藥 神經(jīng)遞質(zhì)或合成酶的活性大白鼠老齡者比年輕的略低，受體水平也顯著低下。緩慢地投與氫麥角堿和二苯美侖(bifemelane)，能防止老齡者受體結(jié)合低下。因此，增強受體機能或使其正常化的藥物成為老年神經(jīng)系統(tǒng)異常的有效藥物。
作用于CNS的藥物長期使用，常常受體異常。例如左旋巴治療巴金森氏癥時腦內(nèi)腺粒體的O2受體減少。有趣的是另一該治療藥溴隱�？捎行б种谱笮喟瓦@一作用。因此用基旋多巴的患者應(yīng)合用溴隱停。
各種神經(jīng)疾病腦內(nèi)受體變化提供有關(guān)治療方法的情報，從而發(fā)展一個優(yōu)良治療計劃。
三、質(zhì)子泵阻斷藥的安全性和有效性
近年來，抗消化性潰瘍的藥物療法發(fā)展迅速。其中，有選擇抗膽堿藥、H2受體斷藥、質(zhì)子泵阻斷藥、粘防御藥、粘血流促進藥等。
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繼H2受體阻斷藥之后，開發(fā)了新的抗?jié)兯幰毁|(zhì)子泵阻斷藥PPI，在日本1990年開始臨床應(yīng)用。Sachs等學(xué)者已闡明H+K+-ATP酶(質(zhì)子泵)在胃壁細胞的泌酸作用是利用ATP的能量產(chǎn)生細胞內(nèi)外的H+和K+交換反應(yīng)的分泌胃酸而這個質(zhì)子泵選擇性阻斷藥PPI是通過與H+K+-ATP酶結(jié)合來阻斷酶的活性而發(fā)作用。它除了換制迷神經(jīng)剌激、胃泌素剌激、組胺H2受體剌激所有這些剌激性胃酸分泌外，還抑制基礎(chǔ)胃酸分泌。
對消化性潰瘍，PPI和H2受體阻斷藥比較，臨床試驗報告PPI在短期治療中效果超群，對返流性食管炎、ZE癥候群，對H2受體阻斷藥抵抗性潰瘍有明顯療效，作用時間長而持久，每日一次給藥。
在開發(fā)PPI中，有報告PPI使高胃泌素血癥ECL細胞增殖，有胃癌發(fā)生的危險。但除對人的返流性食管炎、ZE癥候群較大量、長期給予PPI外，未見到這種病例。各國除在ZE癥候群長期作用外，均作短期治療(6-8周)。歐美國家采用減量報與(每周期1-2次)作為維持療法。
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四、小兒用藥的臨床評價
各國專家討論了小兒藥理學(xué)研究的現(xiàn)狀。據(jù)調(diào)查，世界人口50%是16歲以下兒童，說明小兒藥理學(xué)研究的重要性。在發(fā)展中國家年輕層人口較多，在先進國家小兒藥理學(xué)研究人員不足，加之藥廠和國策均是以豐人病為指標，所以小兒藥理學(xué)末能很好地進行。
Blumer教授報告了“小兒和新生兒ICU(加強護理病)的藥代動力學(xué)研究的要求”，引起了強烈共鳴，他認為新生兒ICU盡管減少，但泌須給予高效的藥物并為此作用評價，包括藥物病戊研究是不可缺少的。但不存在著許多問題，如例數(shù)的限制，家屬不支持，法律限制，實驗費用等。
美國學(xué)者R博士報告了“孤兒藥物與孤兒病”，解釋了孤兒藥物的針對疾病(多數(shù)為衡有疾病)，同時強調(diào)開發(fā)孤兒藥物。美國1982年制訂了“孤兒藥物的作用”，1991年修改了第一部，成為開發(fā)孤兒藥物的最先進國。目前孤兒藥物在日本已成為熱門話題。
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用遺傳工程學(xué)方法開發(fā)的藥物正在逐漸出現(xiàn)，遺傳因子治療也會在不遠的將來實現(xiàn)。這些技術(shù)希望開發(fā)出最主要的治療藥物，用于新生兒、未成熟的治療等。今后小兒藥理學(xué)研究的范圍應(yīng)包括藥物危必險性分析、遺傳藥理學(xué)、藥物免疫學(xué)、藥物的經(jīng)濟效果等。
五、癡呆癥的認知增進藥
目前世界許多國家人口進入老齡化，老年期特有的障礙一癡呆也在增加，據(jù)推測老年癡呆患者約有7萬人。
癡呆是由于腦本身器質(zhì)性障礙而引起的智力持續(xù)低下狀態(tài)。從病因?qū)W可分為腦血管性癡呆和阿爾查癡呆，前者是由腦動脈硬化引起的血流障礙和小梗塞灶，應(yīng)使用腦循環(huán)代謝促進藥治療。問題是阿爾查默型癡呆，它是與老化有關(guān)的神經(jīng)纖維變性和老人斑(膠化纖維素沉著)、神經(jīng)細胞脫落、神經(jīng)組織增生而引起的。治療措施是修復(fù)這種腦障礙，停止其變性。
癡呆的一般癥狀如行動、意欲、感情等通過腦循環(huán)代謝改善藥和抗精神病藥可得到某種程度改善，但這些藥物對癡呆的主要癥狀如記憶力、思考力、判斷力等認知障礙療效極差。某種藥物，可暫時性地提高認知能務(wù)，稱為認知增進藥。
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近年對阿爾查型癡呆試用各種認知增進藥。特別是發(fā)現(xiàn)了這種癡呆大腦皮層乙酰膽堿濃度明顯低下，據(jù)此認為乙酰膽堿和智能有關(guān)。為增加腦內(nèi)乙酰膽堿濃度，使用膽堿酯酶阻斷劑和提高堿能受體感受性激動劑。今后可以從神經(jīng)生長因子和某種使腦代謝改善藥方面對該病進行治療，以動物模型產(chǎn)生的腦波變化為根據(jù)建立臨床標準。
六、新的藥物轉(zhuǎn)運(DDS)
近年多數(shù)蛋白質(zhì)和肽類藥可批量生產(chǎn)供應(yīng)床應(yīng)用，但由于制作術(shù)不同，效果也不同。主要問題是藥物的吸收和向病灶的轉(zhuǎn)運。
英國學(xué)者Davis教授概述了藥物粘膜吸收劑。由于使用吸收促進劑藥物從鼻、支氣管、消化管和直腸粘膜的吸收取得了很大進展，特別是從鼻粘膜的吸收已實用化，10kd下的多肽吸收十分可觀，今后多數(shù)蛋白質(zhì)可制成點鼻劑。
美國的Abuchowski論述了活性蛋白南在臨床上沒有充分發(fā)揮作用的原因是半衰期短，有抗原性、不穩(wěn)定等缺點。將這些活性蛋白與聚乙二醇(PEG)結(jié)合可克服這些缺點。如治療先天性免疫缺陷病的腺苷脫氫酶(ADA)上連接PEG的PEGADA乙在美國上市。過氧歧化酶(SOD)、干擾素、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的PEG化也是有前途的，還可將血紅蛋白PEG化作為血漿代用品。
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日本學(xué)者五十崗博士等討論了過氧歧化酶(SOD)與卵磷脂共結(jié)合，使組織細胞親和力顯著增強、半衰期延長。卵磷脂化的SOD是單用SOD療效的200倍，且無抗原性期待今后臨床應(yīng)用。
日本的赤池教授報告了把肝細胞親和性高分子向DDS或人工肝臟方向應(yīng)用研究。因為都是緩釋劑，會劑、透皮吸收劑比較簡單的DDS，促進了分子生物學(xué)和遺傳因子水平DDS進展。
七、增殖因子治療應(yīng)用
由增殖因子和受體系統(tǒng)而產(chǎn)生細胞增殖分化的抑制機制已逐漸闡明，在癌癥治療中的應(yīng)用尤其引人注目。
弗賴堡大學(xué)的Mertelsman教授為提高白血病的療效果，注意到中性粒細胞減少性感染和血小板減少性出依然是白血病的主要死因合并病因，試用促紅細胞生成素。促紅細胞生成素、GM-CSF(粒細胞巨噬細胞一集落到剌激因子)已進入Ⅲ期臨床，G-CSF(粒細胞-CSF)和GM-CSF對化療和骨髓移植中嗜中性粒細胞減少癥的恢復(fù)有效。另外，ⅠL-1(白細胞介素-1)和ⅠL-3(白細胞介素-3)在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗表明對骨髓、紅細胞、粒細胞和巨噬細胞的恢復(fù)有效。
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日本學(xué)者Masaoka博士進行了骨髓移植中MCSF(巨噬細胞-CSF)和G-CSF珠臨床試驗，出現(xiàn)了粒細胞恢復(fù)的顯著效果，進行二年的追蹤調(diào)查結(jié)果表明M-CSF給藥組骨髓移相植成功率高，使骨髓性、單核細胞性和淋巴細胞性白血病死亡率降低。認為粒細胞恢復(fù)延遲是白細胞病再發(fā)的危險因素，提介骨髓移植初期投予CSF。
清水教授研究了表皮生長因子(EGF)受體為目標靶位療效。特別有趣的是發(fā)現(xiàn)EGF受體在肺和扁平上皮生長因子(ECF)受體為目標靶位療法。特別有趣的是發(fā)現(xiàn)ECG受體在肺和遍平上皮癌中過剩，從而制作特異的單克隆抗體。進而將這些抗體中植物的抗癌藥導(dǎo)入靶位細胞，在利用各種癌細胞實驗性裸鼠(先天無胸腺小鼠)移植癌實驗中表現(xiàn)增殖抑制效果，以增殖受體為目標癌癥是向高效低素發(fā)展的戰(zhàn)略。
八、在癌癥治療中產(chǎn)生耐藥性分子機制
最近，對癌細胞的耐受機制，特別是多劑耐受性進一步分了水平進行了解釋。多劑耐受性產(chǎn)生是由于癌細胞膜中存在一種使P糖蛋白排出作用的蛋白質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)P糖蛋白的正常功能是對抗毒的并使其排出。它的新功能是在腦內(nèi)起血腦屏障的作用之一。還發(fā)現(xiàn)P糖蛋白的遺傳因子，巨噬細胞消失反應(yīng)因子(MDR)是由C-Ha-Rasloncogene和變異的P3而活化。值得注意的是MDR遺傳因子的活化和腫瘤的發(fā)展是相伴產(chǎn)生的，這對于今后骨髓移植治療給予很在啟示。因此P糖蛋白的發(fā)現(xiàn)對耐受性的診斷和新療法的選擇提供了有利指標，例如使用PCR等研已取得進展。在克服有關(guān)P糖蛋白的耐受性方面，正開發(fā)鈣拮抗劑有關(guān)物質(zhì)和環(huán)孢霉素法。
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在耐受性研究中MDR以外的分子機制也不斷查明，發(fā)現(xiàn)谷光胱甘肽S轉(zhuǎn)移(CST)耐受性密切相關(guān)，它是使烷化劑脫毒化的酶，在對烷化劑具有耐受性的癌細胞中發(fā)現(xiàn)CST過剩，克服CST耐受性的關(guān)鍵是利用尿酸的使用，利尿酸是GST活性制劑，若適當使用則乳癌、大腸癌對下苯丁酸氮芥的耐性即被解除。
九、利用藥物修飾免疫反應(yīng)
藥物修飾免疫反應(yīng)是治療因子免疫異常引起疾病的重要課題。
紐約在學(xué)的SBAbramson以前研究了NSAID的作用機制是由于它中斷了被活化的嗜中性白細胞住處傳遞的早期階段而發(fā)揮作用。這次他發(fā)表了多核白細胞釋放O陰離子的NO慢起抑制作用物質(zhì)，它不僅作為清除劑單獨發(fā)揮作用，而且顯示安定Snitrosothiols(EDRF)作用。此ON的發(fā)現(xiàn)，對抗炎作用機制的闡明和炎癥的認識是非常重要的。
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德克薩斯大學(xué)的PELipsks近幾年來對治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的金制劑、D青霉膠等的作用機制從分子水平進行了研究。作為免疫進免疫療法報告了急性過敏性腦脊髓炎的Neurotropin治療的RA的Oncfetal
carbohydrate治療。前者的作用機制是由于增強了抑制了T細胞和活性，后者的機制尚未明確。
對系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)來說，末梢血T細胞的酷氨酸脫酸酶活性下降是由于對促細胞分裂劑的抵反應(yīng)性和效應(yīng)性的細胞機能低下。會上報告了這個酷氨酸脫磷酸酶的發(fā)現(xiàn)和作為靶位調(diào)節(jié)，修飾它的單克隆抗體的應(yīng)用。
十、治療艾滋病毒感染的對策
據(jù)WOHO預(yù)計，全世界艾滋病患者到21世紀初將達1億人。
對抗艾滋病的對策：一是預(yù)防和教育，二是治療。在艾滋病治療藥中，主要開發(fā)了抗病毒藥和免疫復(fù)制酶阻斷藥TIBO、TEPT.苯乙酶胺的誘導(dǎo)劑和HIV的蛋白分解酶阻斷等。
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目前臨床應(yīng)用疊氮脫氧胸苷(AZT)是抗HIV不完全的療效確切的藥物，標準給藥劑量為每日400-500mg。另外，雙脫氧肌苷(ddI)是在日本已得到承認的藥物具有較好的臨床效果。
十一、TDM和藥代動力學(xué)的應(yīng)用
實行個體化給藥時，設(shè)定初始劑量并由此獲得血藥濃度再行高速用藥量。群體藥代動力學(xué)把這個過程作為定量方法在近年來特別引人注目。群體參數(shù)的創(chuàng)始者美國的Sheiner教授概述了其概念和近年的進展。各國專家對群體參數(shù)設(shè)定、TDM的具體臨床應(yīng)用、新藥開發(fā)階段的TDM和群體藥代動力學(xué)參數(shù)的應(yīng)用提出了具體意見。其目的：一是針對特定患者取得期望血藥濃度的準確值，定量預(yù)測初始劑量，因此必須設(shè)定群體參數(shù)(藥物的清除率和分布容積平均值與標準差)；二是提高療效，根據(jù)給藥時少數(shù)血藥濃度監(jiān)測資料(TDM)推斷患者本身體動態(tài)，以便校用量，可以用事先確定的參數(shù)，靈活使用Bayesian推定是有效的方法。, 百拇醫(yī)藥
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