三 藥物消除動(dòng)力學(xué)
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《藥理知識(shí)》
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三 藥物消除動(dòng)力學(xué)
從生理學(xué)看，體液被分為血漿、細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液幾個(gè)部分。為了說明藥動(dòng)學(xué)基本概念及規(guī)律現(xiàn)假定機(jī)體為一個(gè)整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時(shí)達(dá)到平衡(一室模型)。問題雖然被簡單化，但所得理論公式不失為臨床應(yīng)用提供了基本規(guī)律。按此假設(shè)條件，藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化可用下列基本通式表達(dá)：dC/dt=kCn。C為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數(shù)，t為時(shí)間。由于C為單位血漿容積中的藥量(A)，故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué),n=1時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)，藥物吸收時(shí)C(或A)為正值，消除時(shí)C(或A)為負(fù)值。在臨床應(yīng)用中藥物消除動(dòng)力學(xué)公式比較常用，故以此為例如以推導(dǎo)和說明。
一、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)
當(dāng)n=0時(shí)，-dC/dt=KC0=K(為了和一級(jí)動(dòng)力學(xué)中消除速率常數(shù)區(qū)別，用K代k),將上式積分得:
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Ct=C0-
Kt,C0為初始血藥濃度，Ct為t時(shí)的血藥濃度，以C為縱座標(biāo)、t為橫座標(biāo)作圖呈直線，斜率為K，當(dāng)Ct/C0=1/2時(shí)，即體內(nèi)血漿濃度下降一半(或體內(nèi)藥量減少一半)時(shí)，t為藥物消除半衰期(t1/2)。
按公式1/2C0=C0-Kt1/2可見按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物血漿半衰期隨C0下降而縮短，不是固定數(shù)值。零級(jí)動(dòng)力學(xué)公式與酶學(xué)中的Michaelis-Menten公式相似，S為酶的底物，Vmax為最大催化速度，Km為米氏常數(shù)。當(dāng)[S]>>Km時(shí)，Km可略去不計(jì)，ds/dt=Vmax，即酶以其最大速度催化。零級(jí)動(dòng)力學(xué)公式與此一致，說明當(dāng)體內(nèi)藥物過多時(shí)，機(jī)體只能以最大能力將體內(nèi)藥物消除。消除速度與C0高低無關(guān)，因此是恒速消除。例如飲酒過量時(shí)，一般常人只能以每小時(shí)10ml乙醇恒速消除。當(dāng)血藥濃度下降至最大消除能力以下時(shí)，則按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。
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二、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)
當(dāng)n=1時(shí)，-dC/dt=keC1=keC，式中k用ke表示消除速率常數(shù)�？梢姲匆患�(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物半衰期與C高低無關(guān)，是恒定值。體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度(或體內(nèi)藥量)以恒定的百分比消除，單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時(shí)間遞減。消除速率常數(shù)(ke)的單位是h-1，它不表示單位時(shí)間內(nèi)消除的實(shí)際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時(shí)消除的百分率。例如ke=0.5h-1不是說每小時(shí)消除50%(如果t1/2=1小時(shí)則表示每小時(shí)消除50%)。按t1/2=0.693/ke計(jì)算t1/2=1.39h,即需1.39h后才消除50%。再計(jì)算，1小時(shí)后體內(nèi)尚存60.7%。絕大多數(shù)藥物都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過t時(shí)后尚存,當(dāng)n=5時(shí)，At≈3%A0，即經(jīng)過5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。與此相似，如果每隔一個(gè)t1/2給藥一次(A0)，則體內(nèi)藥量(或血藥濃度)逐漸累積，經(jīng)過5個(gè)t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài),當(dāng)n=5時(shí)，At≈97%A0。這一時(shí)間，即5個(gè)t1/2不因給藥劑量多少而改變。 藥物自體內(nèi)消除的一個(gè)重要指標(biāo)是血漿清除率(Cl),是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L·h-1(也有人用
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ml·min-1,和肌酐消除率一致)或按體重計(jì)算
L·kg-1·h-1。按定義,CL=RE/Cp,RE是消除速率,即單位時(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量,Cp為當(dāng)時(shí)的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測，故常用表觀分布容積
(Vd)計(jì)算。
Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。事實(shí)上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及(或)在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測Cp，作時(shí)量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向O時(shí)延升至和Y軸交點(diǎn)以求得理論上靜注藥量A在體內(nèi)分布平衡時(shí)的血漿濃度C0，以此算出Vd=A/C0。按RE=keA,Cp=A/Vd，故Cl=keVd。在一級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物中，Vd及Cl是兩個(gè)獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd是表觀數(shù)值，不是實(shí)際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其
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Vd可能比實(shí)際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實(shí)際排泄量。它反映肝和(或)腎功能，在肝和(腎)功能不足時(shí)Cl值會(huì)下降，因?yàn)镃l是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關(guān)消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導(dǎo)或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當(dāng)調(diào)整劑量。在零級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物中，RE以恒速消除，不隨Cp下降而改變，故Cl
值不固定，與Cp成反比。
Cl值實(shí)際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定Cp，繪出時(shí)量曲線，算出AUC再按CL=A/AUC取得。因?yàn)锳UC=C0/ke，代入得CL=keVd=C0Vd/AUC=A/AUC。
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三、連續(xù)恒速給藥
臨床治療常需連續(xù)給藥以維持有效血藥濃度。在一級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物中，開始恒速給藥時(shí)藥物吸收快于藥物消除，體內(nèi)藥物蓄積。按
計(jì)算約需5個(gè)t1/2達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度(Css)，此時(shí)給藥速度(RA)與消除速度(RE)相等。(τ為給藥間隔時(shí)間)可見Css隨給藥速度(RA=Dm/τ)快慢而升降，到達(dá)Css時(shí)間不因給藥速度加快而提前，它取決于藥物的ke或t1/2。據(jù)此，可以用藥物的keVd或Cl計(jì)算給藥速度以達(dá)到所需的有效藥物濃度。靜脈恒速滴注時(shí)血藥濃度可以平穩(wěn)地到達(dá)Css。分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜脈滴注相同，但實(shí)際上血藥濃度上下波動(dòng)。分藥間隔時(shí)間越長波動(dòng)越大，其峰值濃度，谷值濃度
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Css- min=Css- maxe。如果實(shí)際Css過高或過低，可以按已達(dá)到的Css與需要達(dá)到的Css比值調(diào)整給藥速度，即Css(已達(dá)到的)/Css(需要的)=RA(現(xiàn)用的)/RA(將調(diào)整的),但從調(diào)整劑量時(shí)開始需再經(jīng)過5個(gè)t1/2方能達(dá)到需要的Css。
在病情危重需要立即達(dá)到有效血藥濃度時(shí)，可于開始給藥時(shí)采用負(fù)荷劑量(D1),因?yàn)锳ss就是負(fù)荷劑量�？蓪⒌谝粋�(gè)t1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時(shí)推注入靜脈即可立即達(dá)到并維持Css。在分次恒速給藥達(dá)到Css時(shí)，體內(nèi)Ass是維持劑量(Dm)與體內(nèi)上一劑量殘留藥物的和，即當(dāng)給藥間隔時(shí)間τ=t1/2時(shí)，即每隔一個(gè)t1/2給藥一次時(shí)采用首劑加倍劑量的D1可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。
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理想的給藥方案應(yīng)該是使CSS-
max略小于最小中毒血漿濃度(MTC)而CSS-
min略大于最小有效血漿濃度(MEC)，即血藥濃度波動(dòng)于MTC與MEC之間治療窗，這一Dm可按下列公式計(jì)算：Dm=(MTC
- MEC)Vd 負(fù)荷劑量計(jì)算法與上同，即D1=ASS=1.44t1/2
RA=1.44t1/2 Dm/τ，τ為給藥間隔時(shí)間。τ可按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)公式推算得。因此可以根據(jù)藥物的MTC及MEC利用這些公式計(jì)算出D1，Dm及τ。注意此時(shí)
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τ≠t1/2，D1≠2Dm。
在零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物中，體內(nèi)藥量超過機(jī)體最大消除能力。如果連續(xù)恒速給藥，RA>RE，體內(nèi)藥量蓄積，血藥濃度將無限增高。停藥后消除時(shí)間也較長，超過5個(gè)t1/2。因?yàn)閠1/2=0.5C0/K，達(dá)到C0越高t1/2越長。
臨床用藥可根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如Vd、Cl、ke、t1/2及AUC等按以上各公式計(jì)算劑量及設(shè)計(jì)給藥方案以達(dá)到并維持有效血藥濃度。除了少數(shù)t1/2特長或特短的藥物，或零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物外，一般可采用每一個(gè)半衰期給于半個(gè)有效量并將首次劑量加倍是有效、安全、快速的給藥方法。
有些藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物則需注意此活性產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)，如果活性產(chǎn)物的消除是藥物消除的限速步驟的話，則應(yīng)按該產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算劑量及設(shè)計(jì)給藥方案。
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四、一級(jí)藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)間的相互關(guān)系
1.F=A/D×100%口服劑量(D)由于不能100%吸收及存在首關(guān)消除效應(yīng)，能進(jìn)入體循環(huán)的藥量(A)只占D的一部分，這就是生物利用度(F)。藥動(dòng)學(xué)計(jì)算時(shí)應(yīng)采用絕對(duì)生物利用度，相對(duì)生物利用度作為評(píng)比藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo)。生物利用度還包括吸收速度問題，達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)是一個(gè)參考指標(biāo)。
2.A=C·Vd或C=A/Vd體內(nèi)藥量(A)與血藥濃度(C)比值固定，在許多藥動(dòng)學(xué)公式中，A與C可以通用，如At=
也可用Ct= 。
3.Cp=[D]+[DP]
血漿中藥物有游離型(D)與血漿蛋白結(jié)合型(DP)，定量測定時(shí)需將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿藥物濃度(Cp)是指[D]與[DP]的總和。只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計(jì)算藥物的血漿蛋白結(jié)合率×100% 。
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4.曲線下面積(AUC)是一個(gè)可用實(shí)驗(yàn)方法測定的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥量的多少。時(shí)量曲線某一時(shí)間區(qū)段下的AUC反映該時(shí)間內(nèi)的體內(nèi)藥量。AUC是獨(dú)立于房室模型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，常用于估算血漿清除率(Cl)。
5.ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd消除速率常數(shù)是藥物瞬時(shí)消除的百分率而不是單位時(shí)間藥物消除速率(RE)，是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。
6.Vd=A/C0=A/AUC
ke 表現(xiàn)分布容積(Vd)是獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，不是實(shí)際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物與組織蛋白結(jié)合多，主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液。Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿。Vd不因A多少而變化。
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7.CL=keVd=RE/Cp=A/AUC 血漿清除率(Cl)是肝腎等清除率的總和，也不是實(shí)際的藥物消除速率(RE)，是另一個(gè)獨(dú)立于A的重要藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，但受肝腎功能的影響。
8.t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL 血漿藥物消除半衰期(t1/2)是一個(gè)非常實(shí)用的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，雖然獨(dú)立于A，但受Cl及Vd雙重制約，Cl大時(shí)t1/2短，Vd大時(shí)t1/2長。例如慶大霉素Cl小(60ml·min-1),Vd也小(0.25L·kg-1),其t1/2不長(2～3h)。氯喹Cl大(700ml·min-1),Vd也大(185L·kg-1),其t1/2并不短(8天)。藥物在吸收及分布過程中也有半衰期，分別用t1/2a及t1/2α表示。
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9.穩(wěn)態(tài)時(shí)RA=RE=CSS·Cl=CSS·Vd·ke
故 CSS是恒速連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)平均血藥濃度，應(yīng)該和預(yù)期的有效濃度相等。必要時(shí)可以按達(dá)到的CSS與預(yù)期的CSS比值調(diào)整劑量或給藥速度(RA)。
10.
分次定時(shí)定量給藥時(shí)，CSS上下波動(dòng)。當(dāng)每t1/2給藥一次時(shí)，其峰值(CSS-
max)與谷值(CSS- min)的比值為2，縮短給藥間隔可以減少CSS波動(dòng)。
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11.
每t1/2給藥一次時(shí)，首次給予加倍劑量，即負(fù)荷劑量(D1)可以立即達(dá)到CSS。
五、房室模型
以上所述各種藥動(dòng)學(xué)公式都是將機(jī)體視為一個(gè)整體空間，假設(shè)藥物在其中轉(zhuǎn)運(yùn)迅速，瞬時(shí)達(dá)到分布平衡的條件下推導(dǎo)而得的。實(shí)際上機(jī)體絕非如此簡單，不僅有血漿、細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液等間隔，而且各組織細(xì)胞間存在著無數(shù)的區(qū)間。靜脈注射藥物的時(shí)量(對(duì)數(shù)標(biāo)尺)關(guān)系并非直線，而是一條由無數(shù)區(qū)段組成的連續(xù)弧線。粗略地看可見早期一段快速下降，后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。這是因?yàn)樗幬镞M(jìn)入血液循環(huán)后快速向組織分布，首先進(jìn)入血注量大的肺、腎、心、腦等器官，然后再向其他組織分布，最后達(dá)到平衡(假平衡)。因此設(shè)想機(jī)體由幾個(gè)互相連通的房室組成。這個(gè)房室不是解剖學(xué)上分隔體液的房室，而是按藥物分布速度以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動(dòng)學(xué)概念。多數(shù)藥物按二房室模型轉(zhuǎn)運(yùn)(少數(shù)單房室或多房室)，中央室大致包括血漿及那些血流量多的器官，周邊室包括機(jī)體其余部分，界限并不明確。時(shí)量曲線因此也只能大致分為分布相及消除相兩個(gè)指數(shù)衰減區(qū)段。其藥動(dòng)學(xué)規(guī)律與單房室不同，如C=Ae-αt+Be-βt，α及β分別為分布相(A)及消除相(B)的消除速率常數(shù)。而且在分布相中Vd逐漸增大，ke(α)逐漸減少，t1/2逐漸延長，因此藥動(dòng)學(xué)計(jì)算需要特殊處理。即使在消除相，血藥濃度穩(wěn)定線性下降，各組織濃度及其下降速度也不盡相等，故稱假平衡�？梢妴栴}非常復(fù)雜。
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正由于問題過于復(fù)雜，臨床應(yīng)用諸多不便，實(shí)際運(yùn)算也存在諸多困難。房室模型并非藥物固有的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，機(jī)體也無此解剖學(xué)間隔，即使運(yùn)用電子計(jì)算機(jī)擬合也不一定獲得明確的劃分。用同一藥物試驗(yàn)，在某些人呈二室模型，另些人可能呈一室或三室模型。同一藥物靜脈注射時(shí)呈二室模型而口服則呈單一房室模型。在分布相時(shí)藥物實(shí)際上已開始消除，到達(dá)消除相時(shí)可能已有相當(dāng)分量的藥物已被消除。如果用血管外給藥(口服、肌注等)分布相常被吸收相掩蓋。這些時(shí)相的劃分僅靠血藥濃度的測定。如果早期(此時(shí)血藥濃度變化較快)取樣間隔過疏，很難據(jù)此準(zhǔn)確劃分時(shí)相，因此，越來越多的臨床家及研究者逐漸放棄房室模型而轉(zhuǎn)向采用適用于所有藥物的無房室方法(noncompartmental
medtod)來解決實(shí)際問題，對(duì)此，有待今后深入學(xué)習(xí)。
從另一方面看，時(shí)量曲線在達(dá)到假平衡后已呈單一指數(shù)衰減的直線，此時(shí)房室劃分已無需要，可以按β值計(jì)算t1/2及其他實(shí)用的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。
AUC是與房室無關(guān)的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，可用實(shí)驗(yàn)方法測定。AUC(0-∞)=C0/ke，或AUC(T-∞)=CT/β，T是消除相開始的時(shí)間。再用AUC算出Vd及Cl：Vd=A/AUCβ，CL=A/AUC, 百拇醫(yī)藥
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