藥理學(xué)總論
http://www.www.srpcoatings.com
《藥理知識(shí)》
藥理知識(shí) | |||
藥理學(xué)總論 | 藥物的基本作用 | 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 | 藥物作用機(jī)制 |
| 藥物與受體 | 藥物體內(nèi)過程 | 體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過程 | 藥物消除動(dòng)力學(xué) |
| 藥物方面的因素 | 機(jī)體方面的因素 | 合理用藥原則 | 藥物的生理心理效應(yīng) |
| 影響藥物心理效應(yīng)的因素 | 安慰劑效應(yīng)、藥物依賴和用藥依從性 | 藥品手冊 | 藥物不良反應(yīng) |
, http://www.www.srpcoatings.com
一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)
藥物學(xué)主要研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成原理、設(shè)計(jì)、構(gòu)效關(guān)系、質(zhì)量分析及劑型設(shè)計(jì)的科學(xué)。藥理學(xué)是主要研究藥物及其他活性物質(zhì)與生物體系及病原體相互作用規(guī)律的科學(xué)，包括藥物作用機(jī)理、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)等。
藥理學(xué)是研究藥物的學(xué)科之一，是一門為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科。藥理學(xué)研究藥物與機(jī)體(包括病原體)相互作用的規(guī)律及其原理。藥理學(xué)是藥物學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁。藥物是指用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，在理論上說，凡能影響機(jī)體器官生理功能及(或)細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物范疇，也包括避孕藥及保健藥。藥物研制重點(diǎn)從“仿制”向“創(chuàng)新”的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移，新藥研究模式由機(jī)遇篩選向定向設(shè)計(jì)發(fā)展，這種態(tài)勢使得我國必須加強(qiáng)藥物學(xué)與藥理學(xué)的基礎(chǔ)研究。藥物學(xué)與藥理學(xué)的研究對促進(jìn)生命科學(xué)的發(fā)展起著重要的作用。藥理學(xué)一方面研究在藥物影響下機(jī)體細(xì)胞功能如何發(fā)生變化，另一方面研究藥物本身在體內(nèi)的過程，即機(jī)體如何對藥物進(jìn)行處理，前者稱為藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，簡稱藥效學(xué)；后者稱為藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡稱藥動(dòng)學(xué)�？梢娝幚韺W(xué)研究的主要對象是機(jī)體，屬于廣義的生理科學(xué)范疇。它與主要研究藥物本身的藥學(xué)科學(xué)，如生藥學(xué)、藥物化學(xué)、藥劑學(xué)、制藥學(xué)等學(xué)科有明顯的區(qū)別。藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ)，為指導(dǎo)臨床各科合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學(xué)科。藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)是要為闡明藥物作用機(jī)制、改善藥物質(zhì)量、提高藥物療效、開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細(xì)胞生理生化及病理過程提供實(shí)驗(yàn)資料。藥理學(xué)的方法是實(shí)驗(yàn)性的，即在嚴(yán)格控制的條件下觀察藥物對機(jī)體或其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。近年來逐漸發(fā)展而設(shè)立的臨床藥理學(xué)是以臨床病人為研究和服務(wù)對象的應(yīng)用科學(xué)，其任務(wù)是將藥理學(xué)基本理論轉(zhuǎn)化為臨床用藥技術(shù)，即將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為實(shí)際療效，是基礎(chǔ)藥理學(xué)的后繼部分。學(xué)習(xí)藥理學(xué)的主要目的是要理解藥物有什么作用、作用機(jī)制及如何充分發(fā)揮其臨床療效，要理論聯(lián)系實(shí)際了解藥物在發(fā)揮療效過程中的因果關(guān)系。
, http://www.www.srpcoatings.com
二、藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史
遠(yuǎn)古時(shí)代人們?yōu)榱松鎻纳罱?jīng)驗(yàn)中得知某些天然物質(zhì)可以治療疾病與傷痛，這是藥物的源始。這些實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有不少流傳至今，例如飲酒止痛、大黃導(dǎo)瀉、楝實(shí)祛蟲、柳皮退熱等。以后在宗教迷信與邪惡斗爭及封建君王尋求享樂與長壽中藥物也有所發(fā)展。但更多的是將民間醫(yī)藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的累積和流傳集成本草，這在我國及埃及、希臘、印度等均有記載，例如在公元一世紀(jì)前后我國的《神農(nóng)本草經(jīng)》及埃及的《埃伯斯醫(yī)藥籍》(Ebers’Papyrus)等。明朝李時(shí)珍的《本草綱目》(1596)在藥物發(fā)展史上有巨大貢獻(xiàn)，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典著作，全書共52卷，約190萬字，收載藥物1892種，插圖1160幀，藥方11000余條，是現(xiàn)今研究中藥的必讀書籍，在國際上有七種文字譯本流傳。在西歐文藝復(fù)興時(shí)期(十四世紀(jì)開始)后，人們的思維開始擺脫宗教束縛，認(rèn)為事各有因，只要客觀觀察都可以認(rèn)識(shí)。瑞士醫(yī)生Paracelsus(1493-1541)批判了古希臘醫(yī)生Galen惡液質(zhì)唯心學(xué)說，結(jié)束了醫(yī)學(xué)史上1500余年的黑暗時(shí)代。后來英國解剖學(xué)家W.Harvey
, http://www.www.srpcoatings.com
(1578-1657)發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)，開創(chuàng)了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)新紀(jì)元。意大利生理學(xué)家F.Fontana
(1720-1805)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對千余種藥物進(jìn)行了毒性測試，得出了天然藥物都有其活性成分，選擇作用于機(jī)體某個(gè)部位而引起典型反應(yīng)的客觀結(jié)論。這一結(jié)論以后為德國化學(xué)家F.W.Serturner(1783-1841)首先從罌粟中分離提純嗎啡所證實(shí)。18世紀(jì)后期英國工業(yè)革命開始，不僅促進(jìn)了工業(yè)生產(chǎn)也帶動(dòng)了自然科學(xué)的發(fā)展。其中有機(jī)化學(xué)的發(fā)展為藥理學(xué)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，從植物藥中不斷提純其活性成分，得到純度較高的藥物，如依米丁、奎寧、士的寧、可卡因等。以后還開始了人工合成新藥，如德國微生物學(xué)家P.Ehrlich從近千種有機(jī)砷化合物中篩選出治療梅毒有效的新胂凡納明(914)。藥理學(xué)作為獨(dú)立的學(xué)科應(yīng)從德國R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室,寫出第一本藥理教科書,也是世界上第一位藥理學(xué)教授。其學(xué)生O.Schmiedeberg(1838-1921)繼續(xù)發(fā)展了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)，開始研究藥物的作用部位，被稱為器官藥理學(xué)。受體原是英國生理學(xué)家J.N.Langley(1852-1925)提出的藥物作用學(xué)說，現(xiàn)已被證實(shí)是許多特異性藥物作用的關(guān)鍵機(jī)制此后藥理學(xué)得到飛躍發(fā)展，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后出現(xiàn)了許多前所未有的藥理新領(lǐng)域及新藥，如抗生素、抗癌藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗腎上腺素藥等。近年來藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展使臨床用藥從單憑經(jīng)驗(yàn)發(fā)展為科學(xué)計(jì)算，并促進(jìn)了生物藥學(xué)的發(fā)展。藥效學(xué)方面逐漸向微觀世界深入，闡明了許多藥物作用的分子機(jī)制也促進(jìn)了分子生物學(xué)本身的發(fā)展。展望今后，藥理學(xué)將針對疾病的根本原因，發(fā)展病因特異性藥物治療，那時(shí)將能進(jìn)一步收到藥到病除的效果。
, http://www.www.srpcoatings.com
基因藥理學(xué)是一門新興的科學(xué)，它是隨著基因的發(fā)展，受體學(xué)說的發(fā)展而發(fā)展起來的學(xué)科，也算是一門邊緣科學(xué)。在臨床上常�？梢园l(fā)現(xiàn)，同樣的藥物和劑量，對A病人有效，對B病人無效，對C病人可能有副作用。而在藥理學(xué)上，一般的報(bào)告是某種藥物作用于某個(gè)受體，從而有某種藥理作用，有某種治療效果。這二者的差異，或者說病人之間的個(gè)體差異，需要由基因來解釋，這就是基因藥理學(xué)要解決的問題，基因藥理學(xué)的基本觀點(diǎn)是病人對同一藥物的不同反應(yīng)是由于他們之間不同的基因造成的。
基因藥理學(xué)對今后藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用是一場革命，從這里能派生出各種診斷劑，治療藥物，不同治療劑量的規(guī)格，不同的劑型等。
首先，診斷劑生產(chǎn)商會(huì)開發(fā)更多的診斷劑試劑盒，用于診斷病人的基因情況。當(dāng)然，目前，診斷劑只是于診斷疾病，但今后用于診斷基因的診斷劑一定會(huì)有更加廣闊的廣場。這類基因可以稱為藥物響應(yīng)基因。
另一個(gè)商業(yè)機(jī)會(huì)是由基因的確定來進(jìn)行藥物目標(biāo)市場的確定。它的臨床意義是很大的。醫(yī)生可以由此確定如何正確地對各別的病人使用藥物，從而能使用最佳的劑量，既達(dá)到治療的最好效果，又避免了不必要的副作用。有很多由于毒副作用被槍斃的化合物，用這一方法，說不定能起死回生，一個(gè)典型的例子是諾華公司開發(fā)的精神分裂癥治療藥物氯氮平，這旨第一個(gè)非典型性抗精神病藥物，目前仍然是這一類中最有效的藥物之一，但其應(yīng)用由于它的副作用而受到限制，有1%的病人用藥后，會(huì)產(chǎn)生致死的粒細(xì)胞缺乏癥。故而，氯氮平只限于其他藥物用后無效的場合。如果有粒細(xì)胞缺乏癥藥物響應(yīng)基因存在，并有了基因試劑盒，則這1%的病人將不會(huì)用氯氮平，其他99%的病人則可以用它作為一線藥物使用。
, 百拇醫(yī)藥
在藥物開發(fā)階段，用基因藥理學(xué)可以加快臨床開發(fā)的速度縮短臨床開發(fā)的時(shí)間。在I基臨床試驗(yàn)階段，企業(yè)就可以積累藥物響應(yīng)基因，并用臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行核對，隨著基因藥理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，到Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段時(shí),就可以知道哪些病人適合用本品,哪些不適應(yīng).從適合的百分比可以知道該化合物開發(fā)的意義.如果適合率接近100%,它的適應(yīng)性就很好,如果是50%,就要考慮其開發(fā)的意義了.這樣可以及早決定是否加強(qiáng)開發(fā)力度,或停止開發(fā).由于新藥的開發(fā)比例是4000-5000:1,一個(gè)新藥的研究開發(fā)費(fèi)用為5億美元,這樣的舉措可以節(jié)約大量的開發(fā)費(fèi)用。
再一個(gè)可能性就是,隨著高技術(shù)分子生物學(xué)的發(fā)展,藥物響應(yīng)基因有可能由于基因治療:
藥物響應(yīng)基困可以分為3類.
(1)與藥物代謝有關(guān)的肝酶,如細(xì)胞色素P450(CYP酶),這類酶大家比較了解.
(2)與疾病有關(guān)的基因,也就是說,只有病人才有的基困,實(shí)際上,這類基因并不是發(fā)病時(shí)才有,其實(shí),不時(shí)都在生長,早期診斷對治療的意義是不言而喻的.
, http://www.www.srpcoatings.com
(3)與疾病和代謝都無關(guān)的基因,其實(shí)就是個(gè)體的特殊基因,它們往往是遺傳的居多,1%對氯氮平有粒細(xì)胞缺乏癥反應(yīng)的病人基因就屬于這一類.
很多企業(yè)致力于CYP酶,以進(jìn)入基因藥理學(xué)領(lǐng)域.已知的CYP酶約有200種,數(shù)量遠(yuǎn)低于上市的藥物.英國Sheffield大學(xué)的Geoff
Trucker教授在過去20年一直已有此類酶，他認(rèn)為不久的將來，醫(yī)生就有可能先檢查病人CYP遺傳基因，再開入方。2D6酶和很多作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的代謝有關(guān)，雖然基過程很復(fù)雜，但病人可以大體分成2D6良性和不良代謝者。副作用較嚴(yán)懲者，往往是不康代謝者，藥物在肝中沒有代謝成不活性代謝物，直接進(jìn)入血液，使藥物的血漿濃度很高，引起低溫、驚劂、腎衰等。
不但小的生物技術(shù)公司進(jìn)入了該領(lǐng)域，越來越多的大型制藥企業(yè)也宣布進(jìn)入了該領(lǐng)域，從1997年7月起，先后有：亞培公司Genset公司簽訂4300萬美元研究合同。史克公司和Incyte制藥公司成立合資企業(yè)Diadexus，開發(fā)基困藥理學(xué)診斷試劑盒，Genaissance公司從美國政府得到250萬美元資助，有5個(gè)該領(lǐng)域的課題。Arris公司和Sequana公司合并成立AxyS公司，致力于基因藥理學(xué)領(lǐng)域。Parke-Davis公司出900萬美元，使用Genzyme
, http://www.www.srpcoatings.com
Molecular Oncology公司的基困技術(shù)，也是用于該領(lǐng)域的，葛蘭素威康公司子公司Affymetrix公司和惠普公司開發(fā)新的基因藥理學(xué)遺傳試劑盒.Zeneca公司成立新的基困藥理學(xué)試驗(yàn)中心。Millennium制藥公司成立子公司Millennium
預(yù)測藥物公司，基困藥理學(xué)是2項(xiàng)技術(shù)平臺(tái)之一。Eurona藥品公司1998年2月用800萬美元成立基困藥理學(xué)模型系統(tǒng)和基困測試。Chiroscience公司1998年3月成立子公司Rapigene公司，幾乎完全致力于基困藥理學(xué)技術(shù)。
三、新藥開發(fā)與研究
人們生活水平提高要求更多更好的新藥，藥物科學(xué)的發(fā)展為新藥開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和技術(shù)條件，市場經(jīng)濟(jì)競爭也促進(jìn)了新藥快速發(fā)展。美國食品與藥物管理局(FDA)近十年來每年批準(zhǔn)上市的新藥都在20種以上。我國近年來引進(jìn)新藥品種很多，但需要加快創(chuàng)新。新藥開發(fā)是一個(gè)非常嚴(yán)格而復(fù)雜的過程，各藥雖然不盡相同，藥理研究卻是必不可少的關(guān)鍵步驟。臨床有效的藥物都具有相應(yīng)的藥理效應(yīng)，但具有肯定藥理效應(yīng)的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓藥都能降低血壓，但降壓藥并不都是抗高血壓藥，更不一定是能減少并發(fā)癥、延長壽命的好藥。因此新藥開發(fā)研究必需有一個(gè)逐步選擇與淘汰的過程。為了確保藥物對病人的療效和安全，新藥開發(fā)不僅需要可靠的科學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，各國政府還對新藥生產(chǎn)上市的審批與管理制定了法規(guī)，對人民健康及工商業(yè)經(jīng)濟(jì)權(quán)益予以法律保障。
, 百拇醫(yī)藥
新藥來源包括天然產(chǎn)物、半合成及全合成化學(xué)物質(zhì)。過去選藥主要方法是依靠實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)在可以根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)找尋近親品種進(jìn)行篩選或從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品，然后進(jìn)行藥理篩選。近年來對于機(jī)體內(nèi)在抗病物質(zhì)(蛋白成分)利用DNA基因重組技術(shù)，即將DNA的特異基因區(qū)段分離并植入能夠迅速生長的細(xì)菌或酵母細(xì)胞，以獲得大量所需蛋白藥物。此外，還可對現(xiàn)有藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造(半合成)或改變劑型，也可獲得療效更好，毒性更小或應(yīng)用更方便的藥物。
新藥研究過程大致可分三步，即臨床前研究、臨床研究和售后調(diào)研。臨床前研究包括用動(dòng)物進(jìn)行的系統(tǒng)藥理研究及急慢性毒性觀察。對于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前還需要測定該藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布及消除消除過程。臨床前研究是要弄清新藥的作用譜及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。在經(jīng)過藥物管理部門的初步審批后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。目的在于保證用藥安全。
臨床研究首先在10～30例正常成年志愿者觀察新藥耐受性，找出安全劑量。再選擇有特異指征的病人按隨機(jī)分組、設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對照(對急重病人不得采用有損病人健康的空白對照)，并盡量采用雙盲法(病人及醫(yī)護(hù)人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤?觀察，然后進(jìn)行治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析，客觀地判斷療效。與其同時(shí)還需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測計(jì)算藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。受試病例數(shù)一般不應(yīng)少于300例，先在一個(gè)醫(yī)院以后可擴(kuò)大至三個(gè)以上醫(yī)療單位進(jìn)行多中心合作研究。對那些需要長期用藥的新藥，應(yīng)有50～100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄。由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說明可能發(fā)生的不良反應(yīng)后，再經(jīng)過藥政部門的審批才能生產(chǎn)上市。
售后調(diào)研是指新藥問市后進(jìn)行的社會(huì)性考查與評價(jià)，在廣泛的推廣應(yīng)用中重點(diǎn)了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效(包括無效病例)。藥物只能依靠廣大用藥者(醫(yī)生及病人)才能作出正確的歷史性評價(jià)。, 百拇醫(yī)藥
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/Html/Dir0/19/39/97.htm