新藥物的開(kāi)發(fā)
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《藥事管理》
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新藥物的開(kāi)發(fā)
一、概述
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近20年來(lái)，在藥劑學(xué)基本理論和新的推動(dòng)下，世界醫(yī)藥工業(yè)飛速發(fā)展，新藥的研究、開(kāi)發(fā)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，特別昌90年代以來(lái)，第三代控釋制劑和第四代靶向制劑的出現(xiàn)，使我國(guó)新藥的研制開(kāi)發(fā)面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。在當(dāng)前形勢(shì)下，要使我國(guó)的新藥研究開(kāi)發(fā)工作走出困境，獲得生機(jī)，除了調(diào)整策略方向，并主要依靠新藥研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)的努力外，廣大醫(yī)藥學(xué)工作者也肩負(fù)著重大的使命和責(zé)任。
近年來(lái)，隨著我國(guó)醫(yī)藥學(xué)的迅猛發(fā)展，為醫(yī)院新制劑、新劑型的研究和藥開(kāi)發(fā)打下了良好的基礎(chǔ)。在我國(guó)當(dāng)前新藥研究開(kāi)發(fā)體形勢(shì)下，從醫(yī)院制劑中開(kāi)發(fā)新藥有下幾方面的。第一，人才優(yōu)勢(shì)。醫(yī)院藥學(xué)技術(shù)隊(duì)伍在我國(guó)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人員中占絕大多數(shù)，尤其在大、中城市的大、呂型中，蘊(yùn)集著相當(dāng)數(shù)量的高，中級(jí)技術(shù)人員，他們大多有具有長(zhǎng)期從事醫(yī)院制劑工作的經(jīng)驗(yàn)，其中不乏在某一技術(shù)領(lǐng)域有較深造詣的專(zhuān)門(mén)人才。充分發(fā)揮、提高和利用這些人才的優(yōu)勢(shì)，將會(huì)在醫(yī)院制劑大多是工業(yè)制劑供應(yīng)不足或無(wú)供應(yīng)，而臨床的醫(yī)療和科研又迫切需要的品種。由于醫(yī)院制劑來(lái)自臨床，故有著療效確切，安全可靠，適合臨床使用的特點(diǎn)，將其進(jìn)一步研究提高為新藥，有著良好的臨床基礎(chǔ)，成功率較高。第三，醫(yī)院制有著品種和劑型上的優(yōu)勢(shì)。醫(yī)院制劑品種多，劑型多，有的劑型甚至國(guó)內(nèi)藥典尚未收收載，且隨著醫(yī)院藥學(xué)的不斷發(fā)展，新制劑和新劑型將不斷出現(xiàn)。這些具有一定基礎(chǔ)而臨床療效肯定的制劑是新藥開(kāi)發(fā)選題的雄厚基礎(chǔ)，可以達(dá)到少走彎路縮短開(kāi)發(fā)周期，減少開(kāi)發(fā)費(fèi)用和提高命中率的目的。第四，如果說(shuō)祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大的寶庫(kù)，那么醫(yī)院中的藥制劑是一個(gè)聚寶盆。許多大、中型擁有大量的中藥制劑，這些中藥制劑各具特色，很多都經(jīng)過(guò)臨床的長(zhǎng)期考驗(yàn)，如果運(yùn)用現(xiàn)代制劑技術(shù)，通過(guò)改變劑型，研制新制劑，或進(jìn)一步研究復(fù)方制劑中的有效成分，將是新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要方面。
, 百拇醫(yī)藥
從目前一些大
、中型醫(yī)院的技術(shù)力量和儀器設(shè)備來(lái)看，從醫(yī)院制劑中開(kāi)發(fā)新切的基本條件是具備的，特別是臨床藥學(xué)深入開(kāi)展和新方法技術(shù)應(yīng)用，無(wú)凝進(jìn)一步確立了醫(yī)院制劑高層次研究開(kāi)發(fā)的有效手段。從國(guó)內(nèi)新藥開(kāi)發(fā)的現(xiàn)狀來(lái)看，1992年-1995年國(guó)家批準(zhǔn)的新藥(西藥)共568種，其中醫(yī)院開(kāi)發(fā)的16種，占2.8%；1992年衛(wèi)生部批準(zhǔn)的新藥(中藥)82種，醫(yī)院開(kāi)發(fā)14種，占16.6%�？梢�(jiàn)醫(yī)院開(kāi)發(fā)新藥有著巨大的潛力和現(xiàn)實(shí)可行性。
然則由于醫(yī)院制劑和新藥之間的要求上有著嚴(yán)格的區(qū)別，醫(yī)院藥學(xué)科研究人員和條件也有著某些局限性，因此，在重視醫(yī)院制劑在新藥開(kāi)發(fā)中重要地位的同時(shí)，必須清楚地認(rèn)識(shí)到新藥開(kāi)發(fā)的艱巨性，以科學(xué)的態(tài)度和實(shí)事求是的精神，正確引起循序漸進(jìn)。
二、新藥的概念與分類(lèi)
(一)新藥的概念
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為了對(duì)新藥進(jìn)行管理，許多國(guó)家都對(duì)其含義和范疇作出明確的法律規(guī)定。我國(guó)《藥品管理法》規(guī)定，“新藥指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品”。衛(wèi)生部頒發(fā)的《新藥審批辦法》進(jìn)一步明確規(guī)定“新藥系指我國(guó)未產(chǎn)生的藥品。已生產(chǎn)的藥品，凡增加新的適應(yīng)癥、改變給藥途徑和改變劑型的，亦屬新藥管理范圍”。這些規(guī)定指明新藥管理范疇包括了：國(guó)內(nèi)外均未產(chǎn)過(guò)的制制品，國(guó)外已有生產(chǎn)或僅有資料報(bào)導(dǎo)的仿制藥品，以及由一般藥品配伍新組方藥品；還有已生產(chǎn)的藥品，凡增加新的適應(yīng)癥，改變給藥途徑和改變劑型的藥品。
(二)新藥的分類(lèi)
1.新藥分類(lèi)的原則新藥分類(lèi)的應(yīng)注意掌握如下原則：
(1)新藥的類(lèi)別要是從藥政管理角度劃分，以便于新藥的研究和審批，而不完全從藥物的藥理作用角度考慮。對(duì)每類(lèi)藥品都相應(yīng)規(guī)定必須進(jìn)行的研究項(xiàng)目和審批必須申報(bào)的資料。
(2)對(duì)每類(lèi)新藥，要求呈報(bào)相應(yīng)別的資料，必須能夠保證該類(lèi)藥品的安全與有效。而不能僅僅為了簡(jiǎn)化手續(xù)或減少人財(cái)物的消耗而忽視新藥研究的質(zhì)量并進(jìn)而影響到新藥的評(píng)價(jià)。
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(3)屬于同一類(lèi)別的新藥，原則上應(yīng)該具備相似的條件，即它們所需要研究的項(xiàng)目和審批時(shí)必須提供的資料是相同的或大部分是相同的。
(4)新藥的類(lèi)別中，盡可能包含各種類(lèi)的新藥，以便于研究者對(duì)號(hào)入座，正確地執(zhí)行國(guó)家關(guān)于新藥的規(guī)定。
2.新藥的分類(lèi)目前我國(guó)對(duì)于新藥的分類(lèi)，是將新藥佞成中藥和西藥兩大部分，而中藥、西藥又按照各自不同的成熟程度再分類(lèi)�，F(xiàn)行《新藥審批辦法》將在西新藥各分為五類(lèi)，具體如下：
(1)中藥
第一類(lèi)：中藥材的人工制成品；新發(fā)現(xiàn)的中藥材；中藥材新的藥用部位。
第二類(lèi)：改變中藥傳統(tǒng)給藥途徑的新制劑；天然藥物中提取的有效部位及制劑。
第三類(lèi)：新的中藥制劑(包括古方、秘方、驗(yàn)方和改變傳統(tǒng)處方組成者)。
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第四類(lèi)：改變劑型但不改變給藥途徑的中成藥。
第五類(lèi)：增加適應(yīng)癥的中成藥。
上面所列“中藥材的人共制成品”系批用人工合成、培養(yǎng)發(fā)酵等方法配制的與原中藥材性能和相仿的產(chǎn)品，如人工麝香、人工牛黃，而不是指用提取或合成方法制的中藥材中的某一有效成分，“中藥材新藥用部位”是指那些與原來(lái)使用的動(dòng)植物藥用部位不同者，如原使用的中藥材為某一植物的,而現(xiàn)在用其莖或葉等，即屬此類(lèi)�！案淖冎兴巶鹘y(tǒng)給藥途徑的新制劑”主要是指注射劑，也含有傳統(tǒng)中的藥所不采用的噴霧劑、肛門(mén)栓劑等�！疤烊凰幬镏刑崛⌒Р课弧眲t是指由動(dòng)植物中用化學(xué)方法提取的非單一有效成分，如總黃酮、總生物堿、總甙等，此點(diǎn)請(qǐng)勿與“中藥材新藥用部位”相混同。
(2)西藥
第一類(lèi)：我國(guó)創(chuàng)制的原料藥品及其制劑(包括天然藥物中提取的及合成的新的有效單體及其制劑)；國(guó)外未批準(zhǔn)生產(chǎn)，僅有文獻(xiàn)報(bào)道的原料藥品及其制劑。
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第二類(lèi)：國(guó)外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未列入一國(guó)藥典的原料藥品及其制劑。
第三類(lèi)：西藥復(fù)方制劑；中西藥復(fù)方制劑。
第四類(lèi)：天然藥物中已知有效單體用合成或半合成方法制取者；國(guó)外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，并已列入一國(guó)藥典的原料藥品及其制劑；改變劑型或改變給藥途徑的藥品。
第五類(lèi)：增加適應(yīng)癥的藥品。
現(xiàn)就上面所列有關(guān)類(lèi)別的藥品作一簡(jiǎn)單解釋�！拔覈�(guó)創(chuàng)制的”藥品，是指在國(guó)際上我國(guó)首次研制成功的藥用的品種，或此化合物原屬已知的，但從未見(jiàn)供藥用的報(bào)道，我國(guó)首次研供作藥用。一般為化學(xué)合成或從動(dòng)，植物中提取所得的純品，有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)的理化性(抗生素可能為含有幾種類(lèi)似組分的混合物，其組成應(yīng)基本恒定的并有足夠的純度)，例如青蒿素是從植物提取出的一個(gè)新化學(xué)結(jié)構(gòu)一倍半萜內(nèi)酯的抗瘧有效單一成分，是我國(guó)首創(chuàng)的與現(xiàn)有抗瘧藥結(jié)構(gòu)完全不同的新藥，青蒿即為植物青蒿中的“有效單體”�！皣�(guó)外未批準(zhǔn)生產(chǎn)，僅有文獻(xiàn)報(bào)道的”藥品，其文獻(xiàn)報(bào)道的內(nèi)容可能只是少量的初期實(shí)驗(yàn)室藥理、毒理的研究報(bào)告，也可能已達(dá)到臨床研究階段，但尚未成為產(chǎn)品投入市場(chǎng)，我國(guó)似首先作為藥品生產(chǎn)。“西藥復(fù)方制劑”主要是指自行設(shè)計(jì)處方的復(fù)方制劑。引用國(guó)復(fù)方制劑仿制品對(duì)待，列入第四類(lèi)，但如果其中主藥有所改變可能影響其安全、療效或藥物之間相互作用的則應(yīng)列入第三類(lèi)。而“中西藥復(fù)方制劑”則通常為我國(guó)所特有，由中藥和西藥組方而成。“天然藥物中已知有效單體用合成或關(guān)全盛方法制取者”這里所說(shuō)，“已知有效單體”系指經(jīng)提取方法獲得并已批準(zhǔn)供藥用的單一有效成分，如三尖杉酯堿為一已知有效單體，如由粗榧?jí)A通過(guò)半合成方法制劑取，即屬此類(lèi)。另外，改變劑型如片劑改為膠襄、糖漿劑改為口服沖劑等；改變給藥途徑如片劑改為注射劑、片劑改為栓劑等，即原通過(guò)口服藥的現(xiàn)改為注射給藥或肛門(mén)、陰道給藥等。
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三、新藥的開(kāi)發(fā)
新藥的開(kāi)發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，涉及藥劑學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物分析、藥物動(dòng)力及臨床醫(yī)學(xué)等諸多學(xué)科。開(kāi)發(fā)新藥的工作雖然符合科學(xué)研究的一般規(guī)律，但其投資大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，因此，從立題報(bào)批，溶不得半點(diǎn)疏忽和懈怠，否則很可能白白消耗大量的人力，財(cái)力，物力和時(shí)間而得不到任何回報(bào)。從醫(yī)院制劑中開(kāi)發(fā)新藥的一般程序?yàn)椋呵閳?bào)資料的調(diào)研和立題一處方和生產(chǎn)工藝研究一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究一穩(wěn)定性研究一藥效學(xué)研究一毒理學(xué)研究一臨床資料的整理和報(bào)臨床一臨床研究一全部資料的整理和報(bào)生產(chǎn)一生產(chǎn)或技術(shù)轉(zhuǎn)讓。
醫(yī)院藥劑科開(kāi)發(fā)新藥應(yīng)充分發(fā)揮和利用醫(yī)院制劑品種及劑型的優(yōu)勢(shì)，緊密結(jié)合臨床重點(diǎn)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行研究：
(一)新劑型的研究
目前我國(guó)的劑型研究大大落后于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。美國(guó)藥典90版(USP90)收載的劑型為31種，英國(guó)藥典(BP88)為36種，日本藥局方(12版)也收載了27種，而中國(guó)藥典90版僅收載了12種。創(chuàng)制一個(gè)新劑型相當(dāng)于創(chuàng)制一個(gè)新藥，但比起緩釋、控釋、靶向及透皮吸收給藥系統(tǒng)。這些新劑型具有高效、低毒、定時(shí)、定量、定向恒速和持久等特點(diǎn)。一個(gè)新的緩、控釋劑型或靶向給藥劑型有著相當(dāng)高的技術(shù)含量，目前美國(guó)已把這類(lèi)型列入NCE類(lèi)管理，享受同等條件的專(zhuān)利保護(hù)。因此，從劑型改革入手制新藥是一種短、平、快的開(kāi)發(fā)新藥途徑。
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(二)新制劑的研究
改變給藥途徑，創(chuàng)制的制劑屬于四類(lèi)新藥的范疇，在我國(guó)制劑落后的情況下這是研制開(kāi)發(fā)新藥的一個(gè)重要方面，有著巨大的潛力。目前，國(guó)外的原料和相應(yīng)的制劑品種之比約為1：5-7，而我國(guó)僅為1：2-3，復(fù)方制劑則更少。醫(yī)院藥劑科在該領(lǐng)域的研究開(kāi)發(fā)中有兩個(gè)主要方面：一是多劑型，改變給藥途徑和治療目的的研究，如環(huán)丙氟哌酸改為滴眼劑、滴耳劑和軟劑治療局部感染；鹽酸克林霉素制成外用溶液劑治療痤瘡等，都是十分成功的例子。二是復(fù)方制劑的研究，這幾乎是醫(yī)院開(kāi)發(fā)新藥的，“專(zhuān)利”。復(fù)方制劑屬于三類(lèi)新藥，在其報(bào)批材料中，對(duì)處方組成的合理性和穩(wěn)定性以及藥效學(xué)的要求為嚴(yán)格，而這些正是醫(yī)院藥劑科具有技術(shù)優(yōu)勢(shì)的方面。因此，在臨床的密切配合下，從已知藥物的合理組方入手，按協(xié)同增效的原理，進(jìn)行科學(xué)篩選，研制新藥，是新藥開(kāi)發(fā)的一條重要途徑。
(三)中藥制劑研究
從醫(yī)院現(xiàn)有的中藥制劑中研究開(kāi)發(fā)新藥，也是醫(yī)院藥劑科新藥開(kāi)發(fā)的一大優(yōu)勢(shì)。實(shí)踐證明，我國(guó)醫(yī)院制劑中有一大批療效確實(shí)，久經(jīng)考驗(yàn)的中藥制劑，包括單方、驗(yàn)方和中藥復(fù)合制劑，這些中藥制劑具有可靠的臨床基礎(chǔ)，但往往存在著劑型落后、服用量大、貯存、攜帶不主便的缺陷。采用新輔較、新技術(shù)和新工藝，對(duì)這些制是行控掘和提高，可望開(kāi)發(fā)出療效高，毒副作用小服用攜帶方便的新型中藥制劑。如將冠心蘇合丸拆方研究出有交成分蘇合香油，采用固體分散技術(shù)加冰片制成的蘇水滴丸具有劑量小，服用方便，崩解、溶出和起效快的特點(diǎn)，適用于急癥病人的治療。
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隨著醫(yī)院藥劑科型儀器設(shè)備的引進(jìn)和研究水平的提高，從已知中藥中提取分離有效成份或單體創(chuàng)制新藥也是一條可行的途徑。如從甘草中取甘草甜從川芎中提川芎嗪，從珍珠中提出有效成分制成珍珠母精注射液，都是醫(yī)院藥劑科制新藥的成功的例子。
四、新藥開(kāi)發(fā)的技術(shù)要點(diǎn)
(一)處方和制備工藝
對(duì)于三類(lèi)和四類(lèi)新藥來(lái)說(shuō)，處方組成是新藥的基礎(chǔ)。處方中的主藥(復(fù)方制劑中的輔助成分及中藥制劑中的君、臣、佐、使)和輔料應(yīng)慎重選擇，組成合理，應(yīng)體現(xiàn)協(xié)同作用或降低副作用，可有可無(wú)的助成分或輔料盡量不要。所有成分都應(yīng)符合地方及部頒標(biāo)準(zhǔn)或藥典，以利于制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。合理的制備工藝是保證制劑質(zhì)量的主要環(huán)節(jié)。制工藝的研究必須以處方中各藥物和輔理化性質(zhì)，藥理作用為基礎(chǔ)，采用正交8設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)法或優(yōu)選法進(jìn)行主要影響因素和條件的考察。申報(bào)資料中應(yīng)說(shuō)明制備工藝每一步驟的意義，解釋各項(xiàng)技術(shù)要求的含義，列出影響因素和條件考察中的主要對(duì)比數(shù)據(jù)，闡明選擇最終制備工藝和技術(shù)條件的理由。
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(二)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和穩(wěn)定性考察質(zhì)量是新藥研究中的重要組成部分，其中的所有項(xiàng)目都必須衛(wèi)生部新藥審批有關(guān)文件的規(guī)定逐項(xiàng)予以認(rèn)真研究，準(zhǔn)確制定。制定的主要原則是專(zhuān)屬性強(qiáng)、靈敏度高、快速、簡(jiǎn)便。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，鑒別和含量測(cè)定是主要項(xiàng)目。鑒別的常用方法一般采用理化鑒別、薄層鑒別和光譜鑒別，同時(shí)需要設(shè)立陰性對(duì)照(特別是中藥復(fù)方制劑)含量測(cè)定要根據(jù)處方中主要成分的理化性質(zhì)確定可采用的方法，具體方法可有關(guān)質(zhì)量或有關(guān)文獻(xiàn)，也可自行研究建立可行的方法，但應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)的考察試驗(yàn)。測(cè)定制劑的含量時(shí)，因有附加劑和可能產(chǎn)生分產(chǎn)物的干擾，故重點(diǎn)應(yīng)考慮方法的專(zhuān)屬性，在無(wú)干擾的情況下可用分光光度法。復(fù)方制劑的含量測(cè)定方法應(yīng)首選色譜法。所有含量測(cè)定方法尖至少測(cè)定5份，測(cè)定結(jié)果應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理，求出相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差，回收率應(yīng)盡量用處方配制試樣進(jìn)行試驗(yàn)。含量限度應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、方法的特點(diǎn)和實(shí)測(cè)情況制定。申報(bào)資料中的數(shù)據(jù)應(yīng)完整、可靠，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)慶有文獻(xiàn)依據(jù)，說(shuō)明應(yīng)合理而充分。
新藥的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，也是判琿新藥作用期限(或有效期)的主要依據(jù)。新藥的在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)及生產(chǎn)時(shí)需分別報(bào)送初步穩(wěn)定性及穩(wěn)定性的試驗(yàn)和文資料。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)和加還試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)系將藥品暴露在空氣中，經(jīng)強(qiáng)光照射及高溫，高溫度環(huán)境下，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化。加速試驗(yàn)系將藥品在上市包裝條件下置于高溫(37℃-40℃)高溫(75%)環(huán)境中，每月測(cè)定一次，連續(xù)考察3個(gè)月，若無(wú)明顯化則可申請(qǐng)臨床研究。室溫留樣考察應(yīng)將至少3個(gè)批號(hào)的樣品按上市饈置一般藥品庫(kù)中(應(yīng)冷藏藥品置規(guī)定溫度下)，繼初步穩(wěn)定性考察后，放置3個(gè)月再考察一次，以后一定日期取樣測(cè)定。此項(xiàng)研究的目的是考察藥品的使用期限，考察項(xiàng)目以色譜法為主，并同考察性狀、含量等，包裝材料對(duì)藥品的影響也應(yīng)予以注意。
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(三)藥理學(xué)方面的研究從醫(yī)院制劑中開(kāi)發(fā)新藥最大的工作量即為藥理研究部分。新藥的藥理學(xué)研究主要包括藥效學(xué)、一般藥理學(xué)和代動(dòng)力學(xué)研究，為臨床研究提供有效性科學(xué)依據(jù)藥理研究中的實(shí)驗(yàn)室條件、儀器設(shè)備、各種試劑及組織管理均應(yīng)符合GLP要求；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)符合全國(guó)家規(guī)定的等級(jí)動(dòng)物的要求。試驗(yàn)記錄應(yīng)詳細(xì)準(zhǔn)確，結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，盡可能表格形式列出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。
主要藥效學(xué)應(yīng)能充分證實(shí)其主要治療作用以八其它較重要的治療作用，故試驗(yàn)方法或模型應(yīng)與臨床治療目的的相對(duì)應(yīng)。對(duì)主要治療目的的藥學(xué)學(xué)研究一般應(yīng)選擇至少兩種動(dòng)物和三種動(dòng)物模型，觀察指標(biāo)應(yīng)選用特異性強(qiáng)、敏感性高、重現(xiàn)性好以及客觀、宣或半定量的指標(biāo)進(jìn)行觀測(cè)。各種試驗(yàn)一般應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組以體現(xiàn)量效關(guān)系。制劑的給藥途徑應(yīng)與臨床相同，各模型均應(yīng)設(shè)陰笥和陽(yáng)性對(duì)照組，陰性對(duì)照系不含藥物的空白基質(zhì)，陽(yáng)性對(duì)照系已被證明有效的且劑和給藥途徑相同的藥物(對(duì)三、四類(lèi)藥來(lái)說(shuō))。中藥動(dòng)物模型應(yīng)首選符合中醫(yī)病或癥的模型，或選用與其相似的動(dòng)物模型和方法進(jìn)行試驗(yàn)。但均應(yīng)以整體動(dòng)物試驗(yàn)為主，必要時(shí)配合體外試驗(yàn)。復(fù)方制劑應(yīng)拆方做試驗(yàn)，用復(fù)方制劑與只含主要成分的制劑相比較，應(yīng)能證明其藥效優(yōu)于單方制劑的毒副作用明顯低于單方制劑。
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一般藥理學(xué)研究主要觀察藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響，四、五類(lèi)新藥免做。藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)按規(guī)定選擇每組5只動(dòng)物(犬每組2只)，設(shè)高、中、低三個(gè)劑量組，給藥途徑應(yīng)與臨床藥途徑一致，測(cè)試方法應(yīng)靈敏。可靠、并應(yīng)進(jìn)行血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn)。三、四、五類(lèi)新藥可免做藥代動(dòng)力學(xué)研究。西藥口服固體制劑需進(jìn)行生物利用度或溶出度試驗(yàn)，尤其是緩、控釋制劑。
(四)毒理學(xué)研究
毒理研究的主要目的是對(duì)新藥的安全作出評(píng)價(jià)，為臨床試驗(yàn)用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證用藥安全。新藥毒理研究包括急性毒性、長(zhǎng)期毒性、局部毒性及特殊試驗(yàn)等。
急性毒性試驗(yàn)研究一次給藥后動(dòng)物的毒性反應(yīng)，并測(cè)定其半數(shù)致死量(LD50)。若測(cè)不出LD50時(shí)可做最大耐受量測(cè)定，即選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，給動(dòng)物最大濃度、最大體積的藥量，一次或1日內(nèi)連續(xù)2-3次給予動(dòng)物(如用小白鼠，動(dòng)物數(shù)不得少于20只，雌雄各半)。連續(xù)觀察7天，詳細(xì)記錄動(dòng)物反應(yīng)情況，計(jì)算總給藥量，并推算出相當(dāng)于臨床給藥的倍.數(shù)。
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長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)系觀察動(dòng)物因連續(xù)而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，中毒時(shí)首先產(chǎn)生的癥狀，嚴(yán)重程度及停藥后組織和功能損害的發(fā)展和恢復(fù)情況。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)應(yīng)用兩種動(dòng)物(嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi))，嚙齒類(lèi)常用大白鼠，每組至少20只。西藥如毒性試驗(yàn)多于90天，每劑量組為40只，非嚙齒類(lèi)常用犬或猴等，每組至少4只，雌雄各半。如大白鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果無(wú)明顯毒性，可免做非嚙齒類(lèi)動(dòng)物的長(zhǎng)期毒性。
試驗(yàn)常用三個(gè)劑理組(西藥若采用大動(dòng)物也可用兩個(gè)劑量組)，低劑量組應(yīng)略高于藥物對(duì)動(dòng)物的有效量或臨床試驗(yàn)用劑量而不按出現(xiàn)任何觀察批示的異常。中劑量組應(yīng)高于藥效學(xué)試驗(yàn)劑理；而高劑量組應(yīng)致部分動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡。給藥途徑應(yīng)與臨床試驗(yàn)和途徑相一致。任何可給藥方式都保證動(dòng)物定時(shí)定量地得到藥物，西藥制劑的試驗(yàn)周期為臨床用藥的時(shí)間的3-4倍。中藥制劑為用藥時(shí)間的2倍以上。觀察指標(biāo)有：一般體征、體重、行為、尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能及重要器官的肉眼觀察和病理檢查，必要時(shí)可作骨髓檢查或血液生化檢查。大動(dòng)物應(yīng)檢查心率和心電圖。對(duì)有特殊毒性所累及的器官應(yīng)設(shè)立檢查指標(biāo)；注射劑及生化制品應(yīng)進(jìn)行熱原、異性蛋白及過(guò)敏性試驗(yàn)、局部毒性對(duì)于外用制劑是非常重要的，應(yīng)根據(jù)不同的用藥部位，選用適宜的動(dòng)物進(jìn)行相應(yīng)的局部剌激試驗(yàn)，過(guò)敏試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)用透皮吸收試驗(yàn)。
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特殊毒性試驗(yàn)包括致突變、生殖毒性和致癌三項(xiàng)試驗(yàn)。西藥三、四、五類(lèi)新藥及中藥二、三、四、五類(lèi)新藥均可免做。
五、新藥品的命名
藥品的命名是藥品標(biāo)準(zhǔn)化中的一項(xiàng)基礎(chǔ)工作，也是新藥審定的內(nèi)容之一。由于歷史的原因，目前止上市藥品中名稱(chēng)混亂的現(xiàn)象比較嚴(yán)重，異物同名，同物異名，而且往往將藥品名稱(chēng)與藥物的治療作用相聯(lián)系。如屬心血管系統(tǒng)用藥的心脈寧、心脈樂(lè)、心得寧、心得安、心得平、心得舒、心得樂(lè)等。從名稱(chēng)看，其作用似基本相同，事實(shí)上不盡相同。心脈寧是降血脂的，心脈樂(lè)是降膽固醇的，心得寧是抗心律失常的，而心得安是治療高血壓的，一字之差，易造成處方、配方、使用、時(shí)的誤差甚至事故。在國(guó)外，一藥多名的情況也非常普遍，有些藥品的名稱(chēng)多達(dá)二三百個(gè)。有些藥品在各個(gè)國(guó)家的藥典中名稱(chēng)也不相同。藥名的混亂給醫(yī)藥工作者帶來(lái)很大困難。因此，對(duì)一個(gè)新藥必須按命名原則命名，使藥名稱(chēng)符合科學(xué)化。系統(tǒng)化簡(jiǎn)單化的要求。
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藥品命名原則、國(guó)際、國(guó)內(nèi)均有嚴(yán)格規(guī)定“國(guó)際非專(zhuān)有藥名”(Intce
national Nonpropyictary Namcs for pha
rmaccutical Substanccs,INN)是衛(wèi)生組織(WHO)審定的單一藥物通用名。
1.WHO命名原則
WHO建立了專(zhuān)家委員會(huì)從事統(tǒng)一藥名工作，通過(guò)三次修訂，提出兩條主要命名原則：
(1)藥品名稱(chēng)讀音清晰易辨，全詞不易過(guò)長(zhǎng)，且應(yīng)避免與目前已經(jīng)使用的藥名混淆。
(2)屬同一藥效類(lèi)別的藥物，其名稱(chēng)應(yīng)力求用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ怪@示這一關(guān)系。凡是易令病人從解剖學(xué)；生理學(xué)、病理學(xué)和治療學(xué)角度猜測(cè)藥效的名稱(chēng)，一般不應(yīng)采用。
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2.我國(guó)對(duì)藥品的命名通常遵循如下原則：
(1)藥品的名稱(chēng)包括文名、漢語(yǔ)拼音，拉丁名三種。
(2)藥品名稱(chēng)應(yīng)明確、簡(jiǎn)短、科學(xué)、不用代號(hào)、政治名詞、容易混同或夸大療效的名稱(chēng)。
(3)凡國(guó)內(nèi)其他系統(tǒng)亦采用的名稱(chēng)，能統(tǒng)一盡可能一致,與世界衛(wèi)生組織的擬定的“非專(zhuān)利藥名”，能統(tǒng)一的，盡量采用統(tǒng)一的拉丁名，便于交流。
(4)外國(guó)的專(zhuān)利名，無(wú)論是外文拉丁化或中文名音譯，都不能采用。雖然在我國(guó)藥品尚未實(shí)行專(zhuān)利制度，對(duì)此亦應(yīng)給予注意。目前，命名的基本方式大致有以下幾種；以學(xué)名或來(lái)源使命名；以譯音命名；以譯音、譯意混合命名；也有將藥品與療效相聯(lián)系的商品名，3.有機(jī)化學(xué)藥品和中成的藥的藥的命名
(1)有機(jī)化學(xué)藥品的命名
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1)有統(tǒng)一的通俗名，盡量采用。如甘油，不用丙三醇；氯仿，不用在甲烷。
2)化學(xué)名比較短的(一般不超過(guò)五個(gè)字)，采用化學(xué)名。如苯甲酸，枸櫞酸哌嗪等。
3)化學(xué)名比較長(zhǎng)的，可根據(jù)實(shí)際情況采用下述命名方法：
①采用化學(xué)基團(tuán)簡(jiǎn)縮命名。簡(jiǎn)縮時(shí)要考慮與拉丁名稱(chēng)盡量對(duì)應(yīng)，并注意防止所定的名稱(chēng)得出和該藥品不同的結(jié)構(gòu)。如氯丙嗪(Chloropromazinum)，中文名與拉丁名相對(duì)應(yīng)，也反映了一些化學(xué)基團(tuán)，因“嗪”沒(méi)有標(biāo)明什么“嗪”，不能通過(guò)中文名劃出結(jié)構(gòu)，所以這個(gè)名稱(chēng)比較比簡(jiǎn)短而好，但象已嘧啶(pyrimeth
aminum)，中文名與拉丁名雖相近，也反映了一些化學(xué)基團(tuán)，但因通過(guò)“乙腚嘧啶”可以牙出不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以不是一個(gè)理想的藥名。
②采用化學(xué)基團(tuán)與音譯結(jié)合命名，優(yōu)點(diǎn)是與拉丁名較有聯(lián)系，字?jǐn)?shù)容易控制。如苯巴比妥(Phenobarbitalum)、苯妥英鈉(phenytoinum
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Natricum)。
③采用化學(xué)基團(tuán)與意譯相結(jié)合。如已烷雌酚(Hexoestrolum)。
④采用間譯命名，在命名時(shí)應(yīng)注意盡量用通俗的字。如地塞米松(Dexameth
asonum)、可待因(Codeinum)。
4)同類(lèi)藥品應(yīng)考慮系統(tǒng)性。如磺胺類(lèi)藥、一般同“磺胺××”(磺胺間甲氧嘧啶)；抗生素類(lèi)藥，經(jīng)常用“××霉素”，而頭孢菌素類(lèi)往往用，“頭孢××”；半合成的抗生素，尚需在前面加化學(xué)基團(tuán)字頭，并注意簡(jiǎn)短而有區(qū)別。如“氨芐青霉素鈉”、“苯唑青霉素鈉”等。
5)鹽類(lèi)或酯類(lèi)藥物，將酸名放在前面，堿或醇名放在后面。如鹽酸利多卡因，煙酸肌醇酯、對(duì)羥基苯甲酸乙脂等。
(2)中成藥的命名
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1)根據(jù)實(shí)際劑型命名，劑型名列于后。
2)如不是單味成藥，采用藥材名型結(jié)合命名。如益毒母草膏、薟丸。
3)復(fù)方中成藥，可根據(jù)情況采用下列命名方法。
①采用方內(nèi)要藥材名與功效結(jié)合命名，名稱(chēng)一般不超過(guò)五個(gè)字。如參苓白術(shù)散，由人參、苓、白術(shù)等十味藥組成。
②采用主要藥材名與功效結(jié)合命名，此命名法過(guò)去比較常見(jiàn)。如桑菊感冒片。
③以幾味藥命名或加注的，如六味地黃丸、八味沉香散。
關(guān)于中藥材、無(wú)機(jī)化學(xué)藥品、動(dòng)植物提取的藥品及各類(lèi)制劑(包括復(fù)方制劑的)的命名方法，尚有許多具休末求，在此就不一一列舉了。, 百拇醫(yī)藥
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