先天性角化不良的遺傳學(xué)診斷
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2002年10月17日
先天性角化不良是一種遺傳性疾病，其特點表現(xiàn)為異常的皮膚色素沉著、指甲營養(yǎng)不良和粘膜白斑。自1906年由Zinsser首次描述此病以來，至今已發(fā)現(xiàn)此病的許多種不同的臨床表型，各種非皮膚性異常(牙齒、胃腸、生殖泌尿系、神經(jīng)學(xué)、眼、肺和骨骼)開始被視作是此病的特點，骨髓衰竭或再生障礙性貧血成為一些病人過早死亡的主要原因。此外，這些病人還容易患癌癥和致死性肺并發(fā)癥。此病有X-連鎖的隱性型、常染色體顯性型和常染色體隱性型。
以臨床指標(biāo)為基礎(chǔ)的診斷困難較大且不現(xiàn)實，尤其是在非皮膚性異常先于典型的粘膜皮膚特點時更加困難，因此必須研究開發(fā)一種診斷試驗。但由于此病的罕見性和生物材料的缺乏，人們幾乎得不到有關(guān)的可以被用作此類試驗基礎(chǔ)的代謝異�；蚣毎惓５男畔�。在首次描述先天性角化不良之后的一個世紀(jì)內(nèi)，現(xiàn)代遺傳學(xué)終于給出了答案。
研究人員對一個只有男性患病的大家族進行了連續(xù)分析，確定此病的X-連鎖型基因位于Xq28點，即在X染色體的下端。遺傳標(biāo)記和其他X-連鎖家庭的可利用性使該基因(DKCI)的位點克隆變得容易了。DKCI的鑒定立刻使一種遺傳學(xué)試驗成為可能，這種試驗可以確診可疑病例并可用于產(chǎn)前診斷。此外，由于此基因被克隆，同樣一種由DKCI突變引起的先天性角化不良的嚴(yán)重變異型得以鑒定。Hoyeraal-Hreidarsson綜合征的特點表現(xiàn)為嚴(yán)重的生長衰竭、腦發(fā)育異常、再生障礙性貧血和免疫缺陷。
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對先天性角化不良的遺傳學(xué)的了解導(dǎo)致了對其致病機理的認(rèn)識。DKCI可在機體的所有組織中表達，表明它在人類細胞中具有生命攸關(guān)的“管理功能”。此觀點完全與這種病的多系統(tǒng)表型有關(guān)。此外，DKCI及其編碼蛋白dyskerin在整個進化過程中被高度保護，它們似乎與RH/ACA類的小核仁RNA(snoRNAs)有關(guān)，而且還可能與核糖核蛋白體RNA(rRNA)特殊殘基的假尿苷作用有關(guān)，后者對核糖核蛋白體的生物起源來說是必不可少的一個步驟。但是，dyskevin與端粒酶(hTR)的RNA成分有關(guān)，此成分含有一個H/ACA同感序列。端粒酶是一種酶復(fù)合物，在染色體末端(端粒)的維護中起重要作用。端粒酶復(fù)合物的確切組成尚不清楚，但兩個最基本的成分RNA成分(hTR)和催化的逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)已經(jīng)完全定性。在X-連鎖病的患者中，hTR的濃度降低而且端粒長度與年齡相匹配的對照組患者相比要短些。常染色體型先天性角化不良患者細胞中的端粒也較短，這表明此病有可能是由端粒酶活性紊亂引起的。這種看法通過連鎖分析得到證實，分析表明常染色體顯性病的基因位于染色體3q上，與hTR基因處在相同的位置上。突變分析最終確定常染色體顯性先天性角化不良是由hTR基因突變引起的。由于dyskerisss酶活性引致。受影響的組織是那些需要不斷更新的組織，這與端粒酶活性紊亂引起的干細胞活性的一種基本缺陷相一致。
由于DKCI和hTR與先天性角化不良有關(guān)，因此一種適用于產(chǎn)前診斷的精確診斷試驗演變成為可以利用的方法。這些DNA和RNA成分的鑒定提供了治療設(shè)計的基礎(chǔ)。對于更廣泛的群體來說，此信息首次提供了一種以過早衰老為特點的疾病與短端粒之間直接的遺傳學(xué)聯(lián)系。由于人們對這種罕見疾病的生物學(xué)特點并不了解，因此有必要更多地了解一些常見病的情況，例如衰老和癌癥等，這些病亦與端粒長度的異常有關(guān)，從而有利于更好地進一步地了解這種罕見的疾病。
E民健康網(wǎng), 百拇醫(yī)藥
以臨床指標(biāo)為基礎(chǔ)的診斷困難較大且不現(xiàn)實，尤其是在非皮膚性異常先于典型的粘膜皮膚特點時更加困難，因此必須研究開發(fā)一種診斷試驗。但由于此病的罕見性和生物材料的缺乏，人們幾乎得不到有關(guān)的可以被用作此類試驗基礎(chǔ)的代謝異�；蚣毎惓５男畔�。在首次描述先天性角化不良之后的一個世紀(jì)內(nèi)，現(xiàn)代遺傳學(xué)終于給出了答案。
研究人員對一個只有男性患病的大家族進行了連續(xù)分析，確定此病的X-連鎖型基因位于Xq28點，即在X染色體的下端。遺傳標(biāo)記和其他X-連鎖家庭的可利用性使該基因(DKCI)的位點克隆變得容易了。DKCI的鑒定立刻使一種遺傳學(xué)試驗成為可能，這種試驗可以確診可疑病例并可用于產(chǎn)前診斷。此外，由于此基因被克隆，同樣一種由DKCI突變引起的先天性角化不良的嚴(yán)重變異型得以鑒定。Hoyeraal-Hreidarsson綜合征的特點表現(xiàn)為嚴(yán)重的生長衰竭、腦發(fā)育異常、再生障礙性貧血和免疫缺陷。
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對先天性角化不良的遺傳學(xué)的了解導(dǎo)致了對其致病機理的認(rèn)識。DKCI可在機體的所有組織中表達，表明它在人類細胞中具有生命攸關(guān)的“管理功能”。此觀點完全與這種病的多系統(tǒng)表型有關(guān)。此外，DKCI及其編碼蛋白dyskerin在整個進化過程中被高度保護，它們似乎與RH/ACA類的小核仁RNA(snoRNAs)有關(guān)，而且還可能與核糖核蛋白體RNA(rRNA)特殊殘基的假尿苷作用有關(guān)，后者對核糖核蛋白體的生物起源來說是必不可少的一個步驟。但是，dyskevin與端粒酶(hTR)的RNA成分有關(guān)，此成分含有一個H/ACA同感序列。端粒酶是一種酶復(fù)合物，在染色體末端(端粒)的維護中起重要作用。端粒酶復(fù)合物的確切組成尚不清楚，但兩個最基本的成分RNA成分(hTR)和催化的逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)已經(jīng)完全定性。在X-連鎖病的患者中，hTR的濃度降低而且端粒長度與年齡相匹配的對照組患者相比要短些。常染色體型先天性角化不良患者細胞中的端粒也較短，這表明此病有可能是由端粒酶活性紊亂引起的。這種看法通過連鎖分析得到證實，分析表明常染色體顯性病的基因位于染色體3q上，與hTR基因處在相同的位置上。突變分析最終確定常染色體顯性先天性角化不良是由hTR基因突變引起的。由于dyskerisss酶活性引致。受影響的組織是那些需要不斷更新的組織，這與端粒酶活性紊亂引起的干細胞活性的一種基本缺陷相一致。
由于DKCI和hTR與先天性角化不良有關(guān)，因此一種適用于產(chǎn)前診斷的精確診斷試驗演變成為可以利用的方法。這些DNA和RNA成分的鑒定提供了治療設(shè)計的基礎(chǔ)。對于更廣泛的群體來說，此信息首次提供了一種以過早衰老為特點的疾病與短端粒之間直接的遺傳學(xué)聯(lián)系。由于人們對這種罕見疾病的生物學(xué)特點并不了解，因此有必要更多地了解一些常見病的情況，例如衰老和癌癥等，這些病亦與端粒長度的異常有關(guān)，從而有利于更好地進一步地了解這種罕見的疾病。
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