帕金森病藥物治療研究的進展
摘要 帕金森病是一種病因不明的老年病。自60年代應(yīng)用多巴替代療法以來，左旋多巴一直是藥物治療的主流。本文擬選擇國外近年來有關(guān)本病藥物療法的一些文獻作一綜述。
關(guān)鍵詞 帕金森病 藥物療法 基因療法 拮抗劑和抑制劑 激動劑
帕金森病(PD)是發(fā)生于老年人的一種慢性變性腦病，是最常見的腦病之一。本文所簡述的藥物療法分為5類：基因療法，激動劑，拮抗劑和抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子和其它藥物。
1、基因療法
據(jù)During等報道，已證實表達人酪氨酸羥化酶(TH)的芳族氨基酸脫羥酶(AADC)基因的1種腺相關(guān)病毒(AAV)載體可顯著提高293(人胚腎)細胞的多巴胺(DA)產(chǎn)量。AAV載體用于轉(zhuǎn)染6只已用神經(jīng)毒素原MPTP處理而無癥狀，但DA缺失的猴的紋狀體細胞。立體定向注射AAV載體后134日，紋狀體細胞對載體編碼的TH有免疫反應(yīng)。隨后，在6只DA較嚴(yán)重缺失的PD猴中又進行了1次實驗。2.5個月后，在注射部位附近，經(jīng)TH/AADC處理的猴的紋狀體DA濃度增高。研究結(jié)果表明對猴神經(jīng)元的成功轉(zhuǎn)染有生化表型效應(yīng)而無明顯毒性。
, http://www.www.srpcoatings.com
2、激動劑
2.1 據(jù)Battaglia等報道，通過2族促代謝谷氨酸受體選擇性激動劑(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-2，4-二羧酸調(diào)諧體內(nèi)突觸前谷氨酸能神經(jīng)傳遞，可減少紋狀體內(nèi)谷氨酸神經(jīng)傳遞。使用mGluRs激動劑可能具有長期治療PD的意義。
2.2硫丙麥角林
Gomez-Vargas等研究了硫丙麥角林(pergolide)清除自由基的作用和抗氧化活性。采用電子自旋共振檢測了pergolide抑制NO的作用。Pergolide的這些性質(zhì)具有保護DA能神經(jīng)元的作用。
Amano等對“在應(yīng)用DA受體激動劑的時代，是否仍必須以立體定向手術(shù)治療PD”提出質(zhì)疑。他們總結(jié)了以pergolide治療55例患者的經(jīng)驗。每例患者用藥日劑量為5~900μg和0.64~1.05μg,，與卡比多巴配伍投藥給29例男性和26例女性患者。治療時間為2年3個月。即使在疾病進展期，小劑量pergolide與卡比巴聯(lián)用也能有效地治療PD而無副作用。55例患者無一需行手術(shù)治療。
, 百拇醫(yī)藥
2.3普拉克索
Piercey指出，普拉克索(pramipexole)是非麥角類激動劑。Pramipexole受體的相互作用在幾方面與麥角類激動劑不同。(1)它對DAD2亞族(Subfamily)受體(D2，D3和D4受體)有高度選擇性，與腎上腺素能或5-HT能受體幾乎沒有相互作用。(2)它對D3受體有優(yōu)選親和力。這在治療PD的運動和精神綜合征時有突出療效。(3)它對DAD2亞族受體有完全內(nèi)在的活性。通過抑制DA代謝，抗氧化效應(yīng)和激動活性，本藥可提供神經(jīng)保護作用。
3、抑制劑和拮抗劑
3.1右甲嗎喃
Metman等認為鎮(zhèn)咳藥右甲嗎喃(dextromethorphan,DM)是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。在進展期PD患者中研究了DM對L-多巴所致運動障礙和波動的療效。在逐漸增加給藥劑量時，18例患者中有6例報告，由他們選擇的DM最佳劑量(60~120mg/日)有滿意療效。這6名患者參加了這項雙盲安慰劑對照研究。研究分兩次進行，每次1周。每次研究的最后1天，每20分鐘評定一次運動等級(motor ratings)，共持續(xù)8小時。以UPDRS(unified Parkinson’sDisease Rating Scale，統(tǒng)一帕金森病評分)評價運動并發(fā)癥和日常生活活動(ADL)。根據(jù)醫(yī)生評分和UPDRS測試，運動障礙分別改善25%和40%而未減退L-多巴的藥效。運動波動癥和ADL評分也明顯提高。雖然用DM治療的患者過少，研究結(jié)果仍表明：有助于抑制谷氨酸能傳遞的NMDA受體拮抗劑可改善L-多巴所致運動并發(fā)癥。
, 百拇醫(yī)藥
3.2金剛烷胺
Metman等認為金剛烷胺(amantadine)也是NMDA受體拮抗劑，研究了amantadine對L-多巴所致靈長動物和PD患者的異動癥。18名進展期PD患者參加了雙盲安慰劑對照試驗。以患者日記和UPDRS記錄運動障礙和波動癥。在完成試驗的14例患者中，與安慰劑對照，amantadine緩解異動癥程度達60%而不減退L-多巴的藥效�？诜﨤-多巴所致波動癥也有所改善。研究結(jié)果表明，amantadine作為L-多巴的佐劑可明顯改善運動反應(yīng)并發(fā)癥。
3.3nipradilol
據(jù)Yoshii等報道，nipradilol(3-硝酸3，4-二氫-8-[2-羥基-3-(1-甲乙基)氨基]-2H-1苯并吡喃-3-醇)是具有硝酸甘油樣血管擴張效應(yīng)的新型β-阻滯劑。在20名自發(fā)性震顫(ET組)和20名PD(PD組)患者中研究了nipradilol治療震顫的效應(yīng)和安全性，全部患者日服nipradilol6mg共8周。治療開始后2~4周內(nèi)，震顫癥狀緩解。被評為“一般有效”和“略微有效”的患者分別達到42.5%和87.5%。ET組的有效率高于PD組。
, 百拇醫(yī)藥
4、神經(jīng)營養(yǎng)因子
據(jù)Walker等報道，原癌基因Ret是膜相關(guān)受體蛋白酪氨酸激酶，最近被證實是神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)受體復(fù)合物。GDNF可用于治療PD。他們檢驗了正常的和PD患者的SN組織切片，以測定黑質(zhì)(SN)中的Ret表達模式，以及在PD患者存活的DA能神經(jīng)元中觀察到Ret的連續(xù)表達。還應(yīng)用小神經(jīng)膠質(zhì)形態(tài)學(xué)方法檢測Ret表達，以免疫印跡法分析人YHP-1巨噬細胞系證實小神經(jīng)膠質(zhì)的Ret表達。
5、褪黑激素
據(jù)Mayo等報道，小劑量6-羥基多巴胺(6-OHDA)引致PC12細胞凋亡，據(jù)信PC12細胞是研究PD的理想實驗?zāi)Ｐ汀Ｗ杂苫?-O-HAD損傷細胞。據(jù)信褪黑激素(melatonin)的功能是：(1)是高效內(nèi)源性自由基清除劑；(2)提高mRNA水平，增強幾種抗氧化酶的活性；(3)抑制其它幾種組織的細胞凋亡。這種激素可防止6-OHDA引起PC12細胞凋亡。此藥無副作用，易于通過血腦屏障，此藥在用于治療PD和其它神經(jīng)變性病時，可能具有很高的臨床價值，但仍需深入研究其作用機制。, 百拇醫(yī)藥
關(guān)鍵詞 帕金森病 藥物療法 基因療法 拮抗劑和抑制劑 激動劑
帕金森病(PD)是發(fā)生于老年人的一種慢性變性腦病，是最常見的腦病之一。本文所簡述的藥物療法分為5類：基因療法，激動劑，拮抗劑和抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子和其它藥物。
1、基因療法
據(jù)During等報道，已證實表達人酪氨酸羥化酶(TH)的芳族氨基酸脫羥酶(AADC)基因的1種腺相關(guān)病毒(AAV)載體可顯著提高293(人胚腎)細胞的多巴胺(DA)產(chǎn)量。AAV載體用于轉(zhuǎn)染6只已用神經(jīng)毒素原MPTP處理而無癥狀，但DA缺失的猴的紋狀體細胞。立體定向注射AAV載體后134日，紋狀體細胞對載體編碼的TH有免疫反應(yīng)。隨后，在6只DA較嚴(yán)重缺失的PD猴中又進行了1次實驗。2.5個月后，在注射部位附近，經(jīng)TH/AADC處理的猴的紋狀體DA濃度增高。研究結(jié)果表明對猴神經(jīng)元的成功轉(zhuǎn)染有生化表型效應(yīng)而無明顯毒性。
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2、激動劑
2.1 據(jù)Battaglia等報道，通過2族促代謝谷氨酸受體選擇性激動劑(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-2，4-二羧酸調(diào)諧體內(nèi)突觸前谷氨酸能神經(jīng)傳遞，可減少紋狀體內(nèi)谷氨酸神經(jīng)傳遞。使用mGluRs激動劑可能具有長期治療PD的意義。
2.2硫丙麥角林
Gomez-Vargas等研究了硫丙麥角林(pergolide)清除自由基的作用和抗氧化活性。采用電子自旋共振檢測了pergolide抑制NO的作用。Pergolide的這些性質(zhì)具有保護DA能神經(jīng)元的作用。
Amano等對“在應(yīng)用DA受體激動劑的時代，是否仍必須以立體定向手術(shù)治療PD”提出質(zhì)疑。他們總結(jié)了以pergolide治療55例患者的經(jīng)驗。每例患者用藥日劑量為5~900μg和0.64~1.05μg,，與卡比多巴配伍投藥給29例男性和26例女性患者。治療時間為2年3個月。即使在疾病進展期，小劑量pergolide與卡比巴聯(lián)用也能有效地治療PD而無副作用。55例患者無一需行手術(shù)治療。
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2.3普拉克索
Piercey指出，普拉克索(pramipexole)是非麥角類激動劑。Pramipexole受體的相互作用在幾方面與麥角類激動劑不同。(1)它對DAD2亞族(Subfamily)受體(D2，D3和D4受體)有高度選擇性，與腎上腺素能或5-HT能受體幾乎沒有相互作用。(2)它對D3受體有優(yōu)選親和力。這在治療PD的運動和精神綜合征時有突出療效。(3)它對DAD2亞族受體有完全內(nèi)在的活性。通過抑制DA代謝，抗氧化效應(yīng)和激動活性，本藥可提供神經(jīng)保護作用。
3、抑制劑和拮抗劑
3.1右甲嗎喃
Metman等認為鎮(zhèn)咳藥右甲嗎喃(dextromethorphan,DM)是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。在進展期PD患者中研究了DM對L-多巴所致運動障礙和波動的療效。在逐漸增加給藥劑量時，18例患者中有6例報告，由他們選擇的DM最佳劑量(60~120mg/日)有滿意療效。這6名患者參加了這項雙盲安慰劑對照研究。研究分兩次進行，每次1周。每次研究的最后1天，每20分鐘評定一次運動等級(motor ratings)，共持續(xù)8小時。以UPDRS(unified Parkinson’sDisease Rating Scale，統(tǒng)一帕金森病評分)評價運動并發(fā)癥和日常生活活動(ADL)。根據(jù)醫(yī)生評分和UPDRS測試，運動障礙分別改善25%和40%而未減退L-多巴的藥效。運動波動癥和ADL評分也明顯提高。雖然用DM治療的患者過少，研究結(jié)果仍表明：有助于抑制谷氨酸能傳遞的NMDA受體拮抗劑可改善L-多巴所致運動并發(fā)癥。
, 百拇醫(yī)藥
3.2金剛烷胺
Metman等認為金剛烷胺(amantadine)也是NMDA受體拮抗劑，研究了amantadine對L-多巴所致靈長動物和PD患者的異動癥。18名進展期PD患者參加了雙盲安慰劑對照試驗。以患者日記和UPDRS記錄運動障礙和波動癥。在完成試驗的14例患者中，與安慰劑對照，amantadine緩解異動癥程度達60%而不減退L-多巴的藥效�？诜﨤-多巴所致波動癥也有所改善。研究結(jié)果表明，amantadine作為L-多巴的佐劑可明顯改善運動反應(yīng)并發(fā)癥。
3.3nipradilol
據(jù)Yoshii等報道，nipradilol(3-硝酸3，4-二氫-8-[2-羥基-3-(1-甲乙基)氨基]-2H-1苯并吡喃-3-醇)是具有硝酸甘油樣血管擴張效應(yīng)的新型β-阻滯劑。在20名自發(fā)性震顫(ET組)和20名PD(PD組)患者中研究了nipradilol治療震顫的效應(yīng)和安全性，全部患者日服nipradilol6mg共8周。治療開始后2~4周內(nèi)，震顫癥狀緩解。被評為“一般有效”和“略微有效”的患者分別達到42.5%和87.5%。ET組的有效率高于PD組。
, 百拇醫(yī)藥
4、神經(jīng)營養(yǎng)因子
據(jù)Walker等報道，原癌基因Ret是膜相關(guān)受體蛋白酪氨酸激酶，最近被證實是神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)受體復(fù)合物。GDNF可用于治療PD。他們檢驗了正常的和PD患者的SN組織切片，以測定黑質(zhì)(SN)中的Ret表達模式，以及在PD患者存活的DA能神經(jīng)元中觀察到Ret的連續(xù)表達。還應(yīng)用小神經(jīng)膠質(zhì)形態(tài)學(xué)方法檢測Ret表達，以免疫印跡法分析人YHP-1巨噬細胞系證實小神經(jīng)膠質(zhì)的Ret表達。
5、褪黑激素
據(jù)Mayo等報道，小劑量6-羥基多巴胺(6-OHDA)引致PC12細胞凋亡，據(jù)信PC12細胞是研究PD的理想實驗?zāi)Ｐ汀Ｗ杂苫?-O-HAD損傷細胞。據(jù)信褪黑激素(melatonin)的功能是：(1)是高效內(nèi)源性自由基清除劑；(2)提高mRNA水平，增強幾種抗氧化酶的活性；(3)抑制其它幾種組織的細胞凋亡。這種激素可防止6-OHDA引起PC12細胞凋亡。此藥無副作用，易于通過血腦屏障，此藥在用于治療PD和其它神經(jīng)變性病時，可能具有很高的臨床價值，但仍需深入研究其作用機制。, 百拇醫(yī)藥
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