適量吸入糖皮質(zhì)激素不影響骨質(zhì)
目前，人們普遍認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)是作用最強(qiáng)的呼吸道抗炎藥物。臨床實(shí)踐證實(shí)，激素使用得當(dāng)，可有效控制支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)病情，能使嚴(yán)重哮喘發(fā)作轉(zhuǎn)危為安。但是，由于激素有許多較嚴(yán)重的副作用，過去限制了其在呼吸系統(tǒng)疾病防治中的應(yīng)用。而近年來，隨著激素吸入療法的開展及其方法的不斷改進(jìn)，許多國(guó)際或國(guó)家衛(wèi)生組織均把激素吸入療法列為支氣管哮喘緩解期治療的第一線藥物。由于以倍氯米松丙酸酯、布地奈德、丙酸氟替卡松等吸入劑為代表的吸入性激素具有局部抗炎作用強(qiáng)、全身副作用少的特點(diǎn)，目前，激素吸入療法已成為支氣管哮喘現(xiàn)代治療方案中不可替代的重要部分。
我們已知口服激素可引起骨質(zhì)丟失，長(zhǎng)期全身應(yīng)用激素可引起骨質(zhì)疏松。新的資料表明，非哮喘患者每天口服強(qiáng)的松6mg，6個(gè)月可引起明顯的骨質(zhì)丟失，1年內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的幾率明顯增加。而小劑量吸入激素，應(yīng)該是相對(duì)較安全的，因?yàn)槲虢o藥具有較高的呼吸道內(nèi)活性，而全身利用度很低，代謝廓清也快。在吸入的激素中，有約吸入總量的80%～90%是沉積在患者口腔內(nèi)。這部分藥物是引起局部和全身副作用的主要原因，但其中40%～50%可隨吞咽進(jìn)入消化道而吸收入血，通過肝臟的首過效應(yīng)而使全身生物利用度明顯降低。沉積在口腔內(nèi)的藥物可很快被吸收，僅有吸入總量的10%～20%可以吸進(jìn)呼吸道，其中4%又隨呼氣呼出體外，其余的沉積在下呼吸道起到局部抗炎作用。當(dāng)然，沉積在呼吸道內(nèi)的激素也有一部分被吸收入血，但藥量很少。所以，患者如能按正確的方法使用，即吸過后及時(shí)漱口，真正被吸收入血的藥量很少。然而，近幾年里，吸入激素制劑的藥物含量正在提高，尤其是干粉吸入劑，還有嚴(yán)重哮喘患者使用的大劑量藥物，都有可能增高患者體內(nèi)激素水平，雖然這對(duì)頑固性哮喘的控制有利，但發(fā)生全身副反應(yīng)的危險(xiǎn)也在增加。
, 百拇醫(yī)藥
激素引起的骨質(zhì)丟失，原因在于兩個(gè)方面。一是，由于激素刺激，加強(qiáng)了成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，而使骨形成減少；二是，通過對(duì)鈣代謝和性激素的直接影響，減少了腸道對(duì)鈣和磷的吸收、增加了尿鈣的排出，同時(shí)影響了腎上腺雄激素及性腺激素的釋放，從而導(dǎo)致這些非糖皮質(zhì)激素對(duì)骨代謝合成作用的減低。激素引起骨質(zhì)丟失的危險(xiǎn)性與使用激素的劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。近期的研究提示，發(fā)生骨質(zhì)丟失的最大幾率是在開始用藥的6個(gè)月。激素的總累積劑量也可能對(duì)骨質(zhì)丟失產(chǎn)生一定影響。與口服激素比較，吸入激素引起骨質(zhì)丟失的危險(xiǎn)要小。盡管沒有證據(jù)證實(shí)吸入小劑量激素對(duì)骨代謝有副作用，但有些研究表明，吸入較高劑量的激素有可能增加引起骨質(zhì)丟失的危險(xiǎn)。
國(guó)外有研究者比較了吸入激素與口服激素之間的差異。受試者被隨機(jī)分為每天口服40mg強(qiáng)的松組、每天口服20mg強(qiáng)的松組、每天吸入3200μg
布地奈德組、每天吸入800μg布地奈德組及安慰劑組。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅在每天大劑量口服強(qiáng)的松組，患者的相關(guān)血尿檢驗(yàn)指標(biāo)出現(xiàn)增高異常；而無(wú)論是吸入高劑量或低劑量布地奈德組，其指標(biāo)均未出現(xiàn)異常。國(guó)外又有研究者，在21例健康絕經(jīng)前婦女中分別比較了每天吸入800μg布地奈德、1600μg
, http://www.www.srpcoatings.com
布地奈德、1000μg 倍氯米松丙酸酯、2000μg倍氯米松丙酸酯和安慰劑對(duì)血清骨鈣素的影響。其結(jié)果顯示，與吸入1600μg布地奈德或安慰劑者比較，吸入2000μg倍氯米松丙酸酯者的骨鈣素降低；而在吸入800μg布地奈德、1000μg倍氯米松丙酸酯和安慰劑者之間比較，血清骨鈣素水平無(wú)差異。國(guó)外還有研究顯示，以在2.5年中，每日吸入800μg倍氯米松丙酸酯加支氣管擴(kuò)張劑與吸入安慰劑加支氣管擴(kuò)張劑的兩組患者作比較，兩組患者的骨形成血清標(biāo)記，即1型膠原蛋白原羧基前肽無(wú)差異。國(guó)外有研究者還檢查了，6周內(nèi)，每天吸入750μg丙酸氟替卡松與1500μg倍氯米松丙酸酯兩組患者的骨代謝變化。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丙酸氟替卡松組的骨形成血清指標(biāo)無(wú)改變，而倍氯米松丙酸酯組的骨鈣素和1型膠原蛋白原羧基前肽明顯降低。在一項(xiàng)為期6周的，對(duì)671例嚴(yán)重哮喘患者的雙盲研究中，研究者將患者隨機(jī)分入每天吸入1000μg丙酸氟替卡松組、2000μg丙酸氟替卡松組、1600μg布地奈德組，結(jié)果各組相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)明顯差異。
國(guó)外有專家在40個(gè)月中，研究了用吸入激素治療的哮喘患者，包括絕經(jīng)前婦女和男性的骨密度改變，吸入激素劑量每天為1100μg倍氯米松丙酸酯。其結(jié)果，這些患者的髖部、腰椎骨密度與正常對(duì)照組比較，明顯減少；但女性患者的腰椎、股骨粗隆骨密度變化與其每日吸入激素量無(wú)明顯相關(guān)性。又有專家對(duì)在一年中，每天吸入1000μg倍氯米松丙酸酯的哮喘患者進(jìn)行了骨密度測(cè)定，發(fā)現(xiàn)與健康同齡人相比，其腰椎、近端股骨的骨密度無(wú)明顯差異。還有專家比較了用倍氯米松丙酸酯高劑量與低劑量，即每天1000μg與500μg治療哮喘者的骨變化，雖然高劑量組患者的血清骨鈣素水平降低，但兩組患者的骨密度無(wú)明顯差異。在一項(xiàng)為期10.6年的研究中，國(guó)外有學(xué)者檢測(cè)了48例每天應(yīng)用吸入倍氯米松丙酸酯或布地奈德平均662μg患者的骨密度，未發(fā)現(xiàn)每日劑量、累積劑量與骨密度之間有相關(guān)性；與48例性別和年齡配對(duì)的對(duì)照組比較，兩組之間骨密度也無(wú)明顯差異。
, http://www.www.srpcoatings.com
不同的激素，其代謝也有差別。如倍氯米松丙酸酯在肺和許多組織中，可被代謝成活性更強(qiáng)的單丙酸倍氯米松。而丙酸氟替卡松和布地奈德在肝首次通過代謝后很少進(jìn)入體循環(huán)。在丙酸氟替卡松與倍氯米松丙酸酯、布地奈德的比較中，國(guó)外學(xué)者觀察了，在兩年中，每天應(yīng)用丙酸氟替卡松
1000μg與倍氯米松丙酸酯 2000μg兩組患者的骨密度和骨代謝指標(biāo)，均無(wú)明顯改變；不過，腰椎定量CT
檢查顯示，應(yīng)用倍氯米松丙酸酯者在第12個(gè)月時(shí)骨密度有輕度降低，而在第24個(gè)月時(shí)已達(dá)穩(wěn)定；相比之下，應(yīng)用丙酸氟替卡松者沒有骨密度改變。還有一個(gè)1年期的研究顯示，每天應(yīng)用丙酸氟替卡松l000μg與布地奈德1600μg兩組患者的腰椎骨密度、血清骨鈣素及其他骨代謝指標(biāo)無(wú)明顯差異。
長(zhǎng)期吸入激素對(duì)骨質(zhì)影響的上述研究，各個(gè)結(jié)果不盡相同，甚至略有矛盾。其原因可能是，有的患者在研究前或研究中使用了口服激素；另外，不同研究設(shè)計(jì)、樣本大小不一以及在藥物劑量上有很大差異，可能也會(huì)導(dǎo)致不同結(jié)果。此外，不同種類的激素對(duì)骨代謝產(chǎn)生副作用的閾值也不同。
, 百拇醫(yī)藥
但總而言之，多項(xiàng)研究已表明，與口服激素相比較，小劑量至中等劑量吸入激素是相當(dāng)安全的，對(duì)骨代謝和骨密度不會(huì)產(chǎn)生影響。但是，如果患者接受了大于1500～2000μg的吸入激素則可能有引起骨質(zhì)丟失的危險(xiǎn)。因此，對(duì)于每個(gè)哮喘患者，應(yīng)尋找一個(gè)能有效控制疾病的最小激素劑量。另外，積極鍛煉也有預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。對(duì)于有嚴(yán)重哮喘需要吸入大劑量激素的患者，丙酸氟替卡松似乎療效優(yōu)于倍氯米松丙酸酯和布地奈德，且在目前推薦劑量范圍內(nèi)對(duì)骨代謝或骨密度基本不產(chǎn)生影響。
有學(xué)者提議，要減少激素引起的患者骨質(zhì)丟失，醫(yī)生需要做到：適當(dāng)使用非激素類抗炎藥物以減少和限制激素的使用；了解長(zhǎng)期口服或吸入激素易產(chǎn)生的副作用；及早確定和評(píng)估患者有無(wú)骨質(zhì)丟失；使用有助于減少骨吸收、促進(jìn)骨形成的藥物；定期隨訪，快速、準(zhǔn)確、花費(fèi)少地檢測(cè)和評(píng)估患者在治療中，骨密度的改善情況。, http://www.www.srpcoatings.com(王 彤)
我們已知口服激素可引起骨質(zhì)丟失，長(zhǎng)期全身應(yīng)用激素可引起骨質(zhì)疏松。新的資料表明，非哮喘患者每天口服強(qiáng)的松6mg，6個(gè)月可引起明顯的骨質(zhì)丟失，1年內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的幾率明顯增加。而小劑量吸入激素，應(yīng)該是相對(duì)較安全的，因?yàn)槲虢o藥具有較高的呼吸道內(nèi)活性，而全身利用度很低，代謝廓清也快。在吸入的激素中，有約吸入總量的80%～90%是沉積在患者口腔內(nèi)。這部分藥物是引起局部和全身副作用的主要原因，但其中40%～50%可隨吞咽進(jìn)入消化道而吸收入血，通過肝臟的首過效應(yīng)而使全身生物利用度明顯降低。沉積在口腔內(nèi)的藥物可很快被吸收，僅有吸入總量的10%～20%可以吸進(jìn)呼吸道，其中4%又隨呼氣呼出體外，其余的沉積在下呼吸道起到局部抗炎作用。當(dāng)然，沉積在呼吸道內(nèi)的激素也有一部分被吸收入血，但藥量很少。所以，患者如能按正確的方法使用，即吸過后及時(shí)漱口，真正被吸收入血的藥量很少。然而，近幾年里，吸入激素制劑的藥物含量正在提高，尤其是干粉吸入劑，還有嚴(yán)重哮喘患者使用的大劑量藥物，都有可能增高患者體內(nèi)激素水平，雖然這對(duì)頑固性哮喘的控制有利，但發(fā)生全身副反應(yīng)的危險(xiǎn)也在增加。
, 百拇醫(yī)藥
激素引起的骨質(zhì)丟失，原因在于兩個(gè)方面。一是，由于激素刺激，加強(qiáng)了成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，而使骨形成減少；二是，通過對(duì)鈣代謝和性激素的直接影響，減少了腸道對(duì)鈣和磷的吸收、增加了尿鈣的排出，同時(shí)影響了腎上腺雄激素及性腺激素的釋放，從而導(dǎo)致這些非糖皮質(zhì)激素對(duì)骨代謝合成作用的減低。激素引起骨質(zhì)丟失的危險(xiǎn)性與使用激素的劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。近期的研究提示，發(fā)生骨質(zhì)丟失的最大幾率是在開始用藥的6個(gè)月。激素的總累積劑量也可能對(duì)骨質(zhì)丟失產(chǎn)生一定影響。與口服激素比較，吸入激素引起骨質(zhì)丟失的危險(xiǎn)要小。盡管沒有證據(jù)證實(shí)吸入小劑量激素對(duì)骨代謝有副作用，但有些研究表明，吸入較高劑量的激素有可能增加引起骨質(zhì)丟失的危險(xiǎn)。
國(guó)外有研究者比較了吸入激素與口服激素之間的差異。受試者被隨機(jī)分為每天口服40mg強(qiáng)的松組、每天口服20mg強(qiáng)的松組、每天吸入3200μg
布地奈德組、每天吸入800μg布地奈德組及安慰劑組。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅在每天大劑量口服強(qiáng)的松組，患者的相關(guān)血尿檢驗(yàn)指標(biāo)出現(xiàn)增高異常；而無(wú)論是吸入高劑量或低劑量布地奈德組，其指標(biāo)均未出現(xiàn)異常。國(guó)外又有研究者，在21例健康絕經(jīng)前婦女中分別比較了每天吸入800μg布地奈德、1600μg
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布地奈德、1000μg 倍氯米松丙酸酯、2000μg倍氯米松丙酸酯和安慰劑對(duì)血清骨鈣素的影響。其結(jié)果顯示，與吸入1600μg布地奈德或安慰劑者比較，吸入2000μg倍氯米松丙酸酯者的骨鈣素降低；而在吸入800μg布地奈德、1000μg倍氯米松丙酸酯和安慰劑者之間比較，血清骨鈣素水平無(wú)差異。國(guó)外還有研究顯示，以在2.5年中，每日吸入800μg倍氯米松丙酸酯加支氣管擴(kuò)張劑與吸入安慰劑加支氣管擴(kuò)張劑的兩組患者作比較，兩組患者的骨形成血清標(biāo)記，即1型膠原蛋白原羧基前肽無(wú)差異。國(guó)外有研究者還檢查了，6周內(nèi)，每天吸入750μg丙酸氟替卡松與1500μg倍氯米松丙酸酯兩組患者的骨代謝變化。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丙酸氟替卡松組的骨形成血清指標(biāo)無(wú)改變，而倍氯米松丙酸酯組的骨鈣素和1型膠原蛋白原羧基前肽明顯降低。在一項(xiàng)為期6周的，對(duì)671例嚴(yán)重哮喘患者的雙盲研究中，研究者將患者隨機(jī)分入每天吸入1000μg丙酸氟替卡松組、2000μg丙酸氟替卡松組、1600μg布地奈德組，結(jié)果各組相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)明顯差異。
國(guó)外有專家在40個(gè)月中，研究了用吸入激素治療的哮喘患者，包括絕經(jīng)前婦女和男性的骨密度改變，吸入激素劑量每天為1100μg倍氯米松丙酸酯。其結(jié)果，這些患者的髖部、腰椎骨密度與正常對(duì)照組比較，明顯減少；但女性患者的腰椎、股骨粗隆骨密度變化與其每日吸入激素量無(wú)明顯相關(guān)性。又有專家對(duì)在一年中，每天吸入1000μg倍氯米松丙酸酯的哮喘患者進(jìn)行了骨密度測(cè)定，發(fā)現(xiàn)與健康同齡人相比，其腰椎、近端股骨的骨密度無(wú)明顯差異。還有專家比較了用倍氯米松丙酸酯高劑量與低劑量，即每天1000μg與500μg治療哮喘者的骨變化，雖然高劑量組患者的血清骨鈣素水平降低，但兩組患者的骨密度無(wú)明顯差異。在一項(xiàng)為期10.6年的研究中，國(guó)外有學(xué)者檢測(cè)了48例每天應(yīng)用吸入倍氯米松丙酸酯或布地奈德平均662μg患者的骨密度，未發(fā)現(xiàn)每日劑量、累積劑量與骨密度之間有相關(guān)性；與48例性別和年齡配對(duì)的對(duì)照組比較，兩組之間骨密度也無(wú)明顯差異。
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不同的激素，其代謝也有差別。如倍氯米松丙酸酯在肺和許多組織中，可被代謝成活性更強(qiáng)的單丙酸倍氯米松。而丙酸氟替卡松和布地奈德在肝首次通過代謝后很少進(jìn)入體循環(huán)。在丙酸氟替卡松與倍氯米松丙酸酯、布地奈德的比較中，國(guó)外學(xué)者觀察了，在兩年中，每天應(yīng)用丙酸氟替卡松
1000μg與倍氯米松丙酸酯 2000μg兩組患者的骨密度和骨代謝指標(biāo)，均無(wú)明顯改變；不過，腰椎定量CT
檢查顯示，應(yīng)用倍氯米松丙酸酯者在第12個(gè)月時(shí)骨密度有輕度降低，而在第24個(gè)月時(shí)已達(dá)穩(wěn)定；相比之下，應(yīng)用丙酸氟替卡松者沒有骨密度改變。還有一個(gè)1年期的研究顯示，每天應(yīng)用丙酸氟替卡松l000μg與布地奈德1600μg兩組患者的腰椎骨密度、血清骨鈣素及其他骨代謝指標(biāo)無(wú)明顯差異。
長(zhǎng)期吸入激素對(duì)骨質(zhì)影響的上述研究，各個(gè)結(jié)果不盡相同，甚至略有矛盾。其原因可能是，有的患者在研究前或研究中使用了口服激素；另外，不同研究設(shè)計(jì)、樣本大小不一以及在藥物劑量上有很大差異，可能也會(huì)導(dǎo)致不同結(jié)果。此外，不同種類的激素對(duì)骨代謝產(chǎn)生副作用的閾值也不同。
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但總而言之，多項(xiàng)研究已表明，與口服激素相比較，小劑量至中等劑量吸入激素是相當(dāng)安全的，對(duì)骨代謝和骨密度不會(huì)產(chǎn)生影響。但是，如果患者接受了大于1500～2000μg的吸入激素則可能有引起骨質(zhì)丟失的危險(xiǎn)。因此，對(duì)于每個(gè)哮喘患者，應(yīng)尋找一個(gè)能有效控制疾病的最小激素劑量。另外，積極鍛煉也有預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。對(duì)于有嚴(yán)重哮喘需要吸入大劑量激素的患者，丙酸氟替卡松似乎療效優(yōu)于倍氯米松丙酸酯和布地奈德，且在目前推薦劑量范圍內(nèi)對(duì)骨代謝或骨密度基本不產(chǎn)生影響。
有學(xué)者提議，要減少激素引起的患者骨質(zhì)丟失，醫(yī)生需要做到：適當(dāng)使用非激素類抗炎藥物以減少和限制激素的使用；了解長(zhǎng)期口服或吸入激素易產(chǎn)生的副作用；及早確定和評(píng)估患者有無(wú)骨質(zhì)丟失；使用有助于減少骨吸收、促進(jìn)骨形成的藥物；定期隨訪，快速、準(zhǔn)確、花費(fèi)少地檢測(cè)和評(píng)估患者在治療中，骨密度的改善情況。, http://www.www.srpcoatings.com(王 彤)
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