卡介苗衍生物防治哮喘前景廣闊
現(xiàn)在，卡介苗及其衍生物不但在防治腫瘤、控制感染、用于免疫佐劑等方面顯示出極大的應(yīng)用價(jià)值，由于沒(méi)有糖皮質(zhì)激素引起的免疫抑制副作用，在支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)等變態(tài)反應(yīng)性疾病防治中的地位也備受關(guān)注。
卡介苗
卡介苗作為結(jié)核桿菌的減毒活疫苗，具有很強(qiáng)的非特異性免疫刺激作用，能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生Thl細(xì)胞免疫反應(yīng)(簡(jiǎn)稱(chēng)Thl反應(yīng))。國(guó)外有研究提示，兒童時(shí)期感染結(jié)核桿菌，可以誘導(dǎo)體內(nèi)發(fā)生Thl反應(yīng)，從而降低哮喘的發(fā)病率。同時(shí)，這也向人們昭示，作為一種Thl反應(yīng)的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，卡介苗可能為哮喘的防治提供一條新途徑。近年來(lái)，國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠卵蛋白致敏前14天給予卡介苗腹腔注射，能夠促進(jìn)其體內(nèi)ThO細(xì)胞向Thl細(xì)胞分化，并活化Thl細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，增加干擾素γ、白介素12等的分泌，阻斷免球蛋白E的合成，使支氣管肺泡灌洗液中Th2細(xì)胞因子的水平降低，激發(fā)以Thl型為主的細(xì)胞反應(yīng)，從而明顯減輕卵蛋白引起的肺部嗜酸性粒細(xì)胞增多，且阻止了氣道高反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)哮喘有預(yù)防作用。國(guó)外還有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體即使在卵蛋白致敏后，于激發(fā)前、激發(fā)時(shí)甚至激發(fā)后，Th2反應(yīng)已經(jīng)建立的情況下，再給卡介苗腹腔注射，仍同樣可以緩解卵蛋白致敏而激發(fā)引起的氣道痙攣、嗜酸性粒細(xì)胞增多等機(jī)體反應(yīng)。國(guó)外，有研究者曾對(duì)哮喘患者使用卡介苗鼻腔內(nèi)給藥治療，獲得了很好的防治效果，這表明卡介苗局部給藥也同樣具有免疫調(diào)節(jié)作用。但使用卡介苗后容易出現(xiàn)發(fā)熱、過(guò)敏性休克、淋巴結(jié)炎等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)誘發(fā)全身結(jié)核感染，有較多的毒副作用，限制了其進(jìn)一步廣泛應(yīng)用于臨床。因此，近年來(lái)，有學(xué)者對(duì)從卡介苗中提取有效成分產(chǎn)生了極大興趣，如卡介苗的細(xì)胞壁骨架、纖維蛋白結(jié)合素、卡介苗DNA、磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷等�？ń槊绲纳鲜龀煞�，均可起到調(diào)節(jié)Thl/Th2反應(yīng)平衡的作用，能夠阻斷哮喘發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)，故有廣闊的應(yīng)用前景。
, 百拇醫(yī)藥
卡介苗DNA
國(guó)外有研究者，將從卡介苗中分離出的卡介苗DNA與哮喘患者的外周血單核細(xì)胞共同孵育，發(fā)現(xiàn)卡介苗DNA可使哮喘患者外周血的單
核細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ、白介素12的量增加，從而抑制免疫球蛋白E的產(chǎn)生，而對(duì)免疫球蛋白A的產(chǎn)生沒(méi)有影響，從而顯示了卡介苗DNA在過(guò)敏性哮喘治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷
為明確卡介苗DNA發(fā)揮免疫活性作用所需的堿基序列，國(guó)外研究者依據(jù)已知的基因編碼，用卡介苗的各種克隆DNA合成了許多寡核苷酸，并分別測(cè)定了其增強(qiáng)小鼠天然殺傷細(xì)胞活性的效力，發(fā)現(xiàn)含有非甲基化的磷酸胞苷�；B(niǎo)苷是誘導(dǎo)干擾素生成和激活天然殺傷細(xì)胞所必需。此后，人們將此類(lèi)特定結(jié)構(gòu)的寡核苷酸稱(chēng)為磷酸胞苷�；B(niǎo)苷基因序列，又稱(chēng)免疫激活序列，并認(rèn)為磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷的側(cè)翼堿基及核酸骨架對(duì)機(jī)體免疫活性有較大影響。有研究表明，磷酸胞苷�；B(niǎo)苷不僅能防止Th2型免疫應(yīng)答的啟動(dòng)，而且能使正在發(fā)展的Th2型免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)向Thl型。這種免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)向作用提示，磷酸胞苷�；B(niǎo)苷可能在哮喘的預(yù)防及治療中，均有應(yīng)用潛力。人們通過(guò)對(duì)多種哮喘動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論腹腔注射給藥還是鼻腔滴入給藥，無(wú)論是致敏后還是激發(fā)前、后給藥，磷酸胞苷�；B(niǎo)苷都能完全抑制變應(yīng)原引起的哮喘動(dòng)物呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞增多，降低支氣管的高反應(yīng)性，抑制肺部及全身的Th2型免疫應(yīng)答，降低變應(yīng)原誘生的白介素4水平及減少免疫球蛋白E合成，尤其在磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷與抗原同時(shí)使用的情況下，效果特別明顯。更有意義的是，磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷提供的保護(hù)作用能持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，有研究發(fā)現(xiàn)，單劑磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷與致敏原同時(shí)注射后，不僅有迅速的抗哮喘作用，而且對(duì)長(zhǎng)至6周后的變應(yīng)原重復(fù)刺激也具有保護(hù)作用，如將磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷與抗原共價(jià)結(jié)合后氣道內(nèi)給藥，效果較不結(jié)合者強(qiáng)100倍；其抑制嗜酸性粒細(xì)胞聚集的作用可以持續(xù)2個(gè)月。目前，有學(xué)者認(rèn)為，磷酸胞苷�；B(niǎo)苷發(fā)揮作用的機(jī)制與以下因素有關(guān)：磷酸胞苷�；B(niǎo)苷能直接激活B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞而無(wú)需其它輔助細(xì)胞的參與，進(jìn)而增強(qiáng)了T淋巴細(xì)胞反應(yīng)；磷酸胞苷�；B(niǎo)苷經(jīng)吸附內(nèi)吞作用進(jìn)入天然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞胞體內(nèi)，啟動(dòng)了相關(guān)細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，能誘導(dǎo)這些細(xì)胞因子高水平轉(zhuǎn)錄。而這些細(xì)胞因子能促使ThO細(xì)胞向Thl細(xì)胞分化，并進(jìn)一步促進(jìn)天然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞的有絲分裂，從而形成一個(gè)正反饋循環(huán)，增強(qiáng)了細(xì)胞免疫和以免疫球蛋白G抗體為特征的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)了Thl反應(yīng)的發(fā)生，使Th2反應(yīng)受到抑制，糾正了哮喘中存在的Thl/Th2反應(yīng)失調(diào)情況，并進(jìn)一步抑制了由于Th2型細(xì)胞因子功能亢進(jìn)引起的免疫球蛋白E產(chǎn)生、嗜酸性粒細(xì)胞增殖和活化、氣道痙攣等反應(yīng)。但磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷激活序列有嚴(yán)格的種屬特異性。例如，人和小鼠的磷酸胞苷�；B(niǎo)苷基因序列就不完全一樣，而且人的免疫細(xì)胞對(duì)磷酸胞苷�；B(niǎo)苷基因序列的側(cè)翼堿基、拷貝數(shù)及位置有更嚴(yán)格的要求；反之，對(duì)小鼠天然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞具有極強(qiáng)免疫活性的磷酸胞苷�；B(niǎo)苷最佳序列，對(duì)人的天然殺傷細(xì)胞卻幾乎無(wú)影響。
, 百拇醫(yī)藥
其它成分
國(guó)內(nèi)有使用卡介苗素注射液治療哮喘的報(bào)道，卡介苗素為卡介苗除去蛋白質(zhì)后提取的有效成分，也是一種非特異性免疫調(diào)節(jié)劑。哮喘患者肌肉注射卡介苗素后使血清免疫球蛋白G升高，刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，使干擾素γ、白介素12增多，并能穩(wěn)定氣道壁上的肥大細(xì)胞膜，抑制其脫顆粒，從而降低了氣道的高反應(yīng)性。
在現(xiàn)代社會(huì)，尤其是西方發(fā)達(dá)國(guó)家，哮喘的發(fā)病率呈明顯增高趨勢(shì)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這與衛(wèi)生條件改善后，幼兒感染機(jī)會(huì)大減，尤其是與增強(qiáng)Thl免疫應(yīng)答的細(xì)胞內(nèi)病原體感染幾率大為減少有關(guān)。目前，幼兒普遍接受的疫苗中，絕大多數(shù)是誘發(fā)Th2型免疫應(yīng)答，這亦可能對(duì)機(jī)體Thl/Th2平衡的紊亂起到推波助瀾的作用，從這個(gè)意義上說(shuō)，卡介苗及其衍生物的治療更具合理性。, http://www.www.srpcoatings.com(商 艷)
卡介苗
卡介苗作為結(jié)核桿菌的減毒活疫苗，具有很強(qiáng)的非特異性免疫刺激作用，能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生Thl細(xì)胞免疫反應(yīng)(簡(jiǎn)稱(chēng)Thl反應(yīng))。國(guó)外有研究提示，兒童時(shí)期感染結(jié)核桿菌，可以誘導(dǎo)體內(nèi)發(fā)生Thl反應(yīng)，從而降低哮喘的發(fā)病率。同時(shí)，這也向人們昭示，作為一種Thl反應(yīng)的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，卡介苗可能為哮喘的防治提供一條新途徑。近年來(lái)，國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠卵蛋白致敏前14天給予卡介苗腹腔注射，能夠促進(jìn)其體內(nèi)ThO細(xì)胞向Thl細(xì)胞分化，并活化Thl細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，增加干擾素γ、白介素12等的分泌，阻斷免球蛋白E的合成，使支氣管肺泡灌洗液中Th2細(xì)胞因子的水平降低，激發(fā)以Thl型為主的細(xì)胞反應(yīng)，從而明顯減輕卵蛋白引起的肺部嗜酸性粒細(xì)胞增多，且阻止了氣道高反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)哮喘有預(yù)防作用。國(guó)外還有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體即使在卵蛋白致敏后，于激發(fā)前、激發(fā)時(shí)甚至激發(fā)后，Th2反應(yīng)已經(jīng)建立的情況下，再給卡介苗腹腔注射，仍同樣可以緩解卵蛋白致敏而激發(fā)引起的氣道痙攣、嗜酸性粒細(xì)胞增多等機(jī)體反應(yīng)。國(guó)外，有研究者曾對(duì)哮喘患者使用卡介苗鼻腔內(nèi)給藥治療，獲得了很好的防治效果，這表明卡介苗局部給藥也同樣具有免疫調(diào)節(jié)作用。但使用卡介苗后容易出現(xiàn)發(fā)熱、過(guò)敏性休克、淋巴結(jié)炎等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)誘發(fā)全身結(jié)核感染，有較多的毒副作用，限制了其進(jìn)一步廣泛應(yīng)用于臨床。因此，近年來(lái)，有學(xué)者對(duì)從卡介苗中提取有效成分產(chǎn)生了極大興趣，如卡介苗的細(xì)胞壁骨架、纖維蛋白結(jié)合素、卡介苗DNA、磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷等�？ń槊绲纳鲜龀煞�，均可起到調(diào)節(jié)Thl/Th2反應(yīng)平衡的作用，能夠阻斷哮喘發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)，故有廣闊的應(yīng)用前景。
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卡介苗DNA
國(guó)外有研究者，將從卡介苗中分離出的卡介苗DNA與哮喘患者的外周血單核細(xì)胞共同孵育，發(fā)現(xiàn)卡介苗DNA可使哮喘患者外周血的單
核細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ、白介素12的量增加，從而抑制免疫球蛋白E的產(chǎn)生，而對(duì)免疫球蛋白A的產(chǎn)生沒(méi)有影響，從而顯示了卡介苗DNA在過(guò)敏性哮喘治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷
為明確卡介苗DNA發(fā)揮免疫活性作用所需的堿基序列，國(guó)外研究者依據(jù)已知的基因編碼，用卡介苗的各種克隆DNA合成了許多寡核苷酸，并分別測(cè)定了其增強(qiáng)小鼠天然殺傷細(xì)胞活性的效力，發(fā)現(xiàn)含有非甲基化的磷酸胞苷�；B(niǎo)苷是誘導(dǎo)干擾素生成和激活天然殺傷細(xì)胞所必需。此后，人們將此類(lèi)特定結(jié)構(gòu)的寡核苷酸稱(chēng)為磷酸胞苷�；B(niǎo)苷基因序列，又稱(chēng)免疫激活序列，并認(rèn)為磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷的側(cè)翼堿基及核酸骨架對(duì)機(jī)體免疫活性有較大影響。有研究表明，磷酸胞苷�；B(niǎo)苷不僅能防止Th2型免疫應(yīng)答的啟動(dòng)，而且能使正在發(fā)展的Th2型免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)向Thl型。這種免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)向作用提示，磷酸胞苷�；B(niǎo)苷可能在哮喘的預(yù)防及治療中，均有應(yīng)用潛力。人們通過(guò)對(duì)多種哮喘動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論腹腔注射給藥還是鼻腔滴入給藥，無(wú)論是致敏后還是激發(fā)前、后給藥，磷酸胞苷�；B(niǎo)苷都能完全抑制變應(yīng)原引起的哮喘動(dòng)物呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞增多，降低支氣管的高反應(yīng)性，抑制肺部及全身的Th2型免疫應(yīng)答，降低變應(yīng)原誘生的白介素4水平及減少免疫球蛋白E合成，尤其在磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷與抗原同時(shí)使用的情況下，效果特別明顯。更有意義的是，磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷提供的保護(hù)作用能持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，有研究發(fā)現(xiàn)，單劑磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷與致敏原同時(shí)注射后，不僅有迅速的抗哮喘作用，而且對(duì)長(zhǎng)至6周后的變應(yīng)原重復(fù)刺激也具有保護(hù)作用，如將磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷與抗原共價(jià)結(jié)合后氣道內(nèi)給藥，效果較不結(jié)合者強(qiáng)100倍；其抑制嗜酸性粒細(xì)胞聚集的作用可以持續(xù)2個(gè)月。目前，有學(xué)者認(rèn)為，磷酸胞苷�；B(niǎo)苷發(fā)揮作用的機(jī)制與以下因素有關(guān)：磷酸胞苷�；B(niǎo)苷能直接激活B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞而無(wú)需其它輔助細(xì)胞的參與，進(jìn)而增強(qiáng)了T淋巴細(xì)胞反應(yīng)；磷酸胞苷�；B(niǎo)苷經(jīng)吸附內(nèi)吞作用進(jìn)入天然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞胞體內(nèi)，啟動(dòng)了相關(guān)細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，能誘導(dǎo)這些細(xì)胞因子高水平轉(zhuǎn)錄。而這些細(xì)胞因子能促使ThO細(xì)胞向Thl細(xì)胞分化，并進(jìn)一步促進(jìn)天然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞的有絲分裂，從而形成一個(gè)正反饋循環(huán)，增強(qiáng)了細(xì)胞免疫和以免疫球蛋白G抗體為特征的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)了Thl反應(yīng)的發(fā)生，使Th2反應(yīng)受到抑制，糾正了哮喘中存在的Thl/Th2反應(yīng)失調(diào)情況，并進(jìn)一步抑制了由于Th2型細(xì)胞因子功能亢進(jìn)引起的免疫球蛋白E產(chǎn)生、嗜酸性粒細(xì)胞增殖和活化、氣道痙攣等反應(yīng)。但磷酸胞苷酰基鳥(niǎo)苷激活序列有嚴(yán)格的種屬特異性。例如，人和小鼠的磷酸胞苷�；B(niǎo)苷基因序列就不完全一樣，而且人的免疫細(xì)胞對(duì)磷酸胞苷�；B(niǎo)苷基因序列的側(cè)翼堿基、拷貝數(shù)及位置有更嚴(yán)格的要求；反之，對(duì)小鼠天然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞具有極強(qiáng)免疫活性的磷酸胞苷�；B(niǎo)苷最佳序列，對(duì)人的天然殺傷細(xì)胞卻幾乎無(wú)影響。
, 百拇醫(yī)藥
其它成分
國(guó)內(nèi)有使用卡介苗素注射液治療哮喘的報(bào)道，卡介苗素為卡介苗除去蛋白質(zhì)后提取的有效成分，也是一種非特異性免疫調(diào)節(jié)劑。哮喘患者肌肉注射卡介苗素后使血清免疫球蛋白G升高，刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，使干擾素γ、白介素12增多，并能穩(wěn)定氣道壁上的肥大細(xì)胞膜，抑制其脫顆粒，從而降低了氣道的高反應(yīng)性。
在現(xiàn)代社會(huì)，尤其是西方發(fā)達(dá)國(guó)家，哮喘的發(fā)病率呈明顯增高趨勢(shì)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這與衛(wèi)生條件改善后，幼兒感染機(jī)會(huì)大減，尤其是與增強(qiáng)Thl免疫應(yīng)答的細(xì)胞內(nèi)病原體感染幾率大為減少有關(guān)。目前，幼兒普遍接受的疫苗中，絕大多數(shù)是誘發(fā)Th2型免疫應(yīng)答，這亦可能對(duì)機(jī)體Thl/Th2平衡的紊亂起到推波助瀾的作用，從這個(gè)意義上說(shuō)，卡介苗及其衍生物的治療更具合理性。, http://www.www.srpcoatings.com(商 艷)
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