長期飲酒通過氧化劑及Nfb依賴機制增加大鼠肝臟中腺相關病毒轉(zhuǎn)基因表達
背景:重組腺相關病毒的感染局限于體內(nèi),可被羥基脲、紫外線照射、或腺病毒協(xié)同感染所增強,其途徑可能是通過宿主細胞內(nèi)應激機制。由于長期飲酒引起氧化應激,推測長期飲酒能夠增加體內(nèi)rAAV轉(zhuǎn)導效率。為檢驗這一假設,給予Wistar大鼠編碼β-半乳糖苷酶rAAV,隨后給予乙醇食物或高脂對照食物腸飼3周。e@qg, 百拇醫(yī)藥
結果:乙醇使肝臟內(nèi)β-半乳糖苷酶的表達和活性增高了近5倍。轉(zhuǎn)基因表達的升高可被抗氧化劑二苯化碘抑制,符合乙醇經(jīng)氧化應激引起rAAV轉(zhuǎn)導增加的假設。乙醇僅輕度增加DNA合成;但使核轉(zhuǎn)錄因子kB升高4倍,此現(xiàn)象也對DPI敏感。另外,氧化應激急性缺血再灌注模型中的rAAV轉(zhuǎn)基因表達升高了6倍。rAAV感染3天及3周后、缺血-再灌注后24小時,轉(zhuǎn)基因表達發(fā)生暫時性增加。另外,腺病毒表達的超氧化物歧化酶或IkBα超抑制物抑制了缺血-再灌注引起的rAAV轉(zhuǎn)基因表達。e@qg, 百拇醫(yī)藥
結論:乙醇通過氧化應激依賴機制和NFkB增強巨細胞病毒啟動子活性而增加了rAAV轉(zhuǎn)基因表達。由于乙醇能夠在理論上增加治療基因的表達,酒精性肝病成為基因治療的良好目標。另外,本研究對rAAV基因治療和肝臟轉(zhuǎn)基因表達的增強與調(diào)節(jié)有重要的提示作用。
結果:乙醇使肝臟內(nèi)β-半乳糖苷酶的表達和活性增高了近5倍。轉(zhuǎn)基因表達的升高可被抗氧化劑二苯化碘抑制,符合乙醇經(jīng)氧化應激引起rAAV轉(zhuǎn)導增加的假設。乙醇僅輕度增加DNA合成;但使核轉(zhuǎn)錄因子kB升高4倍,此現(xiàn)象也對DPI敏感。另外,氧化應激急性缺血再灌注模型中的rAAV轉(zhuǎn)基因表達升高了6倍。rAAV感染3天及3周后、缺血-再灌注后24小時,轉(zhuǎn)基因表達發(fā)生暫時性增加。另外,腺病毒表達的超氧化物歧化酶或IkBα超抑制物抑制了缺血-再灌注引起的rAAV轉(zhuǎn)基因表達。e@qg, 百拇醫(yī)藥
結論:乙醇通過氧化應激依賴機制和NFkB增強巨細胞病毒啟動子活性而增加了rAAV轉(zhuǎn)基因表達。由于乙醇能夠在理論上增加治療基因的表達,酒精性肝病成為基因治療的良好目標。另外,本研究對rAAV基因治療和肝臟轉(zhuǎn)基因表達的增強與調(diào)節(jié)有重要的提示作用。
參見:首頁 > 藥學版 > 生命科學 > 基因
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