果蠅中的P53基因
expression is shown in red
人類編碼p53的基因TP53在腫瘤抑制基因中占有舉足輕重的地位，許多人類癌癥中都發(fā)現(xiàn)了TP53的失活或缺失。在抗癌研究中，人們需要確定p53在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯作用中的靶點(diǎn)，但隨著在哺乳動(dòng)物中這種靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)得越來越多，問題變的越來越復(fù)雜。最近發(fā)現(xiàn)的果蠅p53基因(Dmp53)，讓這些問題出現(xiàn)了一線曙光，利用果蠅遺傳學(xué)，Dmp53可以幫助我們發(fā)現(xiàn)新的p53靶點(diǎn)和p53新功能。
Brodsky et al.是最早從果蠅測(cè)序計(jì)劃中受益的研究者之一，他們從完整的基因組中拉出了果蠅的p53基因，而Ollmann et al.則從EST庫(kù)中得到Dmp53基因。兩個(gè)研究組都發(fā)現(xiàn)Dmp53與TP53有結(jié)構(gòu)相似性，兩個(gè)基因都有酸性N端，DNA結(jié)合域和寡聚結(jié)構(gòu)域，其中保守性最好的是DNA結(jié)合域。在人類腫瘤中TP53最常見的六個(gè)突變熱點(diǎn)氨基酸在Dmp53中都存在。蛋白折疊實(shí)驗(yàn)也顯示它們具有相似的結(jié)構(gòu)，那么它們有相似的功能嗎?
研究者發(fā)現(xiàn)Dmp53可結(jié)合于TP53結(jié)合位點(diǎn)，此結(jié)合可由Dmp53的dominant-negative
alleles抑制。接下來的研究結(jié)果卻讓人始料未及，Dmp53僅對(duì)凋亡必需而對(duì)細(xì)胞周期停滯是非必需的。在果蠅幼蟲眼盤中過表達(dá)Dmp53可發(fā)現(xiàn)由于過表達(dá)Dmp53的細(xì)胞發(fā)生凋亡，此幼蟲發(fā)育的成蟲眼部發(fā)育異常，眼睛小且粗糙，如圖所示。但Ollmann et al.發(fā)現(xiàn)Dmp53的過表達(dá)不能影響細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。
兩個(gè)研究組卻發(fā)現(xiàn)Dmp53的dominant-negative
alleles抑制了X射線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋
亡，但不影響細(xì)胞周期。看來p53對(duì)細(xì)胞周期的抑制作用是進(jìn)化至哺乳動(dòng)物后才具有的功能。
Brodsky et al.鑒定了一個(gè) rpr基因上游的Dmp53結(jié)合位點(diǎn)，rpr是依賴caspase凋亡的強(qiáng)力激活劑。這個(gè)元件的激活僅對(duì)放射性誘導(dǎo)的DNA損傷起反應(yīng)，對(duì)許多凋亡誘導(dǎo)劑無反應(yīng)，這個(gè)基因可能是利用果蠅遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的Dmp53的眾多靶點(diǎn)之一。進(jìn)一步對(duì)Dmp53的研究對(duì)深入研究TP53顯然是非常有幫助的。
相關(guān)文章：
Original research papers
Ollmann, M. et al. Drosophila p53 is a structural and functional homolog of the tumour suppressor p53. Cell 101, 91-101 (2000).
Brodsky, M. H. et al. Drosophila p53 binds a damage
response element at the reaper locus. Cell 101, 103-113 (2000).
Review
Kaelin, W. G. The p53 gene family. Oncogene 18,7701-7705 (1999).
新思路
新技術(shù)—其他文章, http://www.www.srpcoatings.com
人類編碼p53的基因TP53在腫瘤抑制基因中占有舉足輕重的地位，許多人類癌癥中都發(fā)現(xiàn)了TP53的失活或缺失。在抗癌研究中，人們需要確定p53在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯作用中的靶點(diǎn)，但隨著在哺乳動(dòng)物中這種靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)得越來越多，問題變的越來越復(fù)雜。最近發(fā)現(xiàn)的果蠅p53基因(Dmp53)，讓這些問題出現(xiàn)了一線曙光，利用果蠅遺傳學(xué)，Dmp53可以幫助我們發(fā)現(xiàn)新的p53靶點(diǎn)和p53新功能。
Brodsky et al.是最早從果蠅測(cè)序計(jì)劃中受益的研究者之一，他們從完整的基因組中拉出了果蠅的p53基因，而Ollmann et al.則從EST庫(kù)中得到Dmp53基因。兩個(gè)研究組都發(fā)現(xiàn)Dmp53與TP53有結(jié)構(gòu)相似性，兩個(gè)基因都有酸性N端，DNA結(jié)合域和寡聚結(jié)構(gòu)域，其中保守性最好的是DNA結(jié)合域。在人類腫瘤中TP53最常見的六個(gè)突變熱點(diǎn)氨基酸在Dmp53中都存在。蛋白折疊實(shí)驗(yàn)也顯示它們具有相似的結(jié)構(gòu)，那么它們有相似的功能嗎?
研究者發(fā)現(xiàn)Dmp53可結(jié)合于TP53結(jié)合位點(diǎn)，此結(jié)合可由Dmp53的dominant-negative
alleles抑制。接下來的研究結(jié)果卻讓人始料未及，Dmp53僅對(duì)凋亡必需而對(duì)細(xì)胞周期停滯是非必需的。在果蠅幼蟲眼盤中過表達(dá)Dmp53可發(fā)現(xiàn)由于過表達(dá)Dmp53的細(xì)胞發(fā)生凋亡，此幼蟲發(fā)育的成蟲眼部發(fā)育異常，眼睛小且粗糙，如圖所示。但Ollmann et al.發(fā)現(xiàn)Dmp53的過表達(dá)不能影響細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。
兩個(gè)研究組卻發(fā)現(xiàn)Dmp53的dominant-negative
alleles抑制了X射線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋
亡，但不影響細(xì)胞周期。看來p53對(duì)細(xì)胞周期的抑制作用是進(jìn)化至哺乳動(dòng)物后才具有的功能。
Brodsky et al.鑒定了一個(gè) rpr基因上游的Dmp53結(jié)合位點(diǎn)，rpr是依賴caspase凋亡的強(qiáng)力激活劑。這個(gè)元件的激活僅對(duì)放射性誘導(dǎo)的DNA損傷起反應(yīng)，對(duì)許多凋亡誘導(dǎo)劑無反應(yīng)，這個(gè)基因可能是利用果蠅遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的Dmp53的眾多靶點(diǎn)之一。進(jìn)一步對(duì)Dmp53的研究對(duì)深入研究TP53顯然是非常有幫助的。
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Original research papers
Ollmann, M. et al. Drosophila p53 is a structural and functional homolog of the tumour suppressor p53. Cell 101, 91-101 (2000).
Brodsky, M. H. et al. Drosophila p53 binds a damage
response element at the reaper locus. Cell 101, 103-113 (2000).
Review
Kaelin, W. G. The p53 gene family. Oncogene 18,7701-7705 (1999).
新思路
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百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/Html/Info/News/66/06686.htm