腸易激綜合征研究的現(xiàn)狀與發(fā)展.doc
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腸易激綜合征研究的現(xiàn)狀與發(fā)展
腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見(jiàn)的胃腸道功能紊亂性疾病，其特征為持續(xù)或間歇發(fā)作的腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變和大便性狀異常而無(wú)特異的生物化學(xué)或形態(tài)學(xué)異常。IBS最早由Powell于1820年報(bào)道。由于其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，診斷主要依靠癥狀學(xué)和排除器質(zhì)性疾病，故而長(zhǎng)期以來(lái)命名不統(tǒng)一，曾被稱(chēng)作過(guò)敏性結(jié)腸炎、痙攣性結(jié)腸炎、神經(jīng)性結(jié)腸炎、結(jié)腸功能紊亂等。在消化科門(mén)診就診的患者中，IBS患者占30%以上，雖其并不威脅患者的生命，但對(duì)患者生活質(zhì)量的影響甚大，并為此支出較高的醫(yī)療費(fèi)用。作為功能性胃腸疾病的典型，IBS越來(lái)越受到胃腸病專(zhuān)家的關(guān)注，本講就其流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)制及治療等各方面的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展擇要討論。
一、流行病學(xué)
許多關(guān)于IBS流行病學(xué)研究的結(jié)果間存在著較大的差異，這主要與以下多個(gè)原因有關(guān)：①地區(qū)間的差異。在全世界的范圍內(nèi)，總的趨勢(shì)是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家高于其他國(guó)家，近年英美的大樣本調(diào)查顯示IBS的患病率分別占總體人群的22%和11.6%，而亞洲國(guó)家則多在5%左右。然而，同一國(guó)家內(nèi)不同城市間的患病率相似；②診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一。這可能是最主要的原因。國(guó)內(nèi)學(xué)者在對(duì)北京地區(qū)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，符合Manning標(biāo)準(zhǔn)和羅馬II標(biāo)準(zhǔn)校正后的IBS人群患病率分別為7.01%和0.82%，兩者之間存在較大的差異。
來(lái)源于不同地區(qū)的資料中，IBS的患病率大多以女性高于男性，兩者之比在1.15：1~2.85：1之間，但也有在東方國(guó)家，如印度，男性的患病率高于女性，這種區(qū)別可能與社會(huì)文化差異有關(guān)，而與疾病的特性無(wú)關(guān)。IBS與年齡的關(guān)系各報(bào)道不一，大多認(rèn)為IBS以30~40歲的中青年發(fā)病率較高。美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，IBS的患病率與種族有關(guān)，白人是黑人的5.3倍，且西班牙裔白人的患病率顯著低于非西班牙裔白人。但新加坡對(duì)馬來(lái)人、印度人和華人之間的研究則發(fā)現(xiàn)，3個(gè)民族間不存在差別。此外，尚有研究表明IBS的患病率還與患者的受教育程度和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)。
二、病因與發(fā)病機(jī)制
IBS的確切病因目前尚不完全明了，它可能是一個(gè)多因素的疾病。潘國(guó)宗等對(duì)北京地區(qū)IBS的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)有11個(gè)因素與IBS相關(guān)：痢疾、受涼、生冷食物、辛辣食物、水果、乳制品、飲酒、勞累、腹部手術(shù)史、情緒不佳和精神刺激，其中，前3位因素與IBS 的關(guān)系最為密切。此外，尚有跡象顯示腎上腺素能基因型可能是IBS發(fā)病的原因之一，但尚缺乏進(jìn)一步的遺傳學(xué)證據(jù)。
多年以來(lái)，IBS一直被認(rèn)為是腸道動(dòng)力異常性疾病，但腸道動(dòng)力異常并不能解釋該病所有的臨床癥狀。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，腦-腸軸的異常、腸道局部神經(jīng)免疫功能紊亂等因素亦參與其發(fā)病。
(一) 動(dòng)力學(xué)異常
胃腸動(dòng)力異常一直被認(rèn)為是IBS最基本的病理生理學(xué)表現(xiàn)。IBS患者可同時(shí)有食管、胃、膽囊、小腸、結(jié)腸，乃至呼吸道、泌尿道的動(dòng)力異常。其中，最主要的，也是研究得最多的為結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂。IBS患者餐后收縮頻率上升的發(fā)生和達(dá)到峰值的時(shí)間均晚于正常人，且持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，收縮的幅度也更大，頻率更高，顯示結(jié)腸的高反應(yīng)性。在以便秘為主的患者中，結(jié)腸內(nèi)與分節(jié)收縮相關(guān)的慢波頻率明顯增加，這可能導(dǎo)致了非推進(jìn)性的分節(jié)運(yùn)動(dòng)增加，結(jié)腸內(nèi)容物推進(jìn)緩慢而導(dǎo)致便秘。而腹瀉型IBS患者結(jié)腸的分節(jié)收縮運(yùn)動(dòng)減少，推進(jìn)性的長(zhǎng)時(shí)峰電位頻率增多，口-盲通過(guò)時(shí)間較正常人為短。
(二) 腦-腸軸的異常
機(jī)體通過(guò)組成腦-腸軸的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫雙向環(huán)路參與對(duì)胃腸功能的調(diào)節(jié)。內(nèi)臟刺激的信息通過(guò)上行神經(jīng)系統(tǒng)傳至中樞進(jìn)行整理加工，而后通過(guò)下傳神經(jīng)系統(tǒng)影響胃腸功能。該信號(hào)通路的任何一個(gè)水平的異常均可影響胃腸功能。對(duì)此研究得較多的是中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nerve system，ENS)。
中樞神經(jīng)可直接影響腸道功能和癥狀的發(fā)生。精神創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激可促進(jìn)下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)的合成與分泌，CRF除作用于腦垂體，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素和β-內(nèi)啡肽的釋放外，還可以作為神經(jīng)遞質(zhì)影響胃腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌功能，這種作用可為靜脈、腦室或下丘腦室旁核內(nèi)注射CRF拮抗劑-α螺旋CRF9-41而消除。腦室內(nèi)或腹腔內(nèi)注射CRF可加速直腸排空和增加結(jié)腸推進(jìn)性收縮，這種作用與垂體-腎上腺軸無(wú)關(guān)，而與植物神經(jīng)系統(tǒng)中的副交感神經(jīng)和毒簟堿機(jī)制有關(guān)。IBS患者的內(nèi)臟痛覺(jué)的中樞通路亦存在不同，近年的研究表明，內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏是IBS發(fā)病機(jī)制中相當(dāng)重要的一部分。與正常人相比，IBS患者更能感覺(jué)到正常的生理活動(dòng)，尤其在以腹痛為主的患者。在結(jié)腸氣囊充氣試驗(yàn)中，健康對(duì)照者的腹痛定位于一點(diǎn)，而IBS患者不僅痛閾降低，且呈彌漫性，PET圖像則顯示患者大腦的左側(cè)額前葉皮質(zhì)活化。其原因可能與以往胃腸道內(nèi)傷害性刺激引起的多種活性物質(zhì)釋放后致敏了對(duì)機(jī)械刺激敏感的神經(jīng)纖維及動(dòng)員了對(duì)機(jī)械刺激不敏感的神經(jīng)纖維有關(guān)。
ENS遍布于黏膜至漿膜的整個(gè)腸壁，控制著腸道的生理活動(dòng)，與ENS相關(guān)的神經(jīng)介質(zhì)(如5-羥色胺、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽)也參與了IBS的發(fā)病機(jī)制。
(三)腸道局部神經(jīng)免疫異常
許多研究發(fā)現(xiàn)，腸道可能是先被某些因素致敏后再發(fā)展為IBS，此致敏因素可能為食物過(guò)敏和腸道感染。
許多研究發(fā)現(xiàn)30%~60% IBS患者存在食物不耐受或過(guò)敏現(xiàn)象，該食物依次為麥類(lèi)、乳制品和咖啡等，認(rèn)為食物過(guò)敏的機(jī)制可能是致敏食物對(duì)腸道的刺激而引起的免疫應(yīng)答，但對(duì)此爭(zhēng)議頗大。Bentley等發(fā)現(xiàn)，食物過(guò)敏僅在某些與已被證實(shí)的特異性疾病相聯(lián)系的IBS患者中存在，這說(shuō)明食物過(guò)敏并非IBS的普遍病因。
目前關(guān)于腸道感染與IBS的研究較多，兩者間的關(guān)聯(lián)已得到肯定。IBS患者中1/3在其患病前曾有急性胃腸道感染史，這種在致腸道感染的病原體被清除和腸道炎癥消退后出現(xiàn)的IBS癥狀，稱(chēng)之為感染后IBS，其機(jī)制較為復(fù)雜。腸道感染作為一種應(yīng)激，可使中樞CRF的合成和釋放增多，而一部分患者在感染后中樞CRF神經(jīng)元的功能異�？沙掷m(xù)存在，使得CRF對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)和分泌功能的影響亦持續(xù)存在。腸道感染后通過(guò)各種途徑造成的腸黏膜屏障功能破壞在病原體被清除后可持續(xù)存在，此增高的腸道黏膜通透性可使得水鈉的吸收減少而產(chǎn)生腹瀉，并使腸黏膜免疫系統(tǒng)過(guò)多地暴露于腸腔內(nèi)的抗原而活化，肥大細(xì)胞數(shù)目增多，細(xì)胞因子水平增高，影響胃腸道的動(dòng)力和分泌功能。
人類(lèi)消化道黏膜和黏膜下層廣泛分布有肥大細(xì)胞，且多數(shù)與神經(jīng)軸突及產(chǎn)生神經(jīng)肽的內(nèi)分泌細(xì)胞相鄰。肥大細(xì)胞可被細(xì)菌、寄生蟲(chóng)及食物抗原等刺激并活化分泌組胺、前列腺素、肝素、5-羥色胺、白三烯等，作用于末梢神經(jīng)纖維和組織中的內(nèi)分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛覺(jué)、胃腸道運(yùn)動(dòng)和分泌功能。研究表明活動(dòng)期IBS患者腸黏膜中肥大細(xì)胞的數(shù)目和活化程度明顯增高，給予肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑能降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)直腸擴(kuò)張的敏感度。腸道炎癥或過(guò)敏通過(guò)腸道局部的神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)(包括肥大細(xì)胞、腦-腸肽)的復(fù)雜作用引起ENS和平滑肌功能的改變，這種改變不僅局限于活動(dòng)性炎癥局部，且在炎癥緩解后仍可持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，使腸黏膜化學(xué)感受器和機(jī)械感受器對(duì)各種刺激的敏感性增高 ......
腸易激綜合征研究的現(xiàn)狀與發(fā)展
腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見(jiàn)的胃腸道功能紊亂性疾病，其特征為持續(xù)或間歇發(fā)作的腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變和大便性狀異常而無(wú)特異的生物化學(xué)或形態(tài)學(xué)異常。IBS最早由Powell于1820年報(bào)道。由于其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，診斷主要依靠癥狀學(xué)和排除器質(zhì)性疾病，故而長(zhǎng)期以來(lái)命名不統(tǒng)一，曾被稱(chēng)作過(guò)敏性結(jié)腸炎、痙攣性結(jié)腸炎、神經(jīng)性結(jié)腸炎、結(jié)腸功能紊亂等。在消化科門(mén)診就診的患者中，IBS患者占30%以上，雖其并不威脅患者的生命，但對(duì)患者生活質(zhì)量的影響甚大，并為此支出較高的醫(yī)療費(fèi)用。作為功能性胃腸疾病的典型，IBS越來(lái)越受到胃腸病專(zhuān)家的關(guān)注，本講就其流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)制及治療等各方面的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展擇要討論。
一、流行病學(xué)
許多關(guān)于IBS流行病學(xué)研究的結(jié)果間存在著較大的差異，這主要與以下多個(gè)原因有關(guān)：①地區(qū)間的差異。在全世界的范圍內(nèi)，總的趨勢(shì)是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家高于其他國(guó)家，近年英美的大樣本調(diào)查顯示IBS的患病率分別占總體人群的22%和11.6%，而亞洲國(guó)家則多在5%左右。然而，同一國(guó)家內(nèi)不同城市間的患病率相似；②診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一。這可能是最主要的原因。國(guó)內(nèi)學(xué)者在對(duì)北京地區(qū)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，符合Manning標(biāo)準(zhǔn)和羅馬II標(biāo)準(zhǔn)校正后的IBS人群患病率分別為7.01%和0.82%，兩者之間存在較大的差異。
來(lái)源于不同地區(qū)的資料中，IBS的患病率大多以女性高于男性，兩者之比在1.15：1~2.85：1之間，但也有在東方國(guó)家，如印度，男性的患病率高于女性，這種區(qū)別可能與社會(huì)文化差異有關(guān)，而與疾病的特性無(wú)關(guān)。IBS與年齡的關(guān)系各報(bào)道不一，大多認(rèn)為IBS以30~40歲的中青年發(fā)病率較高。美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，IBS的患病率與種族有關(guān)，白人是黑人的5.3倍，且西班牙裔白人的患病率顯著低于非西班牙裔白人。但新加坡對(duì)馬來(lái)人、印度人和華人之間的研究則發(fā)現(xiàn)，3個(gè)民族間不存在差別。此外，尚有研究表明IBS的患病率還與患者的受教育程度和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)。
二、病因與發(fā)病機(jī)制
IBS的確切病因目前尚不完全明了，它可能是一個(gè)多因素的疾病。潘國(guó)宗等對(duì)北京地區(qū)IBS的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)有11個(gè)因素與IBS相關(guān)：痢疾、受涼、生冷食物、辛辣食物、水果、乳制品、飲酒、勞累、腹部手術(shù)史、情緒不佳和精神刺激，其中，前3位因素與IBS 的關(guān)系最為密切。此外，尚有跡象顯示腎上腺素能基因型可能是IBS發(fā)病的原因之一，但尚缺乏進(jìn)一步的遺傳學(xué)證據(jù)。
多年以來(lái)，IBS一直被認(rèn)為是腸道動(dòng)力異常性疾病，但腸道動(dòng)力異常并不能解釋該病所有的臨床癥狀。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，腦-腸軸的異常、腸道局部神經(jīng)免疫功能紊亂等因素亦參與其發(fā)病。
(一) 動(dòng)力學(xué)異常
胃腸動(dòng)力異常一直被認(rèn)為是IBS最基本的病理生理學(xué)表現(xiàn)。IBS患者可同時(shí)有食管、胃、膽囊、小腸、結(jié)腸，乃至呼吸道、泌尿道的動(dòng)力異常。其中，最主要的，也是研究得最多的為結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂。IBS患者餐后收縮頻率上升的發(fā)生和達(dá)到峰值的時(shí)間均晚于正常人，且持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，收縮的幅度也更大，頻率更高，顯示結(jié)腸的高反應(yīng)性。在以便秘為主的患者中，結(jié)腸內(nèi)與分節(jié)收縮相關(guān)的慢波頻率明顯增加，這可能導(dǎo)致了非推進(jìn)性的分節(jié)運(yùn)動(dòng)增加，結(jié)腸內(nèi)容物推進(jìn)緩慢而導(dǎo)致便秘。而腹瀉型IBS患者結(jié)腸的分節(jié)收縮運(yùn)動(dòng)減少，推進(jìn)性的長(zhǎng)時(shí)峰電位頻率增多，口-盲通過(guò)時(shí)間較正常人為短。
(二) 腦-腸軸的異常
機(jī)體通過(guò)組成腦-腸軸的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫雙向環(huán)路參與對(duì)胃腸功能的調(diào)節(jié)。內(nèi)臟刺激的信息通過(guò)上行神經(jīng)系統(tǒng)傳至中樞進(jìn)行整理加工，而后通過(guò)下傳神經(jīng)系統(tǒng)影響胃腸功能。該信號(hào)通路的任何一個(gè)水平的異常均可影響胃腸功能。對(duì)此研究得較多的是中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nerve system，ENS)。
中樞神經(jīng)可直接影響腸道功能和癥狀的發(fā)生。精神創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激可促進(jìn)下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)的合成與分泌，CRF除作用于腦垂體，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素和β-內(nèi)啡肽的釋放外，還可以作為神經(jīng)遞質(zhì)影響胃腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌功能，這種作用可為靜脈、腦室或下丘腦室旁核內(nèi)注射CRF拮抗劑-α螺旋CRF9-41而消除。腦室內(nèi)或腹腔內(nèi)注射CRF可加速直腸排空和增加結(jié)腸推進(jìn)性收縮，這種作用與垂體-腎上腺軸無(wú)關(guān)，而與植物神經(jīng)系統(tǒng)中的副交感神經(jīng)和毒簟堿機(jī)制有關(guān)。IBS患者的內(nèi)臟痛覺(jué)的中樞通路亦存在不同，近年的研究表明，內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏是IBS發(fā)病機(jī)制中相當(dāng)重要的一部分。與正常人相比，IBS患者更能感覺(jué)到正常的生理活動(dòng)，尤其在以腹痛為主的患者。在結(jié)腸氣囊充氣試驗(yàn)中，健康對(duì)照者的腹痛定位于一點(diǎn)，而IBS患者不僅痛閾降低，且呈彌漫性，PET圖像則顯示患者大腦的左側(cè)額前葉皮質(zhì)活化。其原因可能與以往胃腸道內(nèi)傷害性刺激引起的多種活性物質(zhì)釋放后致敏了對(duì)機(jī)械刺激敏感的神經(jīng)纖維及動(dòng)員了對(duì)機(jī)械刺激不敏感的神經(jīng)纖維有關(guān)。
ENS遍布于黏膜至漿膜的整個(gè)腸壁，控制著腸道的生理活動(dòng)，與ENS相關(guān)的神經(jīng)介質(zhì)(如5-羥色胺、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽)也參與了IBS的發(fā)病機(jī)制。
(三)腸道局部神經(jīng)免疫異常
許多研究發(fā)現(xiàn)，腸道可能是先被某些因素致敏后再發(fā)展為IBS，此致敏因素可能為食物過(guò)敏和腸道感染。
許多研究發(fā)現(xiàn)30%~60% IBS患者存在食物不耐受或過(guò)敏現(xiàn)象，該食物依次為麥類(lèi)、乳制品和咖啡等，認(rèn)為食物過(guò)敏的機(jī)制可能是致敏食物對(duì)腸道的刺激而引起的免疫應(yīng)答，但對(duì)此爭(zhēng)議頗大。Bentley等發(fā)現(xiàn)，食物過(guò)敏僅在某些與已被證實(shí)的特異性疾病相聯(lián)系的IBS患者中存在，這說(shuō)明食物過(guò)敏并非IBS的普遍病因。
目前關(guān)于腸道感染與IBS的研究較多，兩者間的關(guān)聯(lián)已得到肯定。IBS患者中1/3在其患病前曾有急性胃腸道感染史，這種在致腸道感染的病原體被清除和腸道炎癥消退后出現(xiàn)的IBS癥狀，稱(chēng)之為感染后IBS，其機(jī)制較為復(fù)雜。腸道感染作為一種應(yīng)激，可使中樞CRF的合成和釋放增多，而一部分患者在感染后中樞CRF神經(jīng)元的功能異�？沙掷m(xù)存在，使得CRF對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)和分泌功能的影響亦持續(xù)存在。腸道感染后通過(guò)各種途徑造成的腸黏膜屏障功能破壞在病原體被清除后可持續(xù)存在，此增高的腸道黏膜通透性可使得水鈉的吸收減少而產(chǎn)生腹瀉，并使腸黏膜免疫系統(tǒng)過(guò)多地暴露于腸腔內(nèi)的抗原而活化，肥大細(xì)胞數(shù)目增多，細(xì)胞因子水平增高，影響胃腸道的動(dòng)力和分泌功能。
人類(lèi)消化道黏膜和黏膜下層廣泛分布有肥大細(xì)胞，且多數(shù)與神經(jīng)軸突及產(chǎn)生神經(jīng)肽的內(nèi)分泌細(xì)胞相鄰。肥大細(xì)胞可被細(xì)菌、寄生蟲(chóng)及食物抗原等刺激并活化分泌組胺、前列腺素、肝素、5-羥色胺、白三烯等，作用于末梢神經(jīng)纖維和組織中的內(nèi)分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛覺(jué)、胃腸道運(yùn)動(dòng)和分泌功能。研究表明活動(dòng)期IBS患者腸黏膜中肥大細(xì)胞的數(shù)目和活化程度明顯增高，給予肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑能降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)直腸擴(kuò)張的敏感度。腸道炎癥或過(guò)敏通過(guò)腸道局部的神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)(包括肥大細(xì)胞、腦-腸肽)的復(fù)雜作用引起ENS和平滑肌功能的改變，這種改變不僅局限于活動(dòng)性炎癥局部，且在炎癥緩解后仍可持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，使腸黏膜化學(xué)感受器和機(jī)械感受器對(duì)各種刺激的敏感性增高 ......
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