人間禽流感研究進(jìn)展.doc
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參見(jiàn)附件(47kb)。
人間禽流感研究進(jìn)展
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院傳染病科 200040 盧洪洲 潘孝彰
禽流感(avian influenza)，全稱(chēng)禽類(lèi)流行性感冒病毒感染，主要發(fā)生在雞、鴨、鵝、鴿等禽類(lèi)動(dòng)物中，是由A型流感病毒引起禽類(lèi)的一種從呼吸系統(tǒng)感染到敗血癥等多種癥狀的傳染病。1878年禽流感首次發(fā)生于意大利，當(dāng)時(shí)稱(chēng)之為雞瘟。1900年其病原體首次被人發(fā)現(xiàn)，1955年才經(jīng)血清學(xué)證實(shí)屬A(甲)型流感病毒。此后禽流感病毒一直在世界各地家禽中普遍存在，并造成了程度不同的影響。其中1995年在蘇格蘭雞中首次發(fā)現(xiàn)了H5N1禽流感病毒。在1997年5月9日香港一名3歲男童體內(nèi)分離出一株甲型流感病毒，同年8月確診為全球首例由A(H5N1)禽流感病毒引起的人類(lèi)病例，至同年12月底，香港共發(fā)生18例確診病例，其中死亡6例。這是世界上首次證實(shí)H5N1病毒感染人類(lèi)，有很高的致死率。1999年以來(lái)禽流感先后在歐美數(shù)國(guó)和韓國(guó)肆虐，嚴(yán)重打擊了這些國(guó)家的養(yǎng)殖業(yè)；新年伊始，這種可怕的動(dòng)物傳染病又席卷了亞洲部分國(guó)家。近日，我國(guó)的部分地區(qū)也出現(xiàn)了禽流感疫情。截止2004年2月1日亞洲共有10個(gè)國(guó)家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)了疫情【1】。
【病原學(xué)】
禽流感病毒屬正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)A型，呈球形，有囊膜，直徑80~120nm，平均為100nm，基因組為單股負(fù)鏈RNA，由8股RNA節(jié)段構(gòu)成，分別編碼不同的蛋白。
根據(jù)外膜血凝素(HA)抗原和神經(jīng)氨酸酶(NA)的不同，目前可分為15個(gè)H亞型(H1~H15)和9個(gè)N亞型(N1~N9)，任何一種HA與任何一種NA結(jié)合后即為一種血清亞型。不同禽流感病毒亞型，甚至同一亞型不同病毒株之間對(duì)不同宿主的毒力也有很大差別。血凝素抗原能使病毒顆粒吸附在細(xì)胞表面受體上；神經(jīng)氨酸酶的活性則是通過(guò)對(duì)受體內(nèi)神經(jīng)氨酸的作用，使新生病毒從宿主細(xì)胞中釋放出來(lái)。根據(jù)各亞型病毒其對(duì)易感雞的致病性，可分為高致病力、低致病力和無(wú)致病力3種。
現(xiàn)已證明H5和H7對(duì)禽類(lèi)具有高度的致病力，并可引起禽類(lèi)重癥流感的暴發(fā)流行。原先禽流感病毒中僅H1、H2、H3和N1、N2與人流感有關(guān)。1997年香港禽流感事件以及1997年內(nèi)地和香港H9N2及2003年荷蘭H7N7禽流感病毒感染人事件發(fā)生后，又在其中增加了新的亞型(H5、H7和H9)。目前，人類(lèi)患此疾病的數(shù)目很小，禽流感A(H5N1)病毒菌株僅包含禽類(lèi)流感病毒基因。但WHO官員擔(dān)心的是禽病毒株會(huì)和人類(lèi)流感病毒交換基因(基因重組)從而產(chǎn)生一個(gè)全新的病毒，而這個(gè)全新的病毒會(huì)很容易在人群中傳播。
禽流感病毒對(duì)乙醚、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑，熱及紫外線均敏感，對(duì)外環(huán)境抵抗力較強(qiáng)，較耐酸，56℃ 滅活30分鐘仍有感染性；60℃加熱10分鐘，70℃加熱數(shù)分鐘，陽(yáng)光直射40h~48h以及使用常用消毒藥均可使該病毒滅活，但在自然條件下，存在于口腔和糞便的病毒由于受到有機(jī)物的保護(hù)具有極大的抵抗力，在糞便中可持續(xù)一周。特別是涼爽和潮濕溫和的條件下可存活很長(zhǎng)時(shí)間。
【流行病學(xué)】
1997年4月，香港流浮山3個(gè)雞場(chǎng)的4500只雞突然死亡，檢驗(yàn)結(jié)果為H5N1禽流感病毒感染。同年5月9日香港一名男童發(fā)病，并于21日死于多臟器功能衰竭，其氣管中分離出一株H5N1病毒。至同11月至12月又先后出現(xiàn)17例由H5N1感染的臨床病例(其中11月份2例，12月份15例)。1999年2月，內(nèi)地郭元吉等發(fā)現(xiàn)5例(H9N2)病毒感染人的病例，接著香港衛(wèi)生署于同年4月公布了1999年3月發(fā)現(xiàn)2例A(H9N2)感染病例。這也是國(guó)際上首次A(H9N2)感染人類(lèi)的報(bào)道。2003年荷蘭暴發(fā)高致病性H7N7禽流感疫情，共宰殺近3千萬(wàn)家禽，并有83名飼養(yǎng)廠的工人及數(shù)名家屬被感染，但癥狀均輕微，僅一名獸醫(yī)因沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)和治療措施而死亡。世界衛(wèi)生組織(WHO)稱(chēng)自2003年12月中旬以來(lái)至2月1日，H5N1禽流感已造23人死亡(越南21人、泰國(guó)2人)，多為兒童，所有的患者都被確認(rèn)與雞或雞的垃圾有過(guò)接觸。成人患病少、死亡少的原因可能是既往感染了人流感病毒后產(chǎn)生了針對(duì)N1的抗體，從而對(duì)H5N1具有交叉免疫力。兒童對(duì)新病毒甚或其亞型敏感的另一假設(shè)是，免疫系統(tǒng)可直接攻擊病毒間非神經(jīng)氨酸酶抗原的保守抗原成分如核蛋白(NP)、基質(zhì)(M)和多聚酶【2】。這種廣泛的交叉保護(hù)稱(chēng)為異亞型免疫，幾十年來(lái)已在動(dòng)物身上進(jìn)行了研究，在某些病例此種免疫是由T細(xì)胞所介導(dǎo)。動(dòng)物模型亦證明NP和M疫苗對(duì)小鼠致死性H5N1病毒感染有保護(hù)作用【3】。巴基斯坦報(bào)道的禽流感病毒為H7型(N型尚待確定)。臺(tái)灣的禽流感A(H5N2)病毒基因與在香港和中國(guó)大陸廣泛使用的禽流感疫苗基因十分接近，有人推測(cè)臺(tái)灣的禽流感是因疫苗質(zhì)量較差引起的流行。
因?yàn)椴恢亟M病毒何時(shí)發(fā)生，危險(xiǎn)也將會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，WHO等多個(gè)國(guó)際組織已建立流感檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，并強(qiáng)調(diào)有禽流感流行的地區(qū)必須宰殺所有家禽。
1.傳染源：
(1)家禽：主要是雞、鴨，特別是感染了H5N1病毒的雞。世界上帶病毒的鳥(niǎo)類(lèi)達(dá)88種，我國(guó)已在17種野鳥(niǎo)中發(fā)現(xiàn)禽流感病毒。
(2)病人：2004年1月10日越南同一家庭的四人同時(shí)患H5N1禽流感，死亡三人，這是全球首宗家庭聚集病例，是否為人與人傳播尚待證明。
2.傳播途徑：
目前認(rèn)為主要是接觸傳播，即通過(guò)直接接觸受H5N1病毒感染的家禽及其糞便而感染。
常見(jiàn)經(jīng)飛沫和水源即糞-水-口途徑傳播。
垂直傳播：已從感染的火雞所下的蛋中分離出病毒。
3.易感人群：
人群普遍易感，除常與家禽接觸的工人外，其他人無(wú)H5N1抗體。
禽流感一年四季均可發(fā)生，但多暴發(fā)于冬、春季節(jié)。
【臨床表現(xiàn)】
1、癥狀：潛伏期為一般為7d以?xún)?nèi)，早期癥狀與其它流感非常相似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、全身不適，部分患者可有惡心、腹痛、腹瀉、稀水樣便等消化道癥狀，有些患者可見(jiàn)眼結(jié)膜炎，體溫大多持續(xù)在39℃以上，熱程為1~7d，一般為2~3d，若體溫持續(xù)超過(guò)39℃，需警惕重癥傾向。
2、體征及一般實(shí)驗(yàn)室檢查：半數(shù)患者有肺部實(shí)變體征；血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(2.0~18.3)×109/L，淋巴細(xì)胞常降低，血小板正常；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查是細(xì)胞增生活躍，反應(yīng)性組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，半數(shù)患者胸部X線顯示單側(cè)或雙側(cè)肺炎，少數(shù)患者伴胸腔積液。
3、病原學(xué)檢查：
包括病毒分離；血清學(xué)診斷：A型流感病毒共有的特異性抗體或抗原；病毒定型及定性：血凝抑制(HI)試驗(yàn)；致病性(毒力)測(cè)定和基因診斷【4】。
若分離的病毒經(jīng)常規(guī)方法鑒定是H5N1流感病毒后，尚需對(duì)病毒株及宿主來(lái)源作出確定。
【預(yù)后】
大多數(shù)患者預(yù)后良好，病程短，恢復(fù)快，且不留后遺癥。
少數(shù)患者病情發(fā)展迅速。急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、胸腔積液、全血細(xì)胞減少、腎衰竭、敗血癥休克及Reye綜合征等多種并發(fā)癥而死亡。
影響預(yù)后的因素：兒童患者；年齡較大有基礎(chǔ)疾病者；有肺炎、白細(xì)胞降低和淋巴細(xì)胞減少者 ......
人間禽流感研究進(jìn)展
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院傳染病科 200040 盧洪洲 潘孝彰
禽流感(avian influenza)，全稱(chēng)禽類(lèi)流行性感冒病毒感染，主要發(fā)生在雞、鴨、鵝、鴿等禽類(lèi)動(dòng)物中，是由A型流感病毒引起禽類(lèi)的一種從呼吸系統(tǒng)感染到敗血癥等多種癥狀的傳染病。1878年禽流感首次發(fā)生于意大利，當(dāng)時(shí)稱(chēng)之為雞瘟。1900年其病原體首次被人發(fā)現(xiàn)，1955年才經(jīng)血清學(xué)證實(shí)屬A(甲)型流感病毒。此后禽流感病毒一直在世界各地家禽中普遍存在，并造成了程度不同的影響。其中1995年在蘇格蘭雞中首次發(fā)現(xiàn)了H5N1禽流感病毒。在1997年5月9日香港一名3歲男童體內(nèi)分離出一株甲型流感病毒，同年8月確診為全球首例由A(H5N1)禽流感病毒引起的人類(lèi)病例，至同年12月底，香港共發(fā)生18例確診病例，其中死亡6例。這是世界上首次證實(shí)H5N1病毒感染人類(lèi)，有很高的致死率。1999年以來(lái)禽流感先后在歐美數(shù)國(guó)和韓國(guó)肆虐，嚴(yán)重打擊了這些國(guó)家的養(yǎng)殖業(yè)；新年伊始，這種可怕的動(dòng)物傳染病又席卷了亞洲部分國(guó)家。近日，我國(guó)的部分地區(qū)也出現(xiàn)了禽流感疫情。截止2004年2月1日亞洲共有10個(gè)國(guó)家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)了疫情【1】。
【病原學(xué)】
禽流感病毒屬正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)A型，呈球形，有囊膜，直徑80~120nm，平均為100nm，基因組為單股負(fù)鏈RNA，由8股RNA節(jié)段構(gòu)成，分別編碼不同的蛋白。
根據(jù)外膜血凝素(HA)抗原和神經(jīng)氨酸酶(NA)的不同，目前可分為15個(gè)H亞型(H1~H15)和9個(gè)N亞型(N1~N9)，任何一種HA與任何一種NA結(jié)合后即為一種血清亞型。不同禽流感病毒亞型，甚至同一亞型不同病毒株之間對(duì)不同宿主的毒力也有很大差別。血凝素抗原能使病毒顆粒吸附在細(xì)胞表面受體上；神經(jīng)氨酸酶的活性則是通過(guò)對(duì)受體內(nèi)神經(jīng)氨酸的作用，使新生病毒從宿主細(xì)胞中釋放出來(lái)。根據(jù)各亞型病毒其對(duì)易感雞的致病性，可分為高致病力、低致病力和無(wú)致病力3種。
現(xiàn)已證明H5和H7對(duì)禽類(lèi)具有高度的致病力，并可引起禽類(lèi)重癥流感的暴發(fā)流行。原先禽流感病毒中僅H1、H2、H3和N1、N2與人流感有關(guān)。1997年香港禽流感事件以及1997年內(nèi)地和香港H9N2及2003年荷蘭H7N7禽流感病毒感染人事件發(fā)生后，又在其中增加了新的亞型(H5、H7和H9)。目前，人類(lèi)患此疾病的數(shù)目很小，禽流感A(H5N1)病毒菌株僅包含禽類(lèi)流感病毒基因。但WHO官員擔(dān)心的是禽病毒株會(huì)和人類(lèi)流感病毒交換基因(基因重組)從而產(chǎn)生一個(gè)全新的病毒，而這個(gè)全新的病毒會(huì)很容易在人群中傳播。
禽流感病毒對(duì)乙醚、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑，熱及紫外線均敏感，對(duì)外環(huán)境抵抗力較強(qiáng)，較耐酸，56℃ 滅活30分鐘仍有感染性；60℃加熱10分鐘，70℃加熱數(shù)分鐘，陽(yáng)光直射40h~48h以及使用常用消毒藥均可使該病毒滅活，但在自然條件下，存在于口腔和糞便的病毒由于受到有機(jī)物的保護(hù)具有極大的抵抗力，在糞便中可持續(xù)一周。特別是涼爽和潮濕溫和的條件下可存活很長(zhǎng)時(shí)間。
【流行病學(xué)】
1997年4月，香港流浮山3個(gè)雞場(chǎng)的4500只雞突然死亡，檢驗(yàn)結(jié)果為H5N1禽流感病毒感染。同年5月9日香港一名男童發(fā)病，并于21日死于多臟器功能衰竭，其氣管中分離出一株H5N1病毒。至同11月至12月又先后出現(xiàn)17例由H5N1感染的臨床病例(其中11月份2例，12月份15例)。1999年2月，內(nèi)地郭元吉等發(fā)現(xiàn)5例(H9N2)病毒感染人的病例，接著香港衛(wèi)生署于同年4月公布了1999年3月發(fā)現(xiàn)2例A(H9N2)感染病例。這也是國(guó)際上首次A(H9N2)感染人類(lèi)的報(bào)道。2003年荷蘭暴發(fā)高致病性H7N7禽流感疫情，共宰殺近3千萬(wàn)家禽，并有83名飼養(yǎng)廠的工人及數(shù)名家屬被感染，但癥狀均輕微，僅一名獸醫(yī)因沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)和治療措施而死亡。世界衛(wèi)生組織(WHO)稱(chēng)自2003年12月中旬以來(lái)至2月1日，H5N1禽流感已造23人死亡(越南21人、泰國(guó)2人)，多為兒童，所有的患者都被確認(rèn)與雞或雞的垃圾有過(guò)接觸。成人患病少、死亡少的原因可能是既往感染了人流感病毒后產(chǎn)生了針對(duì)N1的抗體，從而對(duì)H5N1具有交叉免疫力。兒童對(duì)新病毒甚或其亞型敏感的另一假設(shè)是，免疫系統(tǒng)可直接攻擊病毒間非神經(jīng)氨酸酶抗原的保守抗原成分如核蛋白(NP)、基質(zhì)(M)和多聚酶【2】。這種廣泛的交叉保護(hù)稱(chēng)為異亞型免疫，幾十年來(lái)已在動(dòng)物身上進(jìn)行了研究，在某些病例此種免疫是由T細(xì)胞所介導(dǎo)。動(dòng)物模型亦證明NP和M疫苗對(duì)小鼠致死性H5N1病毒感染有保護(hù)作用【3】。巴基斯坦報(bào)道的禽流感病毒為H7型(N型尚待確定)。臺(tái)灣的禽流感A(H5N2)病毒基因與在香港和中國(guó)大陸廣泛使用的禽流感疫苗基因十分接近，有人推測(cè)臺(tái)灣的禽流感是因疫苗質(zhì)量較差引起的流行。
因?yàn)椴恢亟M病毒何時(shí)發(fā)生，危險(xiǎn)也將會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，WHO等多個(gè)國(guó)際組織已建立流感檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，并強(qiáng)調(diào)有禽流感流行的地區(qū)必須宰殺所有家禽。
1.傳染源：
(1)家禽：主要是雞、鴨，特別是感染了H5N1病毒的雞。世界上帶病毒的鳥(niǎo)類(lèi)達(dá)88種，我國(guó)已在17種野鳥(niǎo)中發(fā)現(xiàn)禽流感病毒。
(2)病人：2004年1月10日越南同一家庭的四人同時(shí)患H5N1禽流感，死亡三人，這是全球首宗家庭聚集病例，是否為人與人傳播尚待證明。
2.傳播途徑：
目前認(rèn)為主要是接觸傳播，即通過(guò)直接接觸受H5N1病毒感染的家禽及其糞便而感染。
常見(jiàn)經(jīng)飛沫和水源即糞-水-口途徑傳播。
垂直傳播：已從感染的火雞所下的蛋中分離出病毒。
3.易感人群：
人群普遍易感，除常與家禽接觸的工人外，其他人無(wú)H5N1抗體。
禽流感一年四季均可發(fā)生，但多暴發(fā)于冬、春季節(jié)。
【臨床表現(xiàn)】
1、癥狀：潛伏期為一般為7d以?xún)?nèi)，早期癥狀與其它流感非常相似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、全身不適，部分患者可有惡心、腹痛、腹瀉、稀水樣便等消化道癥狀，有些患者可見(jiàn)眼結(jié)膜炎，體溫大多持續(xù)在39℃以上，熱程為1~7d，一般為2~3d，若體溫持續(xù)超過(guò)39℃，需警惕重癥傾向。
2、體征及一般實(shí)驗(yàn)室檢查：半數(shù)患者有肺部實(shí)變體征；血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(2.0~18.3)×109/L，淋巴細(xì)胞常降低，血小板正常；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查是細(xì)胞增生活躍，反應(yīng)性組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，半數(shù)患者胸部X線顯示單側(cè)或雙側(cè)肺炎，少數(shù)患者伴胸腔積液。
3、病原學(xué)檢查：
包括病毒分離；血清學(xué)診斷：A型流感病毒共有的特異性抗體或抗原；病毒定型及定性：血凝抑制(HI)試驗(yàn)；致病性(毒力)測(cè)定和基因診斷【4】。
若分離的病毒經(jīng)常規(guī)方法鑒定是H5N1流感病毒后，尚需對(duì)病毒株及宿主來(lái)源作出確定。
【預(yù)后】
大多數(shù)患者預(yù)后良好，病程短，恢復(fù)快，且不留后遺癥。
少數(shù)患者病情發(fā)展迅速。急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、胸腔積液、全血細(xì)胞減少、腎衰竭、敗血癥休克及Reye綜合征等多種并發(fā)癥而死亡。
影響預(yù)后的因素：兒童患者；年齡較大有基礎(chǔ)疾病者；有肺炎、白細(xì)胞降低和淋巴細(xì)胞減少者 ......
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