癌癥骨轉(zhuǎn)移的診斷和治療進(jìn)展..doc
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癌癥骨轉(zhuǎn)移的診斷和治療進(jìn)展
第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 張賀龍
骨骼是惡性腫瘤最常見轉(zhuǎn)移部位之一，骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率比原發(fā)性骨腫瘤高，且多為多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移。癌和肉瘤都可以轉(zhuǎn)移到骨骼，其中由癌引起的骨轉(zhuǎn)移更常見，約占80%~90%。引起骨轉(zhuǎn)移的常見腫瘤有乳腺癌(65%~75%)、前列腺癌(65%~75%)、甲狀腺癌(60%)、膀胱癌(40%)、肺癌(30%~40%)、腎癌(20%~25%)和惡性黑色素瘤(14%~45%)等[1]。
骨轉(zhuǎn)移瘤的主要癥狀為逐漸加重的局部疼痛，晚期可有病理性骨折，脊髓和神經(jīng)壓迫，甚至出現(xiàn)高鈣血癥。骨轉(zhuǎn)移瘤所引起的疼痛等癥狀往往成為腫瘤患者的最大痛苦。椎體骨折可引起脊柱變形、活動(dòng)受限，甚至導(dǎo)致癱瘓。骨并發(fā)癥的發(fā)生還可以對(duì)患者造成嚴(yán)重的心理影響，進(jìn)一步嚴(yán)重降低癌癥患者的生活質(zhì)量[2]。癌癥骨轉(zhuǎn)移是臨床需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題。
一、骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷進(jìn)展
骨轉(zhuǎn)移瘤多經(jīng)血道轉(zhuǎn)移，其好發(fā)部位為脊椎、骨盆、股骨、顱骨和肋骨等。
癌癥骨轉(zhuǎn)移可分為溶骨型、成骨型和混合型三個(gè)類型。肺癌和乳腺癌多引起溶骨型轉(zhuǎn)移癌，成骨型骨轉(zhuǎn)移多見于前列腺癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌和膀胱癌等�；旌闲凸寝D(zhuǎn)移瘤同時(shí)有骨質(zhì)破壞和骨質(zhì)增生，常見于乳腺癌和前列腺癌[3]。
骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷，包括原發(fā)腫瘤的診斷和轉(zhuǎn)移病灶的診斷，骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷是腫瘤系統(tǒng)診斷的一部分。有些腫瘤可能以轉(zhuǎn)移病灶為首發(fā)表現(xiàn)，有些腫瘤以轉(zhuǎn)移病灶的表現(xiàn)為主，還有不到10%的骨轉(zhuǎn)移瘤甚至找不到原發(fā)灶。所以，詳細(xì)詢問(wèn)病史、全面細(xì)致的查體非常重要。除此以外，輔助檢查也起到了非常重要的作用。常用的輔助檢查手段有普通X片檢查、CT檢查、MRI檢查、核素掃描、F-18-PET檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查等。
(一)X線、CT、MRI檢查
溶骨型骨轉(zhuǎn)移瘤比較多見，X線平片檢查是評(píng)價(jià)療效和骨損害進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)方法。主要X線表現(xiàn)有：蟲蝕狀骨質(zhì)破壞，可呈多房狀，也可融合成片，骨膜和軟組織反應(yīng)少。成骨型骨轉(zhuǎn)移瘤的主要X線表現(xiàn)有棉團(tuán)狀、牙質(zhì)樣、磨玻璃狀的密度增高影。由于轉(zhuǎn)移瘤與脂肪性黃骨髓有很高的信號(hào)對(duì)比，所以，對(duì)于檢測(cè)轉(zhuǎn)移到髓腔內(nèi)和軟組織的腫瘤，MRI較CT更為敏感，全身MRI檢查甚至比PET/CT敏感性還高[4]。但檢測(cè)轉(zhuǎn)移到骨皮質(zhì)的腫瘤，MRI的敏感性不如CT檢查，MRI和CT一般不必同時(shí)檢查。
(二)核素顯像
利用核醫(yī)學(xué)進(jìn)行腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷，目前最常用的是骨單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描法(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)和正電子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層(Positron Emission computed Tomography，PET)
SPECT全身骨掃描是診斷骨轉(zhuǎn)移癌的常規(guī)方法，靈敏度高，可較早期診斷骨轉(zhuǎn)移，診斷骨轉(zhuǎn)移瘤可較X線平片早3~6月。診斷藥物有10余種，目前應(yīng)用比較多的是99mTc-MDP。應(yīng)用 99mTc檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移瘤，敏感性明顯高于X線檢查，但特異性不理想，外傷、骨折等良性病變也可出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。根據(jù)核素在患者體內(nèi)的吸收、濃聚和消散的時(shí)間變化規(guī)律，采用三相骨顯像，可提高核素顯像檢查的特異性。在應(yīng)用核素檢查診斷骨轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，應(yīng)特別注意此檢查方法的假陽(yáng)性和假陰性問(wèn)題。一些溶骨型骨轉(zhuǎn)移瘤，由于瘤細(xì)胞不足以引起周圍骨組織的成骨反應(yīng)，病灶可以不表現(xiàn)為核素濃聚。一些分化比較低的腫瘤，攝取核素量小，也可表現(xiàn)為核素檢查陰性。核素檢查診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性和特異性分別大約為95%和60%。
PET利用正電子發(fā)射體標(biāo)記的葡萄糖、氨基酸、膽堿、胸腺嘧啶、受體的配體及血流顯像劑等藥物為示蹤劑，以解剖圖像方式、從分子水平顯示機(jī)體及病灶組織細(xì)胞的代謝、功能、血流、細(xì)胞增殖和受體分布狀況，為臨床提供更多的生理和病理方面的診斷信息，18F-FDG PET診斷骨轉(zhuǎn)移癌的靈敏度與SPECT全身骨掃描相近，但特異性較高。近年來(lái)，隨著新的示蹤劑的不斷應(yīng)用，PET對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的診斷顯示出更多的優(yōu)勢(shì)，如 Na18F親骨性代謝顯像劑，18F-通過(guò)與羥基磷灰石晶體中的羥基進(jìn)行離子交換沉積于骨質(zhì)中，可以用于骨轉(zhuǎn)移癌的診斷及移植骨的監(jiān)測(cè)。
許多學(xué)者研究證實(shí)，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的診斷PET優(yōu)于ECT。Bury等[5]對(duì)110例NSCLC患者行PET及ECT并通過(guò)活檢及放射影像的驗(yàn)證，得出PET對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確率為96%而ECT只有66%。韓麗君等[6,7]對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷研究的比較也發(fā)現(xiàn)，PET的特異性以及準(zhǔn)確率高于SPECT的結(jié)果。但是日本靜岡癌癥中心醫(yī)院的研究者[8]提出監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)移SPECT法優(yōu)于FDG PET法，在研究中由于它們采用的方法不同，骨SPECT顯像技術(shù)能發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的部位，而PET法則不能；此外骨SPECT法能監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞死亡后的骨再生狀況。研究者對(duì)15位乳腺癌患者的900處骨部位應(yīng)用SPECT法及PET法都進(jìn)行了分析。研究者發(fā)現(xiàn)，SPECT法監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的靈敏度為85%、準(zhǔn)確度為96%，而PET法的靈敏度只有17%、準(zhǔn)確度為85%；研究者還發(fā)現(xiàn)PET法只能監(jiān)測(cè)某幾種確定的癌癥。
由于PET的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了形態(tài)和功能影像的圖像融合，但是對(duì)于PET在腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用價(jià)值還存在著一定的爭(zhēng)議，相信隨著PET設(shè)備的不斷改良及PET技術(shù)的不斷進(jìn)步，PET對(duì)指導(dǎo)骨轉(zhuǎn)移的診斷仍將有著很大的應(yīng)用潛力。
在診斷骨轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，應(yīng)注意與多發(fā)性骨髓瘤、組織細(xì)胞增生癥、骨髓纖維化、骨島、淋巴瘤等鑒別。
(三)實(shí)驗(yàn)室檢查
實(shí)驗(yàn)室檢查在癌癥骨轉(zhuǎn)移的診斷中也發(fā)揮著積極的作用，尤其對(duì)于監(jiān)測(cè)病情變化，預(yù)測(cè)治療效果和預(yù)后等更具價(jià)值。堿性磷酸酶(ALP)在成骨型骨轉(zhuǎn)移中升高更為明顯，如前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。但一些良性肝臟疾病和骨骼疾患也有ALP升高。溶骨性骨吸收過(guò)程中伴隨有鈣、磷的釋放，所以血清鈣水平可以增高，但臨床上高鈣血癥的發(fā)生率并不高，國(guó)外報(bào)道的發(fā)生率遠(yuǎn)高于我國(guó)。國(guó)外15%~20%，晚期可高達(dá)20%~40%，國(guó)內(nèi)0.5%，可能與我國(guó)學(xué)者對(duì)高鈣血癥的認(rèn)識(shí)和檢測(cè)水平有關(guān)系，也可能存在人種的差異。
骨吸收標(biāo)志物的檢測(cè)有更重要的臨床意義。癌癥骨轉(zhuǎn)移引起的骨吸收過(guò)程中產(chǎn)生的一些代謝產(chǎn)物對(duì)于骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷、病情監(jiān)測(cè)和療效判定具有重要的價(jià)值。傳統(tǒng)的骨吸收標(biāo)志物有尿鈣/肌酐比值和羥脯氨酸/肌酐比值，這些指標(biāo)的特異性都不高。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)I型膠原的降解產(chǎn)物對(duì)診斷和預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移病變進(jìn)展具有更重要的價(jià)值[9,10]。這些產(chǎn)物包括氨基末端肽、碳末端肽、吡啶啉和脫氧吡啶啉等。檢測(cè)尿液中的氨基末端肽、碳末端肽、吡啶啉和脫氧吡啶啉與尿肌酐的比值雖比較方便，但容易受到一些因素的影響，所以，檢測(cè)血清標(biāo)本中的這些代謝產(chǎn)物則更敏感和更可靠。另外，近年還對(duì)血清中骨骼唾液酸蛋白(BSP)水平檢測(cè)的意義進(jìn)行了較多的研究。BSP是一種成骨細(xì)胞合成的骨基質(zhì)蛋白質(zhì)，BSP的檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展有重要價(jià)值。
二、骨轉(zhuǎn)移瘤的治療進(jìn)展
腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移提示腫瘤已經(jīng)進(jìn)展至晚期，所以骨轉(zhuǎn)移瘤的治療原則是緩解疼痛，預(yù)防和治療病理性骨折，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期 ......
癌癥骨轉(zhuǎn)移的診斷和治療進(jìn)展
第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 張賀龍
骨骼是惡性腫瘤最常見轉(zhuǎn)移部位之一，骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率比原發(fā)性骨腫瘤高，且多為多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移。癌和肉瘤都可以轉(zhuǎn)移到骨骼，其中由癌引起的骨轉(zhuǎn)移更常見，約占80%~90%。引起骨轉(zhuǎn)移的常見腫瘤有乳腺癌(65%~75%)、前列腺癌(65%~75%)、甲狀腺癌(60%)、膀胱癌(40%)、肺癌(30%~40%)、腎癌(20%~25%)和惡性黑色素瘤(14%~45%)等[1]。
骨轉(zhuǎn)移瘤的主要癥狀為逐漸加重的局部疼痛，晚期可有病理性骨折，脊髓和神經(jīng)壓迫，甚至出現(xiàn)高鈣血癥。骨轉(zhuǎn)移瘤所引起的疼痛等癥狀往往成為腫瘤患者的最大痛苦。椎體骨折可引起脊柱變形、活動(dòng)受限，甚至導(dǎo)致癱瘓。骨并發(fā)癥的發(fā)生還可以對(duì)患者造成嚴(yán)重的心理影響，進(jìn)一步嚴(yán)重降低癌癥患者的生活質(zhì)量[2]。癌癥骨轉(zhuǎn)移是臨床需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題。
一、骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷進(jìn)展
骨轉(zhuǎn)移瘤多經(jīng)血道轉(zhuǎn)移，其好發(fā)部位為脊椎、骨盆、股骨、顱骨和肋骨等。
癌癥骨轉(zhuǎn)移可分為溶骨型、成骨型和混合型三個(gè)類型。肺癌和乳腺癌多引起溶骨型轉(zhuǎn)移癌，成骨型骨轉(zhuǎn)移多見于前列腺癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌和膀胱癌等�；旌闲凸寝D(zhuǎn)移瘤同時(shí)有骨質(zhì)破壞和骨質(zhì)增生，常見于乳腺癌和前列腺癌[3]。
骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷，包括原發(fā)腫瘤的診斷和轉(zhuǎn)移病灶的診斷，骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷是腫瘤系統(tǒng)診斷的一部分。有些腫瘤可能以轉(zhuǎn)移病灶為首發(fā)表現(xiàn)，有些腫瘤以轉(zhuǎn)移病灶的表現(xiàn)為主，還有不到10%的骨轉(zhuǎn)移瘤甚至找不到原發(fā)灶。所以，詳細(xì)詢問(wèn)病史、全面細(xì)致的查體非常重要。除此以外，輔助檢查也起到了非常重要的作用。常用的輔助檢查手段有普通X片檢查、CT檢查、MRI檢查、核素掃描、F-18-PET檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查等。
(一)X線、CT、MRI檢查
溶骨型骨轉(zhuǎn)移瘤比較多見，X線平片檢查是評(píng)價(jià)療效和骨損害進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)方法。主要X線表現(xiàn)有：蟲蝕狀骨質(zhì)破壞，可呈多房狀，也可融合成片，骨膜和軟組織反應(yīng)少。成骨型骨轉(zhuǎn)移瘤的主要X線表現(xiàn)有棉團(tuán)狀、牙質(zhì)樣、磨玻璃狀的密度增高影。由于轉(zhuǎn)移瘤與脂肪性黃骨髓有很高的信號(hào)對(duì)比，所以，對(duì)于檢測(cè)轉(zhuǎn)移到髓腔內(nèi)和軟組織的腫瘤，MRI較CT更為敏感，全身MRI檢查甚至比PET/CT敏感性還高[4]。但檢測(cè)轉(zhuǎn)移到骨皮質(zhì)的腫瘤，MRI的敏感性不如CT檢查，MRI和CT一般不必同時(shí)檢查。
(二)核素顯像
利用核醫(yī)學(xué)進(jìn)行腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷，目前最常用的是骨單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描法(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)和正電子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層(Positron Emission computed Tomography，PET)
SPECT全身骨掃描是診斷骨轉(zhuǎn)移癌的常規(guī)方法，靈敏度高，可較早期診斷骨轉(zhuǎn)移，診斷骨轉(zhuǎn)移瘤可較X線平片早3~6月。診斷藥物有10余種，目前應(yīng)用比較多的是99mTc-MDP。應(yīng)用 99mTc檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移瘤，敏感性明顯高于X線檢查，但特異性不理想，外傷、骨折等良性病變也可出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。根據(jù)核素在患者體內(nèi)的吸收、濃聚和消散的時(shí)間變化規(guī)律，采用三相骨顯像，可提高核素顯像檢查的特異性。在應(yīng)用核素檢查診斷骨轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，應(yīng)特別注意此檢查方法的假陽(yáng)性和假陰性問(wèn)題。一些溶骨型骨轉(zhuǎn)移瘤，由于瘤細(xì)胞不足以引起周圍骨組織的成骨反應(yīng)，病灶可以不表現(xiàn)為核素濃聚。一些分化比較低的腫瘤，攝取核素量小，也可表現(xiàn)為核素檢查陰性。核素檢查診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性和特異性分別大約為95%和60%。
PET利用正電子發(fā)射體標(biāo)記的葡萄糖、氨基酸、膽堿、胸腺嘧啶、受體的配體及血流顯像劑等藥物為示蹤劑，以解剖圖像方式、從分子水平顯示機(jī)體及病灶組織細(xì)胞的代謝、功能、血流、細(xì)胞增殖和受體分布狀況，為臨床提供更多的生理和病理方面的診斷信息，18F-FDG PET診斷骨轉(zhuǎn)移癌的靈敏度與SPECT全身骨掃描相近，但特異性較高。近年來(lái)，隨著新的示蹤劑的不斷應(yīng)用，PET對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的診斷顯示出更多的優(yōu)勢(shì)，如 Na18F親骨性代謝顯像劑，18F-通過(guò)與羥基磷灰石晶體中的羥基進(jìn)行離子交換沉積于骨質(zhì)中，可以用于骨轉(zhuǎn)移癌的診斷及移植骨的監(jiān)測(cè)。
許多學(xué)者研究證實(shí)，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的診斷PET優(yōu)于ECT。Bury等[5]對(duì)110例NSCLC患者行PET及ECT并通過(guò)活檢及放射影像的驗(yàn)證，得出PET對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確率為96%而ECT只有66%。韓麗君等[6,7]對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷研究的比較也發(fā)現(xiàn)，PET的特異性以及準(zhǔn)確率高于SPECT的結(jié)果。但是日本靜岡癌癥中心醫(yī)院的研究者[8]提出監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)移SPECT法優(yōu)于FDG PET法，在研究中由于它們采用的方法不同，骨SPECT顯像技術(shù)能發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的部位，而PET法則不能；此外骨SPECT法能監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞死亡后的骨再生狀況。研究者對(duì)15位乳腺癌患者的900處骨部位應(yīng)用SPECT法及PET法都進(jìn)行了分析。研究者發(fā)現(xiàn)，SPECT法監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的靈敏度為85%、準(zhǔn)確度為96%，而PET法的靈敏度只有17%、準(zhǔn)確度為85%；研究者還發(fā)現(xiàn)PET法只能監(jiān)測(cè)某幾種確定的癌癥。
由于PET的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了形態(tài)和功能影像的圖像融合，但是對(duì)于PET在腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用價(jià)值還存在著一定的爭(zhēng)議，相信隨著PET設(shè)備的不斷改良及PET技術(shù)的不斷進(jìn)步，PET對(duì)指導(dǎo)骨轉(zhuǎn)移的診斷仍將有著很大的應(yīng)用潛力。
在診斷骨轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，應(yīng)注意與多發(fā)性骨髓瘤、組織細(xì)胞增生癥、骨髓纖維化、骨島、淋巴瘤等鑒別。
(三)實(shí)驗(yàn)室檢查
實(shí)驗(yàn)室檢查在癌癥骨轉(zhuǎn)移的診斷中也發(fā)揮著積極的作用，尤其對(duì)于監(jiān)測(cè)病情變化，預(yù)測(cè)治療效果和預(yù)后等更具價(jià)值。堿性磷酸酶(ALP)在成骨型骨轉(zhuǎn)移中升高更為明顯，如前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。但一些良性肝臟疾病和骨骼疾患也有ALP升高。溶骨性骨吸收過(guò)程中伴隨有鈣、磷的釋放，所以血清鈣水平可以增高，但臨床上高鈣血癥的發(fā)生率并不高，國(guó)外報(bào)道的發(fā)生率遠(yuǎn)高于我國(guó)。國(guó)外15%~20%，晚期可高達(dá)20%~40%，國(guó)內(nèi)0.5%，可能與我國(guó)學(xué)者對(duì)高鈣血癥的認(rèn)識(shí)和檢測(cè)水平有關(guān)系，也可能存在人種的差異。
骨吸收標(biāo)志物的檢測(cè)有更重要的臨床意義。癌癥骨轉(zhuǎn)移引起的骨吸收過(guò)程中產(chǎn)生的一些代謝產(chǎn)物對(duì)于骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷、病情監(jiān)測(cè)和療效判定具有重要的價(jià)值。傳統(tǒng)的骨吸收標(biāo)志物有尿鈣/肌酐比值和羥脯氨酸/肌酐比值，這些指標(biāo)的特異性都不高。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)I型膠原的降解產(chǎn)物對(duì)診斷和預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移病變進(jìn)展具有更重要的價(jià)值[9,10]。這些產(chǎn)物包括氨基末端肽、碳末端肽、吡啶啉和脫氧吡啶啉等。檢測(cè)尿液中的氨基末端肽、碳末端肽、吡啶啉和脫氧吡啶啉與尿肌酐的比值雖比較方便，但容易受到一些因素的影響，所以，檢測(cè)血清標(biāo)本中的這些代謝產(chǎn)物則更敏感和更可靠。另外，近年還對(duì)血清中骨骼唾液酸蛋白(BSP)水平檢測(cè)的意義進(jìn)行了較多的研究。BSP是一種成骨細(xì)胞合成的骨基質(zhì)蛋白質(zhì)，BSP的檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展有重要價(jià)值。
二、骨轉(zhuǎn)移瘤的治療進(jìn)展
腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移提示腫瘤已經(jīng)進(jìn)展至晚期，所以骨轉(zhuǎn)移瘤的治療原則是緩解疼痛，預(yù)防和治療病理性骨折，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期 ......
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