乙型肝炎防治指南(最后稿)[1].doc
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參見附件(182kb)。
慢性乙型肝炎防治指南
中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)
聯(lián)合制訂
中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)
2005年10月15日
慢性乙型肝炎是我國(guó)常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。為進(jìn)一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，在參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制訂了本《指南》。其中推薦的意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等次[1] ，文中以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。
本《指南》只是幫助醫(yī)生對(duì)乙型肝炎診療和預(yù)防作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。
一、病原學(xué)
乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。
HBV侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去外膜(envelope)，穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼 (capsid)，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)作為模板，在HBV DNA逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負(fù)鏈DNA；再以負(fù)鏈DNA為模板合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細(xì)胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，再形成cccDNA并繼續(xù)復(fù)制。cccDNA半壽 (衰) 期長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除[1, 2]。
HBV含4個(gè)部分重疊的開放讀碼框 (ORF)，即前-S/S區(qū)、前-C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前-S/S區(qū)編碼大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3種包膜蛋白；前-C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白。
前-C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子 (BCP) 的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前-C區(qū)最常見的變異為G1896A點(diǎn)突變，形成終止密碼子 (TAG)，不表達(dá)HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前-C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成[3]。
P基因變異主要見于POL/RT基因片段 (349~9692 aa，即rt1~rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸 (YMDD) 變異，即由YMDD變異為YIDD (M204I) 或YVDD (M204V)，并常伴有L180M變異，由于受藥物選擇而逐漸成為對(duì)拉米夫定耐藥的優(yōu)勢(shì)株[4] (Ⅰ)。
S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍有HBV低水平復(fù)制 (血清HBV DNA常 < 104拷貝/ml)[5]。
根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%、或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A~H 8個(gè)基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率高于D基因型，B基因型患者高于C基因型；A和D基因型患者又高于B和C基因型[6] (Ⅰ)�；蛐褪欠裼绊懞塑�(酸) 類似物的療效尚未確定。
HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內(nèi)，常形成以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種 (quasispecies)，其確切的臨床意義有待進(jìn)一步證實(shí)。
HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸、碘伏也有較好的滅活效果。
二、流行病學(xué)
HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC) [7]。
我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽(yáng)性率分別為4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我國(guó)流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3 (主要見于新疆、西藏和內(nèi)蒙古)；基因型主要為C型和B型[9]。
HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、經(jīng)破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播[7]。圍生 (產(chǎn)) 期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)。經(jīng)皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)[1, 10] (Ⅱ-2)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。與HBV陽(yáng)性者性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高 (Ⅰ)。由于嚴(yán)格實(shí)施對(duì)獻(xiàn)血員進(jìn)行HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。
日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐、共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播未被證實(shí)[27]。
三、自然史
人感染HBV后，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染[11] (Ⅰ)；其HBV感染的自然史一般可分為3個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期[12]。免疫耐受期的特點(diǎn)是：HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA滴度較高 (>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常。免疫清除期則表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 >105拷貝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性/抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于閾值，ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥。
在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%~10%發(fā)展成慢性，一般無(wú)免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎；后期為非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無(wú)論是圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期的HBV感染者中 ......
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中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)
聯(lián)合制訂
中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)
2005年10月15日
慢性乙型肝炎是我國(guó)常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。為進(jìn)一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，在參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制訂了本《指南》。其中推薦的意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等次[1] ，文中以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。
本《指南》只是幫助醫(yī)生對(duì)乙型肝炎診療和預(yù)防作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。
一、病原學(xué)
乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。
HBV侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去外膜(envelope)，穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼 (capsid)，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)作為模板，在HBV DNA逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負(fù)鏈DNA；再以負(fù)鏈DNA為模板合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細(xì)胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，再形成cccDNA并繼續(xù)復(fù)制。cccDNA半壽 (衰) 期長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除[1, 2]。
HBV含4個(gè)部分重疊的開放讀碼框 (ORF)，即前-S/S區(qū)、前-C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前-S/S區(qū)編碼大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3種包膜蛋白；前-C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白。
前-C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子 (BCP) 的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前-C區(qū)最常見的變異為G1896A點(diǎn)突變，形成終止密碼子 (TAG)，不表達(dá)HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前-C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成[3]。
P基因變異主要見于POL/RT基因片段 (349~9692 aa，即rt1~rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸 (YMDD) 變異，即由YMDD變異為YIDD (M204I) 或YVDD (M204V)，并常伴有L180M變異，由于受藥物選擇而逐漸成為對(duì)拉米夫定耐藥的優(yōu)勢(shì)株[4] (Ⅰ)。
S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍有HBV低水平復(fù)制 (血清HBV DNA常 < 104拷貝/ml)[5]。
根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%、或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A~H 8個(gè)基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率高于D基因型，B基因型患者高于C基因型；A和D基因型患者又高于B和C基因型[6] (Ⅰ)�；蛐褪欠裼绊懞塑�(酸) 類似物的療效尚未確定。
HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內(nèi)，常形成以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種 (quasispecies)，其確切的臨床意義有待進(jìn)一步證實(shí)。
HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸、碘伏也有較好的滅活效果。
二、流行病學(xué)
HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC) [7]。
我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽(yáng)性率分別為4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我國(guó)流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3 (主要見于新疆、西藏和內(nèi)蒙古)；基因型主要為C型和B型[9]。
HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、經(jīng)破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播[7]。圍生 (產(chǎn)) 期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)。經(jīng)皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)[1, 10] (Ⅱ-2)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。與HBV陽(yáng)性者性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高 (Ⅰ)。由于嚴(yán)格實(shí)施對(duì)獻(xiàn)血員進(jìn)行HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。
日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐、共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播未被證實(shí)[27]。
三、自然史
人感染HBV后，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染[11] (Ⅰ)；其HBV感染的自然史一般可分為3個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期[12]。免疫耐受期的特點(diǎn)是：HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA滴度較高 (>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常。免疫清除期則表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 >105拷貝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性/抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于閾值，ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥。
在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%~10%發(fā)展成慢性，一般無(wú)免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎；后期為非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無(wú)論是圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期的HBV感染者中 ......
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