乙型肝炎抗病毒治療策略的探討.doc
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參見附件(26kb)。
乙型肝炎抗病毒治療策略的探討
北京大學(xué)第一醫(yī)院感染病科 斯崇文
(中華內(nèi)科雜志2003年6月第42卷第6期)
我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，根據(jù)1992~1995年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查，人群HBsAg攜帶率達(dá)9.75%，約1.2億人。其中慢性乙型肝炎患者約3000萬人。部分病人可發(fā)展為肝硬化和肝癌。HBV感染是我國肝硬化和肝癌的主要病因。HBV感染可以通過多途徑傳播，尤其是經(jīng)母嬰傳播傳染給嬰兒，新生兒和嬰兒感染HBV后，約90%~95%成為慢性HBV感染者，嚴(yán)重危害下一代人的健康。因此，防治HBV感染是極為重要的公共衛(wèi)生問題。
一、HBV感染和復(fù)制過程
HBV可通過前S1和前S2抗原，吸附于肝細(xì)胞膜上，經(jīng)細(xì)胞的胞飲作用進入肝細(xì)胞內(nèi)，在胞質(zhì)中脫去核殼，HBV DNA進入細(xì)胞核內(nèi)，成為共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)。HBV cccDNA在復(fù)制過程中，可以轉(zhuǎn)錄為不同大小的mRNA(3.5kb、2.4kb、2.1kb、0.8kb)，可以翻譯各種病毒蛋白。3.5 kbmRNA不僅可以翻譯HBV DNA多聚酶、HBcAg、HBeAg，而且可以作為逆轉(zhuǎn)錄模板，通過逆轉(zhuǎn)錄酶的作用，逆轉(zhuǎn)錄成負(fù)鏈DNA，以負(fù)鏈DNA作為模板，通過DNA多聚酶的作用，轉(zhuǎn)錄成正鏈DNA，與負(fù)鏈DNA一起組成新的雙鏈HBV DNA。一方面可以再進入細(xì)胞核內(nèi)，轉(zhuǎn)化為新的cccDNA，補充細(xì)胞內(nèi)的cccDNA庫；另一方面與病毒蛋白裝配成新的完整HBV，以芽生方式，從細(xì)胞膜上釋放至細(xì)胞外，再感染健康的肝細(xì)胞，完成HBV的感染和復(fù)制過程。
二、抗HBV的作用靶位
了解HBV的感染和復(fù)制過程，不僅具有生物學(xué)和臨床意義，同時，對作用和阻斷HBV復(fù)制的不同靶位，如黏附、穿入、脫殼、復(fù)制和合成、裝配、釋出，研制新的抗病毒藥物和治療方法，抑制HBV復(fù)制，具有十分重要的意義。如干擾素可以對HBV復(fù)制的多個環(huán)節(jié)起作用，其中可以通過活化內(nèi)源性RNA酶，降解HBV RNA，不僅可以抑制HBV DNA的復(fù)制；還可通過降解mRNA，抑制病毒蛋白的翻譯，減少HBV蛋白的產(chǎn)生，因此，在應(yīng)用干擾素治療慢性乙型肝炎病人時，治療有效的病人，可以看到HBV DNA和HBeAg同步轉(zhuǎn)陰。而拉米夫定等核苷類似物治療慢性乙型肝炎病人時，由于它們只是抑制HBV DNA多聚酶活性，而對病毒的RNA不起作用，因此，拉米夫定治療有效的病人，對HBV DNA的復(fù)制有明顯的抑制作用，出現(xiàn)HBV DNA水平明顯降低，但對病毒蛋白如HBeAg下降或轉(zhuǎn)陰常不明顯。
三、抗HBV治療的策略
目前認(rèn)為對慢性乙型肝炎應(yīng)采取綜合治療：抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等，有效的抗HBV治療是慢性乙型肝炎能否治愈的關(guān)鍵�？笻BV治療目前應(yīng)用的α干擾素、核苷類似物和免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺肽制劑等，但療效均不夠滿意，治療后HBV難以徹底清除，復(fù)發(fā)率較高。影響抗HBV療效的主要原因是HBV cccDNA難以徹底清除和人體對HBV的免疫耐受。從HBV的復(fù)制過程中來看，cccDNA是HBV復(fù)制的原始模板，而目前的抗停止抗HBV治療的藥物和方法，還不能完全清除它。一旦停止抗HBV治療后，cccDNA可以作為復(fù)制模板重要原因，也是HBV持續(xù)在體內(nèi)復(fù)制的主要根源。如何清除HBV cccDNA？目前有以下兩種策略：
1.通過長療程、有效的抗HBV藥物和治療方法抑制新的HBV合成，使細(xì)胞內(nèi)的cccDNA庫得不到新的補充而逐漸耗竭，包括以下措施：
(1)聯(lián)合治療：近年來，雖然有不少新的有效的抗HBV藥物的出現(xiàn)，如聚乙二醇化干擾素(PEG-interferon)、阿德福韋(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、FTC、LdT等，有的即將上市，有的尚在做臨床試驗；但單一藥物治療，療效有限，且長療程應(yīng)用單一抗HBV藥，不僅會增加藥物的毒性，還有可能發(fā)生病毒變異而引起耐藥。根據(jù)治療艾滋病雞尾酒療法和干擾素聯(lián)合病毒唑治療慢性丙型肝炎的經(jīng)驗，應(yīng)用作用于不同病毒復(fù)制靶位的抗HBV藥的聯(lián)合治療，有的可能提高療效。聯(lián)合治療可用抗HBV藥之間或抗HBV藥與免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療。但到目前為止，根據(jù)現(xiàn)有的報道，聯(lián)合治療慢性乙型肝炎尚無肯定有效的結(jié)論，尚需進一步研究，包括何種藥物聯(lián)合？如何聯(lián)合？不良反應(yīng)？根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，應(yīng)用雙盲、隨機對照的臨床試驗方法進行科學(xué)驗證。但聯(lián)合治療可能增加藥物毒性，而且藥費昂貴。
(2)序貫治療：是應(yīng)用不同有效的抗HBV藥，連續(xù)、輪換、順序治療。可以維持長療程。而且，可以防止病毒變異，減少藥物的毒性。新的有效抗HBV藥不斷的研制、開發(fā)和應(yīng)用，為序貫治療創(chuàng)造了更好的、可供選擇的藥物，是今后值得研究的途徑。國外已有應(yīng)用干擾素與拉米夫定序貫治療慢性乙型肝炎初步報道，發(fā)現(xiàn)不僅可以提高療效，治療中未發(fā)現(xiàn)YMDD變異和嚴(yán)重不良反應(yīng) ......
乙型肝炎抗病毒治療策略的探討
北京大學(xué)第一醫(yī)院感染病科 斯崇文
(中華內(nèi)科雜志2003年6月第42卷第6期)
我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，根據(jù)1992~1995年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查，人群HBsAg攜帶率達(dá)9.75%，約1.2億人。其中慢性乙型肝炎患者約3000萬人。部分病人可發(fā)展為肝硬化和肝癌。HBV感染是我國肝硬化和肝癌的主要病因。HBV感染可以通過多途徑傳播，尤其是經(jīng)母嬰傳播傳染給嬰兒，新生兒和嬰兒感染HBV后，約90%~95%成為慢性HBV感染者，嚴(yán)重危害下一代人的健康。因此，防治HBV感染是極為重要的公共衛(wèi)生問題。
一、HBV感染和復(fù)制過程
HBV可通過前S1和前S2抗原，吸附于肝細(xì)胞膜上，經(jīng)細(xì)胞的胞飲作用進入肝細(xì)胞內(nèi)，在胞質(zhì)中脫去核殼，HBV DNA進入細(xì)胞核內(nèi)，成為共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)。HBV cccDNA在復(fù)制過程中，可以轉(zhuǎn)錄為不同大小的mRNA(3.5kb、2.4kb、2.1kb、0.8kb)，可以翻譯各種病毒蛋白。3.5 kbmRNA不僅可以翻譯HBV DNA多聚酶、HBcAg、HBeAg，而且可以作為逆轉(zhuǎn)錄模板，通過逆轉(zhuǎn)錄酶的作用，逆轉(zhuǎn)錄成負(fù)鏈DNA，以負(fù)鏈DNA作為模板，通過DNA多聚酶的作用，轉(zhuǎn)錄成正鏈DNA，與負(fù)鏈DNA一起組成新的雙鏈HBV DNA。一方面可以再進入細(xì)胞核內(nèi)，轉(zhuǎn)化為新的cccDNA，補充細(xì)胞內(nèi)的cccDNA庫；另一方面與病毒蛋白裝配成新的完整HBV，以芽生方式，從細(xì)胞膜上釋放至細(xì)胞外，再感染健康的肝細(xì)胞，完成HBV的感染和復(fù)制過程。
二、抗HBV的作用靶位
了解HBV的感染和復(fù)制過程，不僅具有生物學(xué)和臨床意義，同時，對作用和阻斷HBV復(fù)制的不同靶位，如黏附、穿入、脫殼、復(fù)制和合成、裝配、釋出，研制新的抗病毒藥物和治療方法，抑制HBV復(fù)制，具有十分重要的意義。如干擾素可以對HBV復(fù)制的多個環(huán)節(jié)起作用，其中可以通過活化內(nèi)源性RNA酶，降解HBV RNA，不僅可以抑制HBV DNA的復(fù)制；還可通過降解mRNA，抑制病毒蛋白的翻譯，減少HBV蛋白的產(chǎn)生，因此，在應(yīng)用干擾素治療慢性乙型肝炎病人時，治療有效的病人，可以看到HBV DNA和HBeAg同步轉(zhuǎn)陰。而拉米夫定等核苷類似物治療慢性乙型肝炎病人時，由于它們只是抑制HBV DNA多聚酶活性，而對病毒的RNA不起作用，因此，拉米夫定治療有效的病人，對HBV DNA的復(fù)制有明顯的抑制作用，出現(xiàn)HBV DNA水平明顯降低，但對病毒蛋白如HBeAg下降或轉(zhuǎn)陰常不明顯。
三、抗HBV治療的策略
目前認(rèn)為對慢性乙型肝炎應(yīng)采取綜合治療：抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等，有效的抗HBV治療是慢性乙型肝炎能否治愈的關(guān)鍵�？笻BV治療目前應(yīng)用的α干擾素、核苷類似物和免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺肽制劑等，但療效均不夠滿意，治療后HBV難以徹底清除，復(fù)發(fā)率較高。影響抗HBV療效的主要原因是HBV cccDNA難以徹底清除和人體對HBV的免疫耐受。從HBV的復(fù)制過程中來看，cccDNA是HBV復(fù)制的原始模板，而目前的抗停止抗HBV治療的藥物和方法，還不能完全清除它。一旦停止抗HBV治療后，cccDNA可以作為復(fù)制模板重要原因，也是HBV持續(xù)在體內(nèi)復(fù)制的主要根源。如何清除HBV cccDNA？目前有以下兩種策略：
1.通過長療程、有效的抗HBV藥物和治療方法抑制新的HBV合成，使細(xì)胞內(nèi)的cccDNA庫得不到新的補充而逐漸耗竭，包括以下措施：
(1)聯(lián)合治療：近年來，雖然有不少新的有效的抗HBV藥物的出現(xiàn)，如聚乙二醇化干擾素(PEG-interferon)、阿德福韋(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、FTC、LdT等，有的即將上市，有的尚在做臨床試驗；但單一藥物治療，療效有限，且長療程應(yīng)用單一抗HBV藥，不僅會增加藥物的毒性，還有可能發(fā)生病毒變異而引起耐藥。根據(jù)治療艾滋病雞尾酒療法和干擾素聯(lián)合病毒唑治療慢性丙型肝炎的經(jīng)驗，應(yīng)用作用于不同病毒復(fù)制靶位的抗HBV藥的聯(lián)合治療，有的可能提高療效。聯(lián)合治療可用抗HBV藥之間或抗HBV藥與免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療。但到目前為止，根據(jù)現(xiàn)有的報道，聯(lián)合治療慢性乙型肝炎尚無肯定有效的結(jié)論，尚需進一步研究，包括何種藥物聯(lián)合？如何聯(lián)合？不良反應(yīng)？根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，應(yīng)用雙盲、隨機對照的臨床試驗方法進行科學(xué)驗證。但聯(lián)合治療可能增加藥物毒性，而且藥費昂貴。
(2)序貫治療：是應(yīng)用不同有效的抗HBV藥，連續(xù)、輪換、順序治療。可以維持長療程。而且，可以防止病毒變異，減少藥物的毒性。新的有效抗HBV藥不斷的研制、開發(fā)和應(yīng)用，為序貫治療創(chuàng)造了更好的、可供選擇的藥物，是今后值得研究的途徑。國外已有應(yīng)用干擾素與拉米夫定序貫治療慢性乙型肝炎初步報道，發(fā)現(xiàn)不僅可以提高療效，治療中未發(fā)現(xiàn)YMDD變異和嚴(yán)重不良反應(yīng) ......
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