2004-上海會議.ppt
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參見附件(1847kb)。
惡性血液病患者系統(tǒng)性真菌感染的治療策略
蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院
江 蘇 省 血 液 研 究 所
惡性血液病中系統(tǒng)性真菌感染的概況
49家醫(yī)院院內(nèi)血行感染常見病原菌以及相關(guān)的死亡率
IFI感染率的變化趨勢
世界不同地區(qū)患者血液分離的念珠菌類別分布
美國(1998-2000)血液分離的念珠菌的類別
曲霉菌: 日益嚴(yán)重的問題
> 曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高
* 免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高
* 侵襲方式增多
> 曲霉菌是繼念珠菌之后的第二常見真菌病原體
> 雖然經(jīng)過治療，免疫抑制患者的死亡率仍達(dá)90%
各種風(fēng)險因素下真菌感染的發(fā)生率
> 長期重度中性粒細(xì)胞減少的病人：33-50%；
> 骨髓移植病人：
21% (中性粒細(xì)胞減少持續(xù)少于3周)
57% (中性粒細(xì)胞減少持續(xù)超過6周)
> 腎移植：14%；
> 肝移植：42%；
> 肺/心移植：35%。
真菌感染的流行病學(xué)概況
> 念珠菌仍然是院內(nèi)感染的主要病原菌。
> 絕大部分感染是由多種念珠菌感染引起，而不僅只是白色念珠菌。
> 非白色念珠菌(如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌)對常用抗真菌藥耐藥(如氟康唑等)。
> 曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高，死亡率更高。
> 非煙曲霉曲霉菌(如土曲霉)在臨床上對兩性霉素B產(chǎn)生耐藥性。
> 非曲霉霉菌感染增加
> 真菌感染發(fā)生率迅速增加，死亡率高，是日益嚴(yán)重的問題。
系統(tǒng)性真菌感染增加的因素
? 高�；颊咴龆�
? 患者年齡的增高
? 廣譜抗生素的應(yīng)用
? 更多、更復(fù)雜的醫(yī)療手段(如移植、導(dǎo)管等)
? 高強度細(xì)胞毒性治療的應(yīng)用
? 免疫抑制治療的應(yīng)用
? 其他病因死亡率的下降
? 診斷技術(shù)提高
真菌感染的死亡率
> 真菌感染的死亡率顯著增加
> 1980年至1997年上升了3.4倍
(死亡率：0.7~2.4 /100,000)
美國1980年和1997年前十位導(dǎo)致死亡的感染性疾病
念珠菌屬感染伴隨高死亡率
念珠菌性血液感染患者
惡性血液病中系統(tǒng)性真菌感染的概況
> 系統(tǒng)性真菌感染的死亡率超過50%，在持續(xù)粒缺期發(fā)生廣泛真菌感染的患者，其死亡率可接近100%。
> Marr等于2002年報道系統(tǒng)性霉菌感染后一年生存率僅為20%。
骨髓移植患者確診和可能曲霉菌病的死亡率
念珠菌感染的不典型臨床表現(xiàn)
> 各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱。
> 病原體不明的發(fā)熱
> 粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱。
> 鵝口瘡, 食道炎, 陰道炎(危重病人)。
> 非典型的肺部侵潤。
> 原因不明的肝功能障礙。
> 不明原因的精神或神志障礙。
> 眼內(nèi)炎
> 干咳
> 發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛。
急性侵襲性肺曲霉病臨床表現(xiàn)
> 起病初25-33%患者無癥狀
? 早期癥狀：干咳、發(fā)熱(用皮質(zhì)激素者常無發(fā)熱)、輕度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困難、低氧血癥(彌漫病變者)
> 胸片表現(xiàn)多樣、病程早期可無變化
? 特征性改變：以胸膜為基底的楔形病變伴空洞，結(jié)節(jié)
狀影伴或不伴空洞，下葉彌漫性炎癥影
> 高分辨CT檢查對早期診斷重要
? 肺結(jié)節(jié)樣病變圍以密度變淡的暈圈(halo sign)，此由水腫或出血圍繞缺血區(qū)形成
? 肺結(jié)節(jié)樣變邊緣部分新月狀透亮區(qū)，由組織梗死后收縮所致
血液系統(tǒng)真菌感染的臨床問題
> 常有一個或多個危險因素
> 臨床表現(xiàn)無特異性
> 實驗室診斷率低,發(fā)生率高
> 診斷困難
> 臨床表現(xiàn)有與免疫正常人群的不同之處
系統(tǒng)性真菌感染的治療策略
* 預(yù)防性治療
* 早期經(jīng)驗性治療
* 早期積極治療
* 確診治療
系統(tǒng)性真菌感染的治療策略
SFI的預(yù)防性治療(Prophylaxis)
> 預(yù)防性治療的必要性：
* 真菌感染缺乏敏感的早期診斷技術(shù)。
* 現(xiàn)有的治療手段有限，療效尚不滿意，SFI的死亡率非常高。
* SFI的治療費用高昂。
> 預(yù)防性治療的目的：
* 將SFI的數(shù)量盡可能減少到最低程度。
SFI預(yù)防性治療的適應(yīng)癥
* 預(yù)期可能會發(fā)生較長時間中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少等宿主因素的患者。
* 具有發(fā)生SFI可能的患者。
SFI預(yù)防性治療的主要措施
長期以來，抗真菌藥物的開發(fā)緩慢，近年來，隨著對真菌感染病理生理機制了解的深入，新的治療藥物不斷出現(xiàn)。
抗真菌感染的新藥
三唑類(Triazoles)
Voriconazole 伏立康唑 Pfizer
Posaconazole SCH
Raviconazole BMS
棘白霉素類( Echinocandins )
Caspofungin (MK991) 卡泊芬凈Cancidas Merck
US Phase III-IV (licensed)
Micafungin (FK463) 米卡芬凈 Fujisawa藤澤制藥
US late Phase III (rapidly approaching licensure)
Anidulafungin (LY303,366) Lilly
US Phase I-II-III (early)
脂質(zhì)體制霉菌素 (Nyotran)
US Phase III
常用抗真菌藥--作用模式
科賽斯-作用機制(1)
> β(1,3)-D-葡聚糖對于許多真菌 ......
惡性血液病患者系統(tǒng)性真菌感染的治療策略
蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院
江 蘇 省 血 液 研 究 所
惡性血液病中系統(tǒng)性真菌感染的概況
49家醫(yī)院院內(nèi)血行感染常見病原菌以及相關(guān)的死亡率
IFI感染率的變化趨勢
世界不同地區(qū)患者血液分離的念珠菌類別分布
美國(1998-2000)血液分離的念珠菌的類別
曲霉菌: 日益嚴(yán)重的問題
> 曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高
* 免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高
* 侵襲方式增多
> 曲霉菌是繼念珠菌之后的第二常見真菌病原體
> 雖然經(jīng)過治療，免疫抑制患者的死亡率仍達(dá)90%
各種風(fēng)險因素下真菌感染的發(fā)生率
> 長期重度中性粒細(xì)胞減少的病人：33-50%；
> 骨髓移植病人：
21% (中性粒細(xì)胞減少持續(xù)少于3周)
57% (中性粒細(xì)胞減少持續(xù)超過6周)
> 腎移植：14%；
> 肝移植：42%；
> 肺/心移植：35%。
真菌感染的流行病學(xué)概況
> 念珠菌仍然是院內(nèi)感染的主要病原菌。
> 絕大部分感染是由多種念珠菌感染引起，而不僅只是白色念珠菌。
> 非白色念珠菌(如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌)對常用抗真菌藥耐藥(如氟康唑等)。
> 曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高，死亡率更高。
> 非煙曲霉曲霉菌(如土曲霉)在臨床上對兩性霉素B產(chǎn)生耐藥性。
> 非曲霉霉菌感染增加
> 真菌感染發(fā)生率迅速增加，死亡率高，是日益嚴(yán)重的問題。
系統(tǒng)性真菌感染增加的因素
? 高�；颊咴龆�
? 患者年齡的增高
? 廣譜抗生素的應(yīng)用
? 更多、更復(fù)雜的醫(yī)療手段(如移植、導(dǎo)管等)
? 高強度細(xì)胞毒性治療的應(yīng)用
? 免疫抑制治療的應(yīng)用
? 其他病因死亡率的下降
? 診斷技術(shù)提高
真菌感染的死亡率
> 真菌感染的死亡率顯著增加
> 1980年至1997年上升了3.4倍
(死亡率：0.7~2.4 /100,000)
美國1980年和1997年前十位導(dǎo)致死亡的感染性疾病
念珠菌屬感染伴隨高死亡率
念珠菌性血液感染患者
惡性血液病中系統(tǒng)性真菌感染的概況
> 系統(tǒng)性真菌感染的死亡率超過50%，在持續(xù)粒缺期發(fā)生廣泛真菌感染的患者，其死亡率可接近100%。
> Marr等于2002年報道系統(tǒng)性霉菌感染后一年生存率僅為20%。
骨髓移植患者確診和可能曲霉菌病的死亡率
念珠菌感染的不典型臨床表現(xiàn)
> 各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱。
> 病原體不明的發(fā)熱
> 粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱。
> 鵝口瘡, 食道炎, 陰道炎(危重病人)。
> 非典型的肺部侵潤。
> 原因不明的肝功能障礙。
> 不明原因的精神或神志障礙。
> 眼內(nèi)炎
> 干咳
> 發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛。
急性侵襲性肺曲霉病臨床表現(xiàn)
> 起病初25-33%患者無癥狀
? 早期癥狀：干咳、發(fā)熱(用皮質(zhì)激素者常無發(fā)熱)、輕度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困難、低氧血癥(彌漫病變者)
> 胸片表現(xiàn)多樣、病程早期可無變化
? 特征性改變：以胸膜為基底的楔形病變伴空洞，結(jié)節(jié)
狀影伴或不伴空洞，下葉彌漫性炎癥影
> 高分辨CT檢查對早期診斷重要
? 肺結(jié)節(jié)樣病變圍以密度變淡的暈圈(halo sign)，此由水腫或出血圍繞缺血區(qū)形成
? 肺結(jié)節(jié)樣變邊緣部分新月狀透亮區(qū)，由組織梗死后收縮所致
血液系統(tǒng)真菌感染的臨床問題
> 常有一個或多個危險因素
> 臨床表現(xiàn)無特異性
> 實驗室診斷率低,發(fā)生率高
> 診斷困難
> 臨床表現(xiàn)有與免疫正常人群的不同之處
系統(tǒng)性真菌感染的治療策略
* 預(yù)防性治療
* 早期經(jīng)驗性治療
* 早期積極治療
* 確診治療
系統(tǒng)性真菌感染的治療策略
SFI的預(yù)防性治療(Prophylaxis)
> 預(yù)防性治療的必要性：
* 真菌感染缺乏敏感的早期診斷技術(shù)。
* 現(xiàn)有的治療手段有限，療效尚不滿意，SFI的死亡率非常高。
* SFI的治療費用高昂。
> 預(yù)防性治療的目的：
* 將SFI的數(shù)量盡可能減少到最低程度。
SFI預(yù)防性治療的適應(yīng)癥
* 預(yù)期可能會發(fā)生較長時間中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少等宿主因素的患者。
* 具有發(fā)生SFI可能的患者。
SFI預(yù)防性治療的主要措施
長期以來，抗真菌藥物的開發(fā)緩慢，近年來，隨著對真菌感染病理生理機制了解的深入，新的治療藥物不斷出現(xiàn)。
抗真菌感染的新藥
三唑類(Triazoles)
Voriconazole 伏立康唑 Pfizer
Posaconazole SCH
Raviconazole BMS
棘白霉素類( Echinocandins )
Caspofungin (MK991) 卡泊芬凈Cancidas Merck
US Phase III-IV (licensed)
Micafungin (FK463) 米卡芬凈 Fujisawa藤澤制藥
US late Phase III (rapidly approaching licensure)
Anidulafungin (LY303,366) Lilly
US Phase I-II-III (early)
脂質(zhì)體制霉菌素 (Nyotran)
US Phase III
常用抗真菌藥--作用模式
科賽斯-作用機制(1)
> β(1,3)-D-葡聚糖對于許多真菌 ......
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