尿道下裂病因?qū)W的實驗動物研究進展.PDF
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參見附件(89kb)。
[文章編號] 1002 - 0179 (2003) 02 - 0268 - 02 ·綜述·
尿道下裂病因?qū)W的實驗動物研究進展 The Present Study of Experiment Animal About the Etiology of Hypospadias
龔春雨1
, 黃云3
綜述 黃魯剛2
, 李虹1
審校 GONG Chun - yu , HUang Yun , HUANGLu - gang , LI Hong
(11四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科; 21四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科泌尿?qū)I(yè); 31四川大學(xué)華西醫(yī)院胸外科研究生; 四川成都 610041)
( Urology department , West China Hospital , Sichuan University , Chengdu 610041 , China)
摘要: 本文通過對尿道下裂病因?qū)W的實驗動物研究進展 , 包括: ①環(huán)境因素的動物研究; ②內(nèi)分泌因素; ③
基因 (染色體) 因素等作綜述 , 目的是為了了解尿道下裂實驗動物的研究現(xiàn)狀 , 探討更好的實驗動物模型 , 并進
一步研究本病發(fā)病及發(fā)病率逐年增高的病因。
關(guān)鍵詞: 尿道下裂; 病因; 實驗動物
[中圖分類號] R695 [文獻標(biāo)識碼] A
Abstract : The objectives of the review is to discuss the present study of experiment animal about the etiology of hypospadias ,including ①environment factor②endocrine factor ③genes (chromosome) factor ; Expect more practical experiment animal model
for further study about the etiology.
Key words : hypospadias ; experiment animal ; etiology
(Received date : 2003 - 03 - 28)
作者簡介: 龔春雨 (1972 年 - ) , 男, 四
川仁壽人, 在讀碩士。主要研究下尿路疾
病。
尿道下裂 ( hypospadias) 是一種因前尿
道發(fā)育不良而致尿道開口達不到正常位置的
陰莖畸形, 常并發(fā)陰莖下屈, 它是小兒泌尿
疾病常見的先天性畸形, 主要見于男性[1 ]。
據(jù)國外統(tǒng)計, 活產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率近 1/ 250～
1/ 300。我國發(fā)病率約為 2～3/ 1000。近三十
年來, 此病發(fā)病率有明顯增加的趨勢, 美國
兩個出生缺陷監(jiān)測機構(gòu)資料顯示: 80 年代較
70年代發(fā)病率增加了一倍, 與歐洲報告相類
似。美國疾病控制中心研究報告發(fā)現(xiàn): 不僅
輕度尿道下裂發(fā)病率增加, 而且重度尿道下
裂發(fā)病率也有增加, 提示了這種增加不是由
于監(jiān)測或報告病例增加的緣故[2 ]。我國出生
缺陷中心 (2001) 也報告了本病有上升的趨
勢。
尿道下裂患兒由于其生殖器外觀和排尿
方式的異常給患兒的生理及心理發(fā)育帶來嚴(yán)
重影響, 本病還常合并其它畸形如隱睪、斜
疝等, 成年后將導(dǎo)致性生活困難, 給患兒及
家庭的生活帶來嚴(yán)重影響。人們正積極研究
該病的發(fā)生機制及發(fā)病率增加的原因。
人類對正常尿道發(fā)育的細胞和分子水平
知之甚少, 尿道下裂畸形的發(fā)病過程非常復(fù)
雜, 病因遠未弄清[3 ]。除進行流行病因素調(diào)
查外, 我們應(yīng)加強尿道下裂實驗動物 (胎兒
期和出生后) 的研究, 特別是暴露于致內(nèi)分
泌紊亂因子所致的生殖器畸形[4 ]。學(xué)者們研
究了尿道下裂動物并試著探討本病的各種病
因和作用機制, 現(xiàn)就有關(guān)本病病因的動物模
型研究進展作一綜述。
1 環(huán)境因素的動物研究 發(fā)育中的動物生殖器官和非生殖器官長
期暴露于環(huán)境激素樣物后, 可出現(xiàn)器質(zhì)性改
變, Iguchi T等研究了環(huán)境化學(xué)污染物對實
驗動物、野生動物和人的副作用, 發(fā)現(xiàn)許多
釋放入環(huán)境的化學(xué)物質(zhì)破壞了野生動物和人
的內(nèi)分泌系統(tǒng), 認為動物模型可用作指標(biāo)來
觀察其暴露于環(huán)境化學(xué)物質(zhì)后可能的結(jié)
果[4 ]。日本學(xué)者竹內(nèi)純一發(fā)現(xiàn)許多化學(xué)物質(zhì)
通過與雌激素受體結(jié)合后具有雌激素活性即
內(nèi)分泌紊亂物質(zhì) (歐美國家也稱為環(huán)境荷爾
蒙物質(zhì)或環(huán)境激素)
[5 ]。越來越多的學(xué)者認
為, 眾多的國家都使用多種環(huán)境污染物如殺
蟲劑、除草劑和工業(yè)化學(xué)制劑, 美國 EPA列
出了60 種環(huán)境化學(xué)物質(zhì), 美國疾病防治中
心列出48種, 世界野生動物基金會 (WWF)
也列出68 種環(huán)境污染物有致內(nèi)分泌紊亂作
用, 即屬環(huán)境荷爾蒙物質(zhì)[6 ,7 ,8 ]
, 因此環(huán)境污
染物更可能解釋全球范圍內(nèi)尿道下裂發(fā)病率
升高的某些因素。但環(huán)境污染物作用于人引
起尿道下裂全球范圍內(nèi)尿道下裂的發(fā)病率升
高的機制并不清楚, 許多人推測環(huán)境污染物
是通過迫使動物正常內(nèi)分泌因素改變而發(fā)生
下裂畸形, 因為人們經(jīng)常攝入或接觸有雌激
素活性的物質(zhì)如殺蟲劑、天然植物激素、塑
料制品的副產(chǎn)品、藥物等等, 即使象金屬罐
裝食品內(nèi)襯塑料也明確含有雌激素類物
質(zhì)[6 ,7 ]。另外, 這些物質(zhì)大量出現(xiàn)在魚類和
海水中, 因生物濃集作用使食物鏈中高級動
物的器官濃度明顯增高。許多野生動物的繁
殖能力和健康已受到損害, 例如, 多種鳥類
蛋殼變薄的原因是殺蟲劑具有雌激素活性,鳥兒通過吃蟲子而受累[8 ]。
有學(xué)者已用工業(yè)制劑誘導(dǎo)出尿道下裂動
物。Foster 等以一組廣泛使用的化學(xué)塑形劑
和溶解劑: 苯二甲酸鹽如丁基苯二甲酸酯 (DBP) (DBP是一種價廉實用的塑性劑, 也
是一種廣泛存在的環(huán)境污染物) 、DEP、BBP
和DEHP等作用于雄鼠生殖道發(fā)育重要時期,得到了明顯的畸形, 包括尿道下裂、附睪畸
形、乳頭滯留, 肛生殖距離 (AGD) 變短,另有一些雄鼠在100 天時出現(xiàn)睪丸間質(zhì)細胞 (leyding cell) 腺瘤, 等, 他們發(fā)現(xiàn)僅 DBP與
大多數(shù)畸形有劑量倚賴關(guān)系, 而 BBP 和
DEHP和它們的代謝產(chǎn)物沒有劑量倚賴關(guān)系。
分析實驗結(jié)果后, Foster 認為: 苯二甲酸鹽
DBP等干擾了發(fā)育敏感期的嚙齒動物的雄激
素受體所致。對胚胎雄鼠睪丸進行檢查, 提
示睪酮水平明顯減少及間質(zhì)細胞數(shù)量明顯增
加, 而我們已經(jīng)知道: 間質(zhì)細胞對雄激素受
體和3 -β羥基甾醇脫氫酶敏感。因此, 他
們認為苯二甲酸鹽酯可抑制胎兒睪酮合成,DBP類化學(xué)物質(zhì)可能通過尚未認識的抗雄激
素機制潛在地干擾了雄性生殖道的發(fā)育, 但
不表現(xiàn)為雄激素受體的拮抗劑[9 ]。Mylchreest
等深入研究了孕兔后期暴露于丁基苯二甲酸
鹽 (DBP) 時, 兔雄胎生殖發(fā)育與 DBP 有劑
量依賴關(guān)系。在此之前, 對DBP有限的劑量
反應(yīng)研究報告了它對雄性生殖發(fā)育和功能的
影響, 但未能建立一個NOAEL (臨界副作用
水平) , 所以他們進行了深入的劑量 - 反應(yīng)
研究。從懷孕 12 到 21 天, 5 個組的每只孕
鼠給予了 0 , 0. 5 , 5 , 50 , 及 100mg/ kg/天 (每組 n = 19 - 20) , 第六組每只給予了
500mg/ kg/天 (n = 11) ......
尿道下裂病因?qū)W的實驗動物研究進展 The Present Study of Experiment Animal About the Etiology of Hypospadias
龔春雨1
, 黃云3
綜述 黃魯剛2
, 李虹1
審校 GONG Chun - yu , HUang Yun , HUANGLu - gang , LI Hong
(11四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科; 21四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科泌尿?qū)I(yè); 31四川大學(xué)華西醫(yī)院胸外科研究生; 四川成都 610041)
( Urology department , West China Hospital , Sichuan University , Chengdu 610041 , China)
摘要: 本文通過對尿道下裂病因?qū)W的實驗動物研究進展 , 包括: ①環(huán)境因素的動物研究; ②內(nèi)分泌因素; ③
基因 (染色體) 因素等作綜述 , 目的是為了了解尿道下裂實驗動物的研究現(xiàn)狀 , 探討更好的實驗動物模型 , 并進
一步研究本病發(fā)病及發(fā)病率逐年增高的病因。
關(guān)鍵詞: 尿道下裂; 病因; 實驗動物
[中圖分類號] R695 [文獻標(biāo)識碼] A
Abstract : The objectives of the review is to discuss the present study of experiment animal about the etiology of hypospadias ,including ①environment factor②endocrine factor ③genes (chromosome) factor ; Expect more practical experiment animal model
for further study about the etiology.
Key words : hypospadias ; experiment animal ; etiology
(Received date : 2003 - 03 - 28)
作者簡介: 龔春雨 (1972 年 - ) , 男, 四
川仁壽人, 在讀碩士。主要研究下尿路疾
病。
尿道下裂 ( hypospadias) 是一種因前尿
道發(fā)育不良而致尿道開口達不到正常位置的
陰莖畸形, 常并發(fā)陰莖下屈, 它是小兒泌尿
疾病常見的先天性畸形, 主要見于男性[1 ]。
據(jù)國外統(tǒng)計, 活產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率近 1/ 250～
1/ 300。我國發(fā)病率約為 2～3/ 1000。近三十
年來, 此病發(fā)病率有明顯增加的趨勢, 美國
兩個出生缺陷監(jiān)測機構(gòu)資料顯示: 80 年代較
70年代發(fā)病率增加了一倍, 與歐洲報告相類
似。美國疾病控制中心研究報告發(fā)現(xiàn): 不僅
輕度尿道下裂發(fā)病率增加, 而且重度尿道下
裂發(fā)病率也有增加, 提示了這種增加不是由
于監(jiān)測或報告病例增加的緣故[2 ]。我國出生
缺陷中心 (2001) 也報告了本病有上升的趨
勢。
尿道下裂患兒由于其生殖器外觀和排尿
方式的異常給患兒的生理及心理發(fā)育帶來嚴(yán)
重影響, 本病還常合并其它畸形如隱睪、斜
疝等, 成年后將導(dǎo)致性生活困難, 給患兒及
家庭的生活帶來嚴(yán)重影響。人們正積極研究
該病的發(fā)生機制及發(fā)病率增加的原因。
人類對正常尿道發(fā)育的細胞和分子水平
知之甚少, 尿道下裂畸形的發(fā)病過程非常復(fù)
雜, 病因遠未弄清[3 ]。除進行流行病因素調(diào)
查外, 我們應(yīng)加強尿道下裂實驗動物 (胎兒
期和出生后) 的研究, 特別是暴露于致內(nèi)分
泌紊亂因子所致的生殖器畸形[4 ]。學(xué)者們研
究了尿道下裂動物并試著探討本病的各種病
因和作用機制, 現(xiàn)就有關(guān)本病病因的動物模
型研究進展作一綜述。
1 環(huán)境因素的動物研究 發(fā)育中的動物生殖器官和非生殖器官長
期暴露于環(huán)境激素樣物后, 可出現(xiàn)器質(zhì)性改
變, Iguchi T等研究了環(huán)境化學(xué)污染物對實
驗動物、野生動物和人的副作用, 發(fā)現(xiàn)許多
釋放入環(huán)境的化學(xué)物質(zhì)破壞了野生動物和人
的內(nèi)分泌系統(tǒng), 認為動物模型可用作指標(biāo)來
觀察其暴露于環(huán)境化學(xué)物質(zhì)后可能的結(jié)
果[4 ]。日本學(xué)者竹內(nèi)純一發(fā)現(xiàn)許多化學(xué)物質(zhì)
通過與雌激素受體結(jié)合后具有雌激素活性即
內(nèi)分泌紊亂物質(zhì) (歐美國家也稱為環(huán)境荷爾
蒙物質(zhì)或環(huán)境激素)
[5 ]。越來越多的學(xué)者認
為, 眾多的國家都使用多種環(huán)境污染物如殺
蟲劑、除草劑和工業(yè)化學(xué)制劑, 美國 EPA列
出了60 種環(huán)境化學(xué)物質(zhì), 美國疾病防治中
心列出48種, 世界野生動物基金會 (WWF)
也列出68 種環(huán)境污染物有致內(nèi)分泌紊亂作
用, 即屬環(huán)境荷爾蒙物質(zhì)[6 ,7 ,8 ]
, 因此環(huán)境污
染物更可能解釋全球范圍內(nèi)尿道下裂發(fā)病率
升高的某些因素。但環(huán)境污染物作用于人引
起尿道下裂全球范圍內(nèi)尿道下裂的發(fā)病率升
高的機制并不清楚, 許多人推測環(huán)境污染物
是通過迫使動物正常內(nèi)分泌因素改變而發(fā)生
下裂畸形, 因為人們經(jīng)常攝入或接觸有雌激
素活性的物質(zhì)如殺蟲劑、天然植物激素、塑
料制品的副產(chǎn)品、藥物等等, 即使象金屬罐
裝食品內(nèi)襯塑料也明確含有雌激素類物
質(zhì)[6 ,7 ]。另外, 這些物質(zhì)大量出現(xiàn)在魚類和
海水中, 因生物濃集作用使食物鏈中高級動
物的器官濃度明顯增高。許多野生動物的繁
殖能力和健康已受到損害, 例如, 多種鳥類
蛋殼變薄的原因是殺蟲劑具有雌激素活性,鳥兒通過吃蟲子而受累[8 ]。
有學(xué)者已用工業(yè)制劑誘導(dǎo)出尿道下裂動
物。Foster 等以一組廣泛使用的化學(xué)塑形劑
和溶解劑: 苯二甲酸鹽如丁基苯二甲酸酯 (DBP) (DBP是一種價廉實用的塑性劑, 也
是一種廣泛存在的環(huán)境污染物) 、DEP、BBP
和DEHP等作用于雄鼠生殖道發(fā)育重要時期,得到了明顯的畸形, 包括尿道下裂、附睪畸
形、乳頭滯留, 肛生殖距離 (AGD) 變短,另有一些雄鼠在100 天時出現(xiàn)睪丸間質(zhì)細胞 (leyding cell) 腺瘤, 等, 他們發(fā)現(xiàn)僅 DBP與
大多數(shù)畸形有劑量倚賴關(guān)系, 而 BBP 和
DEHP和它們的代謝產(chǎn)物沒有劑量倚賴關(guān)系。
分析實驗結(jié)果后, Foster 認為: 苯二甲酸鹽
DBP等干擾了發(fā)育敏感期的嚙齒動物的雄激
素受體所致。對胚胎雄鼠睪丸進行檢查, 提
示睪酮水平明顯減少及間質(zhì)細胞數(shù)量明顯增
加, 而我們已經(jīng)知道: 間質(zhì)細胞對雄激素受
體和3 -β羥基甾醇脫氫酶敏感。因此, 他
們認為苯二甲酸鹽酯可抑制胎兒睪酮合成,DBP類化學(xué)物質(zhì)可能通過尚未認識的抗雄激
素機制潛在地干擾了雄性生殖道的發(fā)育, 但
不表現(xiàn)為雄激素受體的拮抗劑[9 ]。Mylchreest
等深入研究了孕兔后期暴露于丁基苯二甲酸
鹽 (DBP) 時, 兔雄胎生殖發(fā)育與 DBP 有劑
量依賴關(guān)系。在此之前, 對DBP有限的劑量
反應(yīng)研究報告了它對雄性生殖發(fā)育和功能的
影響, 但未能建立一個NOAEL (臨界副作用
水平) , 所以他們進行了深入的劑量 - 反應(yīng)
研究。從懷孕 12 到 21 天, 5 個組的每只孕
鼠給予了 0 , 0. 5 , 5 , 50 , 及 100mg/ kg/天 (每組 n = 19 - 20) , 第六組每只給予了
500mg/ kg/天 (n = 11) ......
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