慢性乙型肝炎治療指南( 美國肝臟病研究協(xié)會(huì)).pdf
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參見附件(85kb)。
慢性乙型肝炎治療指南(美國肝臟病研究協(xié)會(huì))
王全楚 張玉龍 編譯
【關(guān)鍵詞】 慢性;乙型肝炎;治療
Guideline of Chronic hlepatitis B( AASLD)
【Key words】 Chronic hepatitis B ; Treatment
【First author’ s name and address】 WANGQuanchu ,the 153 hos 2
pital of PLA ,Zhengzhou 450014 ,China
中圖分類號(hào):R73513 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
文章編號(hào):1006 - 5709(2005) 05 - 0440 - 04
據(jù)估計(jì)全球有 3. 5 億人感染乙型肝炎病毒
(HBV) ,在美國就有 125 萬人。乙肝攜帶者存在向肝
硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)展的隱患。慢性 HBV 感染
的自然病程是可變的。慢性乙肝患者需要進(jìn)行終身的
監(jiān)測(cè) ,以便決定是否及何時(shí)需要介入抗病毒治療和觀
察嚴(yán)重轉(zhuǎn)歸。在經(jīng)美國肝臟病研究協(xié)會(huì)執(zhí)行方針委員
會(huì)主辦和認(rèn)證后 ,對(duì)些指導(dǎo)方針進(jìn)行了修訂。最初的
指導(dǎo)方針公布于 HEPATOLOGY 2001 , 34 : 122521241。
根據(jù)最新進(jìn)展 ,尤其是慢性乙肝治療方面 ,2003 年 9
月對(duì)該指導(dǎo)方針進(jìn)行更新。更新指導(dǎo)方針的完整版
本 ,包括最近出版文獻(xiàn)的回顧 ,刊登在美國肝臟病研究
協(xié)會(huì)(AASLD)的網(wǎng)頁上(www. aasld. org) ,接著是慢性
乙肝治療推薦的更新資料的摘要。推薦資料分級(jí)為 Ⅰ
類(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)) , Ⅱ 21類(未隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)) , Ⅱ 22
類(隊(duì)列研究或是病例對(duì)照分析研究) , Ⅱ 23 類(多時(shí)
序 ,非對(duì)照試驗(yàn)) , Ⅲ類(專家權(quán)威意見 ,描述性流行
病學(xué)) 。
一、慢性乙肝治療的最新文獻(xiàn)摘要
1.拉米夫定
證實(shí)兒童可以使用:在納入286名兒童(2~17歲)
的對(duì)照試驗(yàn)中 ,隨機(jī)化分為拉米夫定組(3 mg/ kg/ d ,劑
量上限為100 mg/ d)和安慰劑組 ,乙肝 e 抗原(HBeAg)
血清轉(zhuǎn)換率拉米夫定組為 22 % ,安慰劑組為 13 %( P
= 0. 06) ,同時(shí) HBeAg 轉(zhuǎn)陰率兩組分別為 26 %和 15 %
( P = 0. 03) 。在高ALT水平的兒童中 HBeAg血清轉(zhuǎn)換
率要更高。19 %的治療兒童在經(jīng)1年治療后檢測(cè)到出
現(xiàn)拉米夫定耐藥變異。
HBeAg血清轉(zhuǎn)換的持續(xù)性:在拉米夫定治療期間
出現(xiàn) HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者中 ,在治療停止后反應(yīng)耐
久性范圍為 38 %至 77 % ,3 年累積復(fù)發(fā)率在 36 %到
54 %之間 ,其中大多數(shù)復(fù)發(fā)出現(xiàn)在治療后的1年內(nèi)。
拉米夫定耐藥:發(fā)生拉米夫定耐藥的風(fēng)險(xiǎn)隨著治
療持續(xù)時(shí)間的延長而增加。在亞洲進(jìn)行的一個(gè)研究
中 ,基因耐藥性在進(jìn)行治療 1 年時(shí)為 14 % ,而在 2、 3、4、 5 年時(shí)分別為 38 %、 49 %、 66 %、 69 %。長期隨訪研
究顯示隨著時(shí)間過去 ,拉米夫定耐藥突變的患者早期
的治療受益被否定。在對(duì) 63 例患者拉米夫定治療前
和治療3年后肝臟組織學(xué)的對(duì)比研究中 ,在未發(fā)生拉
米夫定耐藥突變的患者中壞死 - 炎性評(píng)分改善率為
77 % ,惡化的占 5 % ,而在發(fā)生拉米夫定耐藥突變的患
者中改善率僅為45 % ,惡化的則占14 %。
對(duì)于已經(jīng)證實(shí)拉米夫定耐藥的患者治療方法包
括:只要在拉米夫定治療對(duì)患者有益的情況下(基于臨
床評(píng)估 ,ALT和 HBVDNA 的水平) ,就繼續(xù)用藥;中斷
治療檢測(cè)肝炎再燃;或者換用其它抗病毒藥物如阿德
福韋等 ,它能有效抑制拉米夫定耐藥性 HBV。亞洲最
近的2個(gè)報(bào)告說明 ,與持續(xù)接受拉米夫定的患者對(duì)比 ,在耐藥突變的患者中斷拉米夫定治療與肝炎再燃和失
代償發(fā)生頻率增加并沒有關(guān)聯(lián)。因此對(duì)于未患肝硬化
而具有免疫能力的患者 ,只要嚴(yán)密檢測(cè)病情 ,停止拉米
夫定治療不失為一個(gè)合理的治療方法;但是有肝硬化
隱患或是免疫抑制的患者 ,在拉米夫定停藥之前就應(yīng)
換用阿德福韋。
2.阿德福韋酯
阿德福韋酯是口服生物活性的阿德福韋前體藥
物 ,也是腺苷磷酸鹽的核苷類似物 ,它能抑制 HBV 逆
轉(zhuǎn)錄酶和DNA 多聚酶的活性。阿德福韋二匹伏酯經(jīng)
顯示對(duì)野生型 HBV和拉米夫定耐藥突變 HBV都具有
抑制作用。
HBeAg陽性患者:在一個(gè)納入515例 HBeAg陽性的
慢性乙肝患者的隨機(jī)試驗(yàn)中,分別給子30 mg或10 mg阿
德福韋酯、或者安慰劑治療48周,采用阿德福韋酯治療的
患者與安慰劑組相比較,出現(xiàn)組織學(xué)反應(yīng)、 HBeAg轉(zhuǎn)陰、ALT水平轉(zhuǎn)正常及 HBV DNA定量降低的比率均顯著增
高( P < 0. 001)。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率阿德福韋酯組和安慰
劑組分別為12 %和6 %( P =0. 049)。
HBeAg陰性患者:184 例患者 HBeAg 陰性的慢性
乙肝患者隨機(jī)化分到阿德福韋酯 lOmg 組或是安慰劑
組接受為期 48 周的治療。在該試驗(yàn)中 ,組織學(xué)反應(yīng)、ALT的正常化、 PCR測(cè)定血清 HBV DNA消失的比率在
治療組顯著增多( P < O. 001) 。第 2 年繼續(xù)治療的患
者中 ,血清 HBVDNA消失和ALT水平正常的比率在由
48周時(shí)的 46 %達(dá)到 96 周時(shí)的 51 % ,而停止治療的患
· 044 · 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志 2005年10月第14卷第5期 Chin J Gastro Hepa , Oct 2005 , Vol114 , No15
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.者相應(yīng)數(shù)字則由59 %降到3 %。
拉米夫定耐藥的患者:在一個(gè)研究納入 128 例失
代償肝硬化患者和 196 例肝移植后復(fù)發(fā)性乙肝的患
者 ,均存在拉米夫定耐藥 ,加用阿德福韋與血清 HBV
DNA水平降低 3 - 4log 相關(guān) ,這在整個(gè)治療過程中維
持不變。病毒反應(yīng)伴隨著不變或降低的 ALT水平和
Child2Pugh評(píng)分。而在納入58例慢性乙肝代償期并存
在拉米夫定耐藥的患者的初步研究中發(fā)現(xiàn) ,單用阿德
福韋與拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合用藥在抑制拉米夫定
耐藥 HBV的復(fù)制上有相似的效果。
安全性:在兒童中使用阿德福韋還沒有進(jìn)行評(píng)估 ,在接受阿德福韋 30 mg治療 1 年 8 %的患者觀察到腎
毒性(血清肌酐連續(xù)兩次檢查超過基線 ≥0. 5 mg/ dL) ,而代償性肝臟疾病的患者接受阿德福韋 10mg 進(jìn)行 1
年治療者則無一出現(xiàn)腎毒性。但 2. 5 %的代償性肝臟
疾病患者在接受阿德福韋10mg治療2年后 ,以及12 %
的移植受體和 28 %的失代償肝硬化患者在接受阿德
福韋10 mg治療1年后都出現(xiàn)了腎毒性。
給藥方案:阿德福韋在腎功正常的成人推薦劑量
為10 mg/ d ,口服。對(duì)于腎功不全的患者 ,給藥間隔應(yīng)
予延長。阿德福韋的最佳持續(xù)用藥時(shí)間尚不清楚 ......
王全楚 張玉龍 編譯
【關(guān)鍵詞】 慢性;乙型肝炎;治療
Guideline of Chronic hlepatitis B( AASLD)
【Key words】 Chronic hepatitis B ; Treatment
【First author’ s name and address】 WANGQuanchu ,the 153 hos 2
pital of PLA ,Zhengzhou 450014 ,China
中圖分類號(hào):R73513 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
文章編號(hào):1006 - 5709(2005) 05 - 0440 - 04
據(jù)估計(jì)全球有 3. 5 億人感染乙型肝炎病毒
(HBV) ,在美國就有 125 萬人。乙肝攜帶者存在向肝
硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)展的隱患。慢性 HBV 感染
的自然病程是可變的。慢性乙肝患者需要進(jìn)行終身的
監(jiān)測(cè) ,以便決定是否及何時(shí)需要介入抗病毒治療和觀
察嚴(yán)重轉(zhuǎn)歸。在經(jīng)美國肝臟病研究協(xié)會(huì)執(zhí)行方針委員
會(huì)主辦和認(rèn)證后 ,對(duì)些指導(dǎo)方針進(jìn)行了修訂。最初的
指導(dǎo)方針公布于 HEPATOLOGY 2001 , 34 : 122521241。
根據(jù)最新進(jìn)展 ,尤其是慢性乙肝治療方面 ,2003 年 9
月對(duì)該指導(dǎo)方針進(jìn)行更新。更新指導(dǎo)方針的完整版
本 ,包括最近出版文獻(xiàn)的回顧 ,刊登在美國肝臟病研究
協(xié)會(huì)(AASLD)的網(wǎng)頁上(www. aasld. org) ,接著是慢性
乙肝治療推薦的更新資料的摘要。推薦資料分級(jí)為 Ⅰ
類(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)) , Ⅱ 21類(未隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)) , Ⅱ 22
類(隊(duì)列研究或是病例對(duì)照分析研究) , Ⅱ 23 類(多時(shí)
序 ,非對(duì)照試驗(yàn)) , Ⅲ類(專家權(quán)威意見 ,描述性流行
病學(xué)) 。
一、慢性乙肝治療的最新文獻(xiàn)摘要
1.拉米夫定
證實(shí)兒童可以使用:在納入286名兒童(2~17歲)
的對(duì)照試驗(yàn)中 ,隨機(jī)化分為拉米夫定組(3 mg/ kg/ d ,劑
量上限為100 mg/ d)和安慰劑組 ,乙肝 e 抗原(HBeAg)
血清轉(zhuǎn)換率拉米夫定組為 22 % ,安慰劑組為 13 %( P
= 0. 06) ,同時(shí) HBeAg 轉(zhuǎn)陰率兩組分別為 26 %和 15 %
( P = 0. 03) 。在高ALT水平的兒童中 HBeAg血清轉(zhuǎn)換
率要更高。19 %的治療兒童在經(jīng)1年治療后檢測(cè)到出
現(xiàn)拉米夫定耐藥變異。
HBeAg血清轉(zhuǎn)換的持續(xù)性:在拉米夫定治療期間
出現(xiàn) HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者中 ,在治療停止后反應(yīng)耐
久性范圍為 38 %至 77 % ,3 年累積復(fù)發(fā)率在 36 %到
54 %之間 ,其中大多數(shù)復(fù)發(fā)出現(xiàn)在治療后的1年內(nèi)。
拉米夫定耐藥:發(fā)生拉米夫定耐藥的風(fēng)險(xiǎn)隨著治
療持續(xù)時(shí)間的延長而增加。在亞洲進(jìn)行的一個(gè)研究
中 ,基因耐藥性在進(jìn)行治療 1 年時(shí)為 14 % ,而在 2、 3、4、 5 年時(shí)分別為 38 %、 49 %、 66 %、 69 %。長期隨訪研
究顯示隨著時(shí)間過去 ,拉米夫定耐藥突變的患者早期
的治療受益被否定。在對(duì) 63 例患者拉米夫定治療前
和治療3年后肝臟組織學(xué)的對(duì)比研究中 ,在未發(fā)生拉
米夫定耐藥突變的患者中壞死 - 炎性評(píng)分改善率為
77 % ,惡化的占 5 % ,而在發(fā)生拉米夫定耐藥突變的患
者中改善率僅為45 % ,惡化的則占14 %。
對(duì)于已經(jīng)證實(shí)拉米夫定耐藥的患者治療方法包
括:只要在拉米夫定治療對(duì)患者有益的情況下(基于臨
床評(píng)估 ,ALT和 HBVDNA 的水平) ,就繼續(xù)用藥;中斷
治療檢測(cè)肝炎再燃;或者換用其它抗病毒藥物如阿德
福韋等 ,它能有效抑制拉米夫定耐藥性 HBV。亞洲最
近的2個(gè)報(bào)告說明 ,與持續(xù)接受拉米夫定的患者對(duì)比 ,在耐藥突變的患者中斷拉米夫定治療與肝炎再燃和失
代償發(fā)生頻率增加并沒有關(guān)聯(lián)。因此對(duì)于未患肝硬化
而具有免疫能力的患者 ,只要嚴(yán)密檢測(cè)病情 ,停止拉米
夫定治療不失為一個(gè)合理的治療方法;但是有肝硬化
隱患或是免疫抑制的患者 ,在拉米夫定停藥之前就應(yīng)
換用阿德福韋。
2.阿德福韋酯
阿德福韋酯是口服生物活性的阿德福韋前體藥
物 ,也是腺苷磷酸鹽的核苷類似物 ,它能抑制 HBV 逆
轉(zhuǎn)錄酶和DNA 多聚酶的活性。阿德福韋二匹伏酯經(jīng)
顯示對(duì)野生型 HBV和拉米夫定耐藥突變 HBV都具有
抑制作用。
HBeAg陽性患者:在一個(gè)納入515例 HBeAg陽性的
慢性乙肝患者的隨機(jī)試驗(yàn)中,分別給子30 mg或10 mg阿
德福韋酯、或者安慰劑治療48周,采用阿德福韋酯治療的
患者與安慰劑組相比較,出現(xiàn)組織學(xué)反應(yīng)、 HBeAg轉(zhuǎn)陰、ALT水平轉(zhuǎn)正常及 HBV DNA定量降低的比率均顯著增
高( P < 0. 001)。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率阿德福韋酯組和安慰
劑組分別為12 %和6 %( P =0. 049)。
HBeAg陰性患者:184 例患者 HBeAg 陰性的慢性
乙肝患者隨機(jī)化分到阿德福韋酯 lOmg 組或是安慰劑
組接受為期 48 周的治療。在該試驗(yàn)中 ,組織學(xué)反應(yīng)、ALT的正常化、 PCR測(cè)定血清 HBV DNA消失的比率在
治療組顯著增多( P < O. 001) 。第 2 年繼續(xù)治療的患
者中 ,血清 HBVDNA消失和ALT水平正常的比率在由
48周時(shí)的 46 %達(dá)到 96 周時(shí)的 51 % ,而停止治療的患
· 044 · 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志 2005年10月第14卷第5期 Chin J Gastro Hepa , Oct 2005 , Vol114 , No15
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.者相應(yīng)數(shù)字則由59 %降到3 %。
拉米夫定耐藥的患者:在一個(gè)研究納入 128 例失
代償肝硬化患者和 196 例肝移植后復(fù)發(fā)性乙肝的患
者 ,均存在拉米夫定耐藥 ,加用阿德福韋與血清 HBV
DNA水平降低 3 - 4log 相關(guān) ,這在整個(gè)治療過程中維
持不變。病毒反應(yīng)伴隨著不變或降低的 ALT水平和
Child2Pugh評(píng)分。而在納入58例慢性乙肝代償期并存
在拉米夫定耐藥的患者的初步研究中發(fā)現(xiàn) ,單用阿德
福韋與拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合用藥在抑制拉米夫定
耐藥 HBV的復(fù)制上有相似的效果。
安全性:在兒童中使用阿德福韋還沒有進(jìn)行評(píng)估 ,在接受阿德福韋 30 mg治療 1 年 8 %的患者觀察到腎
毒性(血清肌酐連續(xù)兩次檢查超過基線 ≥0. 5 mg/ dL) ,而代償性肝臟疾病的患者接受阿德福韋 10mg 進(jìn)行 1
年治療者則無一出現(xiàn)腎毒性。但 2. 5 %的代償性肝臟
疾病患者在接受阿德福韋10mg治療2年后 ,以及12 %
的移植受體和 28 %的失代償肝硬化患者在接受阿德
福韋10 mg治療1年后都出現(xiàn)了腎毒性。
給藥方案:阿德福韋在腎功正常的成人推薦劑量
為10 mg/ d ,口服。對(duì)于腎功不全的患者 ,給藥間隔應(yīng)
予延長。阿德福韋的最佳持續(xù)用藥時(shí)間尚不清楚 ......
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