胃腸道腫瘤的新輔助治療.pdf
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國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育園地
文章編號(hào): 1005 - 2208 (2005) 05 - 0318 - 03
胃腸道腫瘤的新輔助治療
李月春 伍曉汀
中圖分類號(hào): R6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
作者單位:四川大學(xué)華西醫(yī)院普外科 (成都, 610041)
E2 mail : yc . li@1631com
胃腸道腫瘤的有效治療手段一直以手術(shù)切除為主 ,除
外科手術(shù)之外的治療均稱為輔助治療。新輔助治療 ( neo2
adjuvant therapy)是指在手術(shù)治療前給予的治療措施 ,包括
化療和放療。經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的努力 ,外科治療的技術(shù)水
平有了長(zhǎng)足的發(fā)展 ,如廣泛的淋巴結(jié)清掃、 多臟器聯(lián)合切除
的擴(kuò)大根治等改善了進(jìn)展期胃腸道腫瘤的預(yù)后 ,但這些根
治性切除的效果仍不甚理想。例如當(dāng)前在直腸癌根治性切
除中 ,直腸全系膜切除 ( t otalmes orectal excisi on , T ME)技術(shù)
已經(jīng)廣泛應(yīng)用或常規(guī)應(yīng)用 ,其術(shù)后局部復(fù)發(fā)率也降到 10%
以下 ,但 5年生存率仍徘徊在 50%左右[ 1 - 3 ]。這些結(jié)果提
示 ,胃腸道腫瘤單靠手術(shù)治療短時(shí)間內(nèi)難以取得更大的突
破 ,尚無法達(dá)到令人滿意的效果。早在 1982年 Frei等[ 4 ]
首
先提出了新輔助化療 ( neoadjuvant chemotherapy)的概念 ,當(dāng)
時(shí)又稱前期化療 ( anteri or chemotherapy)。1989年 Wikle
等[ 5 ]
報(bào)道了新輔助化療在進(jìn)展期胃癌病人中的應(yīng)用 ,其后
新輔助治療越來越受到重視 ,近年來已經(jīng)成為改善病人預(yù)
后的重要方法之一。
1 新輔助治療的理論基礎(chǔ)
新輔助治療應(yīng)用的理論基礎(chǔ): (1)控制、 減小原發(fā)灶 。
術(shù)前的放化療能不同程度地減輕腫瘤負(fù)荷 ,使腫瘤降期
( down2staging)
[ 6 ]
,有利于根治性手術(shù)切除。 ( 2)減少局部
復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤術(shù)后殘留病變可能因手術(shù)刺激而加
速增殖 ,新輔助治療使這種刺激增殖得到抑制 ,從而抑制腫
瘤的增值 ,降低局部復(fù)發(fā)率;新輔助治療可以使腫瘤細(xì)胞活
力降低 ,在術(shù)中不易播散 ,減少體內(nèi)殘留腫瘤在手術(shù)后因血
凝機(jī)制加強(qiáng)及免疫抑制而容易轉(zhuǎn)移的概率。 (3)腫瘤靶細(xì)
胞血供好 ,對(duì)術(shù)前放化療的敏感性高 ,而術(shù)后原發(fā)病灶的血
供改變以及周圍組織瘢痕形成 ,使術(shù)后放化療在殘留病灶
處可能達(dá)不到有效的敏感度和有效的血藥濃度。因此 ,新
輔助治療作為對(duì)腫瘤細(xì)胞的首次打擊 ,在腫瘤的綜合治療
中可以起到事半功倍的效應(yīng)。 (4)術(shù)前放療使骶前筋膜纖
維化增厚 ,減少術(shù)中骶前靜脈出血等手術(shù)風(fēng)險(xiǎn) ,增加手術(shù)切
除率及根治性。 (5)因術(shù)后小腸墜入盆腔 ,術(shù)前放療可以
減少放射性小腸損傷 ,減少放射性腸炎 ,減少吻合口狹窄等
術(shù)后并發(fā)癥。 (6)通過手術(shù)前后腫瘤分期的變化、 切除的
腫瘤標(biāo)本的病理學(xué)改變 ,了解腫瘤對(duì)化療和放療的敏感性 ,有利于術(shù)后選擇合適的治療方案和評(píng)價(jià)預(yù)后。
2 新輔助治療的方案
過去由于化療藥物的副反應(yīng)明顯甚至強(qiáng)烈 ,醫(yī)患雙方
均因懼怕副作用而未能廣泛用于術(shù)前化療。近年來由于新
型抗癌藥物尤其是分子靶向藥物的應(yīng)用已使得化療的毒副
反應(yīng)明顯減少 ,對(duì)于化療的恐懼也趨于理性的對(duì)待和處理。
1989年 Wikle等[ 5 ]
首次報(bào)道了對(duì)剖腹探查無法手術(shù)切除
的 34例進(jìn)展期胃癌給予 EAP方案 ( et oposide, adriamycin和
cis p latin)化療 ,其中 33例順利施行了 R0和 R1手術(shù)切除 ,令
人們看到了無法切除的腫瘤降期后再切除的新曙光。其
后 ,新輔助治療受到了更多地關(guān)注 ,越來越多地應(yīng)用于臨
床 ,有些已經(jīng)取得了顯著的療效。
胃腸道腫瘤的新輔助化療原則上采用多藥方案 ,單藥
方案已基本不再應(yīng)用。所用藥物多以 52 氟尿嘧啶 (52 FU)
為主 , 52 FU進(jìn)入機(jī)體后降解為 FdUMP,然后在還原葉酸的
參與下與 TS(胸嘧啶核苷合成酶 )結(jié)合 ,形成穩(wěn)定的三元復(fù)
合物 ,從而阻止 DNA的合成 ,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。體內(nèi)外的實(shí)
驗(yàn)研究均顯示 ,給予補(bǔ)充亞葉酸鈣 ( leucovorin, LV)后 , 52 FU
對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用明顯增強(qiáng)。大腸癌的輔助化療近年
來取得了許多新進(jìn)展 ,先后經(jīng)歷了單用 52 FU, 52 FU /Lev ( le2
vamis ole,左旋咪唑 )方案 , 52 FU /LV方案 , 52 FU /LV + OXA
(oxali p latin,奧沙利鉑 )即 FOLFOX等方案。已有的研究顯
示 , 52 FU /LV方案優(yōu)于 52 FU /Lev方案。最近的一個(gè)多中心
大樣本 MOS A I C實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示 , FOLFOX方案優(yōu)于
52 FU /LV方案[ 7 ]。
奧沙利鉑和開普拓 (CPT2Ⅱ, Irinotecan)在新輔助化療
中常與 52 FU聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療 , Pozzo
等[ 8 ]
對(duì) 40例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移不能手術(shù)切除的病人應(yīng)用開
普拓 + 52 FU /LV ( FOF I R I方案 )化療 12周 ( 6周期 ) , 13例
轉(zhuǎn)為可切除 ,且隨訪 19個(gè)月 40例病人均存活。Bismuth
等[ 9 ]
應(yīng)用 OXA + 52 FU /LV ( FOLFOX方案 )治療 330例不
· 813 · 中國(guó)實(shí)用外科雜志 2005年 5月 第 25卷 第 5期
? 1995-2007 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.能切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移病人 , 53例轉(zhuǎn)為可切除 ,術(shù)后 3年
和 5年生存率為 54%和 40% ,但也有 64%的病人腫瘤復(fù)
發(fā)。
新輔助化療多參考采用與輔助化療同樣的方案或在此
基礎(chǔ)上結(jié)合應(yīng)用放療。結(jié)直腸癌的新輔助治療方案相對(duì)統(tǒng)
一 ,應(yīng)用新輔助治療后 ,在腫瘤降級(jí)、 提高保肛率、 減少局部
復(fù)發(fā)、 增加肝臟轉(zhuǎn)移癌的切除率等方面取得了比較理想的
效果。52 FU /LV方案 ,仍然可以作為一線用藥 ,但多方面的
資料證實(shí) FOLFOX方案有更多的優(yōu)越性[ 7, 10 ]
,目前多以
FOLFOX4方案作為一線用藥 , FOF I R I方案為二線用藥;或
者 FOF I R I方案作為一線時(shí) , FOLFOX4方案作為二線用
藥[ 11 ]。對(duì)直腸癌病人的新輔助治療多以上述方案加放療
進(jìn)行。Osti等[ 12 ]
對(duì) 140例 T2期和 T3期直腸癌病人用 Mayo
Clinic方案: 52 FU (0135mg/m2) /LV (10mg/ m2)第 1～5天 ,同時(shí)加用放療 118Gy每周 5d, 25次總量 45Gy,間隔 4～6
周后均予以手術(shù)切除 , 34例術(shù)后樣本陰性無瘤 , 45例 T1
期 , 31例 T2期 , 32例 T3期; 5年生存率 7113% ,其中無復(fù)發(fā)
生存率 7914%。
胃癌的治療多主張聯(lián)合用藥 ,以 52 FU加上阿霉素 ( ad2
riamycin,ADM) ,絲裂霉素 (mit omycin,MMC) ,亞硝脲類或
鉑類制劑中一種或兩種組成 ......
文章編號(hào): 1005 - 2208 (2005) 05 - 0318 - 03
胃腸道腫瘤的新輔助治療
李月春 伍曉汀
中圖分類號(hào): R6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
作者單位:四川大學(xué)華西醫(yī)院普外科 (成都, 610041)
E2 mail : yc . li@1631com
胃腸道腫瘤的有效治療手段一直以手術(shù)切除為主 ,除
外科手術(shù)之外的治療均稱為輔助治療。新輔助治療 ( neo2
adjuvant therapy)是指在手術(shù)治療前給予的治療措施 ,包括
化療和放療。經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的努力 ,外科治療的技術(shù)水
平有了長(zhǎng)足的發(fā)展 ,如廣泛的淋巴結(jié)清掃、 多臟器聯(lián)合切除
的擴(kuò)大根治等改善了進(jìn)展期胃腸道腫瘤的預(yù)后 ,但這些根
治性切除的效果仍不甚理想。例如當(dāng)前在直腸癌根治性切
除中 ,直腸全系膜切除 ( t otalmes orectal excisi on , T ME)技術(shù)
已經(jīng)廣泛應(yīng)用或常規(guī)應(yīng)用 ,其術(shù)后局部復(fù)發(fā)率也降到 10%
以下 ,但 5年生存率仍徘徊在 50%左右[ 1 - 3 ]。這些結(jié)果提
示 ,胃腸道腫瘤單靠手術(shù)治療短時(shí)間內(nèi)難以取得更大的突
破 ,尚無法達(dá)到令人滿意的效果。早在 1982年 Frei等[ 4 ]
首
先提出了新輔助化療 ( neoadjuvant chemotherapy)的概念 ,當(dāng)
時(shí)又稱前期化療 ( anteri or chemotherapy)。1989年 Wikle
等[ 5 ]
報(bào)道了新輔助化療在進(jìn)展期胃癌病人中的應(yīng)用 ,其后
新輔助治療越來越受到重視 ,近年來已經(jīng)成為改善病人預(yù)
后的重要方法之一。
1 新輔助治療的理論基礎(chǔ)
新輔助治療應(yīng)用的理論基礎(chǔ): (1)控制、 減小原發(fā)灶 。
術(shù)前的放化療能不同程度地減輕腫瘤負(fù)荷 ,使腫瘤降期
( down2staging)
[ 6 ]
,有利于根治性手術(shù)切除。 ( 2)減少局部
復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤術(shù)后殘留病變可能因手術(shù)刺激而加
速增殖 ,新輔助治療使這種刺激增殖得到抑制 ,從而抑制腫
瘤的增值 ,降低局部復(fù)發(fā)率;新輔助治療可以使腫瘤細(xì)胞活
力降低 ,在術(shù)中不易播散 ,減少體內(nèi)殘留腫瘤在手術(shù)后因血
凝機(jī)制加強(qiáng)及免疫抑制而容易轉(zhuǎn)移的概率。 (3)腫瘤靶細(xì)
胞血供好 ,對(duì)術(shù)前放化療的敏感性高 ,而術(shù)后原發(fā)病灶的血
供改變以及周圍組織瘢痕形成 ,使術(shù)后放化療在殘留病灶
處可能達(dá)不到有效的敏感度和有效的血藥濃度。因此 ,新
輔助治療作為對(duì)腫瘤細(xì)胞的首次打擊 ,在腫瘤的綜合治療
中可以起到事半功倍的效應(yīng)。 (4)術(shù)前放療使骶前筋膜纖
維化增厚 ,減少術(shù)中骶前靜脈出血等手術(shù)風(fēng)險(xiǎn) ,增加手術(shù)切
除率及根治性。 (5)因術(shù)后小腸墜入盆腔 ,術(shù)前放療可以
減少放射性小腸損傷 ,減少放射性腸炎 ,減少吻合口狹窄等
術(shù)后并發(fā)癥。 (6)通過手術(shù)前后腫瘤分期的變化、 切除的
腫瘤標(biāo)本的病理學(xué)改變 ,了解腫瘤對(duì)化療和放療的敏感性 ,有利于術(shù)后選擇合適的治療方案和評(píng)價(jià)預(yù)后。
2 新輔助治療的方案
過去由于化療藥物的副反應(yīng)明顯甚至強(qiáng)烈 ,醫(yī)患雙方
均因懼怕副作用而未能廣泛用于術(shù)前化療。近年來由于新
型抗癌藥物尤其是分子靶向藥物的應(yīng)用已使得化療的毒副
反應(yīng)明顯減少 ,對(duì)于化療的恐懼也趨于理性的對(duì)待和處理。
1989年 Wikle等[ 5 ]
首次報(bào)道了對(duì)剖腹探查無法手術(shù)切除
的 34例進(jìn)展期胃癌給予 EAP方案 ( et oposide, adriamycin和
cis p latin)化療 ,其中 33例順利施行了 R0和 R1手術(shù)切除 ,令
人們看到了無法切除的腫瘤降期后再切除的新曙光。其
后 ,新輔助治療受到了更多地關(guān)注 ,越來越多地應(yīng)用于臨
床 ,有些已經(jīng)取得了顯著的療效。
胃腸道腫瘤的新輔助化療原則上采用多藥方案 ,單藥
方案已基本不再應(yīng)用。所用藥物多以 52 氟尿嘧啶 (52 FU)
為主 , 52 FU進(jìn)入機(jī)體后降解為 FdUMP,然后在還原葉酸的
參與下與 TS(胸嘧啶核苷合成酶 )結(jié)合 ,形成穩(wěn)定的三元復(fù)
合物 ,從而阻止 DNA的合成 ,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。體內(nèi)外的實(shí)
驗(yàn)研究均顯示 ,給予補(bǔ)充亞葉酸鈣 ( leucovorin, LV)后 , 52 FU
對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用明顯增強(qiáng)。大腸癌的輔助化療近年
來取得了許多新進(jìn)展 ,先后經(jīng)歷了單用 52 FU, 52 FU /Lev ( le2
vamis ole,左旋咪唑 )方案 , 52 FU /LV方案 , 52 FU /LV + OXA
(oxali p latin,奧沙利鉑 )即 FOLFOX等方案。已有的研究顯
示 , 52 FU /LV方案優(yōu)于 52 FU /Lev方案。最近的一個(gè)多中心
大樣本 MOS A I C實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示 , FOLFOX方案優(yōu)于
52 FU /LV方案[ 7 ]。
奧沙利鉑和開普拓 (CPT2Ⅱ, Irinotecan)在新輔助化療
中常與 52 FU聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療 , Pozzo
等[ 8 ]
對(duì) 40例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移不能手術(shù)切除的病人應(yīng)用開
普拓 + 52 FU /LV ( FOF I R I方案 )化療 12周 ( 6周期 ) , 13例
轉(zhuǎn)為可切除 ,且隨訪 19個(gè)月 40例病人均存活。Bismuth
等[ 9 ]
應(yīng)用 OXA + 52 FU /LV ( FOLFOX方案 )治療 330例不
· 813 · 中國(guó)實(shí)用外科雜志 2005年 5月 第 25卷 第 5期
? 1995-2007 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.能切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移病人 , 53例轉(zhuǎn)為可切除 ,術(shù)后 3年
和 5年生存率為 54%和 40% ,但也有 64%的病人腫瘤復(fù)
發(fā)。
新輔助化療多參考采用與輔助化療同樣的方案或在此
基礎(chǔ)上結(jié)合應(yīng)用放療。結(jié)直腸癌的新輔助治療方案相對(duì)統(tǒng)
一 ,應(yīng)用新輔助治療后 ,在腫瘤降級(jí)、 提高保肛率、 減少局部
復(fù)發(fā)、 增加肝臟轉(zhuǎn)移癌的切除率等方面取得了比較理想的
效果。52 FU /LV方案 ,仍然可以作為一線用藥 ,但多方面的
資料證實(shí) FOLFOX方案有更多的優(yōu)越性[ 7, 10 ]
,目前多以
FOLFOX4方案作為一線用藥 , FOF I R I方案為二線用藥;或
者 FOF I R I方案作為一線時(shí) , FOLFOX4方案作為二線用
藥[ 11 ]。對(duì)直腸癌病人的新輔助治療多以上述方案加放療
進(jìn)行。Osti等[ 12 ]
對(duì) 140例 T2期和 T3期直腸癌病人用 Mayo
Clinic方案: 52 FU (0135mg/m2) /LV (10mg/ m2)第 1～5天 ,同時(shí)加用放療 118Gy每周 5d, 25次總量 45Gy,間隔 4～6
周后均予以手術(shù)切除 , 34例術(shù)后樣本陰性無瘤 , 45例 T1
期 , 31例 T2期 , 32例 T3期; 5年生存率 7113% ,其中無復(fù)發(fā)
生存率 7914%。
胃癌的治療多主張聯(lián)合用藥 ,以 52 FU加上阿霉素 ( ad2
riamycin,ADM) ,絲裂霉素 (mit omycin,MMC) ,亞硝脲類或
鉑類制劑中一種或兩種組成 ......
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