腫瘤分子病理學(xué)研究進(jìn)展.ppt
http://www.www.srpcoatings.com
參見附件(159kb)。
腫瘤分子病因和病理學(xué)
概 述
腫瘤分子病理學(xué)為腫瘤學(xué)、病理學(xué)和分子生物學(xué)相結(jié)合的交叉學(xué)科。
涉及的范圍非常廣泛，包括細(xì)胞生長與分化，增殖與凋亡，浸潤與轉(zhuǎn)移，細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用，腫瘤血管生成等多個領(lǐng)域。
目前比較明確的觀點
? 腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞遺傳學(xué)異常并可傳給子代細(xì)胞；
? 環(huán)境和遺傳因素共同參與，主要靶基因為原癌基因激活和/或抑癌基因失活；
目前比較明確的觀點
? 腫瘤發(fā)生是多基因改變的結(jié)果，是經(jīng)過多步驟實現(xiàn)的；
? 多種基因改變作用于多個環(huán)節(jié)并相互影響；
? 瘤細(xì)胞可通過多種分子機(jī)制逃逸免疫監(jiān)控。
一、腫瘤的病因與發(fā)病
1 腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞遺傳學(xué)異常并可不斷遺傳給子代細(xì)胞。
2 環(huán)境和遺傳因素共同參與腫瘤的發(fā)生，其發(fā)病過程中的主要靶基因為原癌基因激活和/或抑癌基因失活，從而導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。
腫瘤的病因與發(fā)病
3 腫瘤發(fā)生是多種基因改變的積累，經(jīng)過多步驟實現(xiàn)的，啟動階段為某一基因或一組基因改變導(dǎo)致的單克隆性增生，推動階段則是多種基因改變累加的結(jié)果。
腫瘤的病因與發(fā)病
4多種基因改變作用于腫瘤生長、分化、衰老和死亡的多個環(huán)節(jié)，并相互影響，包括生長因子信號傳導(dǎo)，細(xì)胞周期，增殖與凋亡，細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用，DNA錯配修復(fù)，端粒對衰老及永生化的影響等。
5 腫瘤的發(fā)生與機(jī)體免疫監(jiān)控失常有關(guān)。
二、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)
? (一)癌基因(oncogene)是一類對細(xì)胞生長與分化具有調(diào)控作用的基因，其突變、擴(kuò)增和過表達(dá)克導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。
? 病毒癌基因和細(xì)胞癌基因兩類
? 逆轉(zhuǎn)錄病毒→基因組→原癌基因→突變、擴(kuò)增和過表達(dá)→活化→癌基因→細(xì)胞生長失控，分化異�！鷲盒赞D(zhuǎn)化
癌基因的種類與作用
? ①生長因子及其受體(增殖)
? EGF及EGFR、IGF及IGFR、bFGF、PDGF、CSF等
? ②信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(侵犯性)
? GTP結(jié)合蛋白、ras(p21)
? 非受體酪氨酸激酶 abl
? ③核調(diào)節(jié)蛋白(永生化)Myc
? ④細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白 cyclin CDKs
激活方式
? ①點突變(mutation)如ras基因
? ②擴(kuò)增(amplication)如cyclinD，CDK4
? ③易位(translocation)
? ④重排(rearrangment)
(二)抑癌基因(suppressor gene)
? ①Rb基因
? 磷酸化激活→抑制G0/G1期→S期
? 脫磷酸→失活→靜止G0/G1期
? ②p53基因
? DNA損傷、缺氧→p53蛋白活化→
? p21WAF錯配修復(fù)GADD45上調(diào)→G1期阻滯→修復(fù)后進(jìn)入G2/S，修復(fù)失敗發(fā)生凋亡。
? DNA損傷、缺氧→突變→DNA損傷→ G2/S→細(xì)胞轉(zhuǎn)化。
? ③p16
? p16蛋白→結(jié)合cyclinD1→抑制CDKS活性→G0/G1期阻滯
? 甲基化失活→游離cyclinD→CDKs活化→ G0/G1期
(三)凋亡調(diào)節(jié)基因核錯配修復(fù)基因
? 1 凋亡調(diào)節(jié)基因
? ①p53；
? ②bcl-2/bax；
? ③P21waf；
? ④caspase家族；
? ⑤Fas/Fasl
? 2 DNA錯配修復(fù)基因
(四)端粒/端粒酶系統(tǒng)
? 概念
? 與腫瘤關(guān)系
(五)多步驟癌變的分子基礎(chǔ)(以結(jié)腸癌為例)
? 正常上皮
? ↓ APC缺失或突變
? 過度增生
? ↓DNA甲基化缺失，bcl-2增加
? (早期)管狀腺瘤
? ↓ras突變
? (晚期)絨毛狀腺瘤
? ↓DDC基因缺失
? 晚期腺瘤
? ↓p53突變
? 結(jié)腸癌
三、環(huán)境致癌因素
? (一)化學(xué)致癌因素
? 1 間接作用化學(xué)致癌物
? (1)多環(huán)芳烴類
? 來源：焦油、石油、尾氣、吸煙
? 作用部位：肺、胃
? 機(jī)制：經(jīng)肝氧化→環(huán)氧化物→與核酸共價結(jié)合→突變
? (2)芳香胺與偶氮類染料
? 來源：油漆、聯(lián)苯胺
? 作用部位：膀胱
? (3)亞硝胺類
? (4)真菌霉素：黃曲霉素B1
(二)直接作用的化學(xué)致癌物
? (1)烷化劑
? 環(huán)磷酰胺、氮芥
? 實體瘤治療后可繼發(fā)白血病
? (2)其他
? 重金屬
? 鎳 鼻煙癌、肺癌
? 鉻 肺癌
? 鎘 前列腺、肝
? 鈹 皮膚、肝
? (二)物理致癌因素
? 電離輻射：X線、γ射線、紫外線等
? (三)病毒致癌因素
? 1 HPV 食管、子宮癌
? 2 EBV 鼻咽癌、淋巴瘤
? 3 HBV 肝癌
四、腫瘤免疫
? 1 腫瘤抗原
? 腫瘤特異性抗原 mage
? 腫瘤相關(guān)抗原 CEA、AFP、CA125、PSA、HMB45、CD20、CD45RO等
? 2 腫瘤免疫效應(yīng)
? 1)CTL 穿孔素
? 2)NK ADCC
? 3)巨噬細(xì)胞 TNF-α
? 3 免疫監(jiān)視與免疫逃逸
? 免疫缺陷 AIDS、器官移植
? 自身免疫病：腫瘤發(fā)病高
? 免疫逃逸：
? ①克隆選擇性殺滅
? ②識別困難 MHC缺乏
? ③共刺激分子信號缺乏 雙重識別、抗原+MHC④免疫抑制分子TGF-β
? ⑤FAS反擊
五、腫瘤的生長與擴(kuò)散
? 一、腫瘤的生長生物學(xué)
? 單克隆性：同工酶的測定，B細(xì)胞淋巴瘤κλ鏈等。
? 二、生長的階段性
? 細(xì)胞永生化→克隆性增生→局部侵犯→轉(zhuǎn)移
單細(xì)胞→30次分裂(3年時間)
生長動力學(xué)
? 1 腫瘤細(xì)胞倍增時間(doubling time)單個細(xì)胞倍增時間與正常細(xì)胞相似，整體倍增時間快。
? 2 生長分?jǐn)?shù) 指處于S+G2期細(xì)胞的比例，早期高，晚期低。分?jǐn)?shù)高者化療敏感，低者化療不敏感(減瘤術(shù)的意義) ......
腫瘤分子病因和病理學(xué)
概 述
腫瘤分子病理學(xué)為腫瘤學(xué)、病理學(xué)和分子生物學(xué)相結(jié)合的交叉學(xué)科。
涉及的范圍非常廣泛，包括細(xì)胞生長與分化，增殖與凋亡，浸潤與轉(zhuǎn)移，細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用，腫瘤血管生成等多個領(lǐng)域。
目前比較明確的觀點
? 腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞遺傳學(xué)異常并可傳給子代細(xì)胞；
? 環(huán)境和遺傳因素共同參與，主要靶基因為原癌基因激活和/或抑癌基因失活；
目前比較明確的觀點
? 腫瘤發(fā)生是多基因改變的結(jié)果，是經(jīng)過多步驟實現(xiàn)的；
? 多種基因改變作用于多個環(huán)節(jié)并相互影響；
? 瘤細(xì)胞可通過多種分子機(jī)制逃逸免疫監(jiān)控。
一、腫瘤的病因與發(fā)病
1 腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞遺傳學(xué)異常并可不斷遺傳給子代細(xì)胞。
2 環(huán)境和遺傳因素共同參與腫瘤的發(fā)生，其發(fā)病過程中的主要靶基因為原癌基因激活和/或抑癌基因失活，從而導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。
腫瘤的病因與發(fā)病
3 腫瘤發(fā)生是多種基因改變的積累，經(jīng)過多步驟實現(xiàn)的，啟動階段為某一基因或一組基因改變導(dǎo)致的單克隆性增生，推動階段則是多種基因改變累加的結(jié)果。
腫瘤的病因與發(fā)病
4多種基因改變作用于腫瘤生長、分化、衰老和死亡的多個環(huán)節(jié)，并相互影響，包括生長因子信號傳導(dǎo)，細(xì)胞周期，增殖與凋亡，細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用，DNA錯配修復(fù)，端粒對衰老及永生化的影響等。
5 腫瘤的發(fā)生與機(jī)體免疫監(jiān)控失常有關(guān)。
二、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)
? (一)癌基因(oncogene)是一類對細(xì)胞生長與分化具有調(diào)控作用的基因，其突變、擴(kuò)增和過表達(dá)克導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。
? 病毒癌基因和細(xì)胞癌基因兩類
? 逆轉(zhuǎn)錄病毒→基因組→原癌基因→突變、擴(kuò)增和過表達(dá)→活化→癌基因→細(xì)胞生長失控，分化異�！鷲盒赞D(zhuǎn)化
癌基因的種類與作用
? ①生長因子及其受體(增殖)
? EGF及EGFR、IGF及IGFR、bFGF、PDGF、CSF等
? ②信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(侵犯性)
? GTP結(jié)合蛋白、ras(p21)
? 非受體酪氨酸激酶 abl
? ③核調(diào)節(jié)蛋白(永生化)Myc
? ④細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白 cyclin CDKs
激活方式
? ①點突變(mutation)如ras基因
? ②擴(kuò)增(amplication)如cyclinD，CDK4
? ③易位(translocation)
? ④重排(rearrangment)
(二)抑癌基因(suppressor gene)
? ①Rb基因
? 磷酸化激活→抑制G0/G1期→S期
? 脫磷酸→失活→靜止G0/G1期
? ②p53基因
? DNA損傷、缺氧→p53蛋白活化→
? p21WAF錯配修復(fù)GADD45上調(diào)→G1期阻滯→修復(fù)后進(jìn)入G2/S，修復(fù)失敗發(fā)生凋亡。
? DNA損傷、缺氧→突變→DNA損傷→ G2/S→細(xì)胞轉(zhuǎn)化。
? ③p16
? p16蛋白→結(jié)合cyclinD1→抑制CDKS活性→G0/G1期阻滯
? 甲基化失活→游離cyclinD→CDKs活化→ G0/G1期
(三)凋亡調(diào)節(jié)基因核錯配修復(fù)基因
? 1 凋亡調(diào)節(jié)基因
? ①p53；
? ②bcl-2/bax；
? ③P21waf；
? ④caspase家族；
? ⑤Fas/Fasl
? 2 DNA錯配修復(fù)基因
(四)端粒/端粒酶系統(tǒng)
? 概念
? 與腫瘤關(guān)系
(五)多步驟癌變的分子基礎(chǔ)(以結(jié)腸癌為例)
? 正常上皮
? ↓ APC缺失或突變
? 過度增生
? ↓DNA甲基化缺失，bcl-2增加
? (早期)管狀腺瘤
? ↓ras突變
? (晚期)絨毛狀腺瘤
? ↓DDC基因缺失
? 晚期腺瘤
? ↓p53突變
? 結(jié)腸癌
三、環(huán)境致癌因素
? (一)化學(xué)致癌因素
? 1 間接作用化學(xué)致癌物
? (1)多環(huán)芳烴類
? 來源：焦油、石油、尾氣、吸煙
? 作用部位：肺、胃
? 機(jī)制：經(jīng)肝氧化→環(huán)氧化物→與核酸共價結(jié)合→突變
? (2)芳香胺與偶氮類染料
? 來源：油漆、聯(lián)苯胺
? 作用部位：膀胱
? (3)亞硝胺類
? (4)真菌霉素：黃曲霉素B1
(二)直接作用的化學(xué)致癌物
? (1)烷化劑
? 環(huán)磷酰胺、氮芥
? 實體瘤治療后可繼發(fā)白血病
? (2)其他
? 重金屬
? 鎳 鼻煙癌、肺癌
? 鉻 肺癌
? 鎘 前列腺、肝
? 鈹 皮膚、肝
? (二)物理致癌因素
? 電離輻射：X線、γ射線、紫外線等
? (三)病毒致癌因素
? 1 HPV 食管、子宮癌
? 2 EBV 鼻咽癌、淋巴瘤
? 3 HBV 肝癌
四、腫瘤免疫
? 1 腫瘤抗原
? 腫瘤特異性抗原 mage
? 腫瘤相關(guān)抗原 CEA、AFP、CA125、PSA、HMB45、CD20、CD45RO等
? 2 腫瘤免疫效應(yīng)
? 1)CTL 穿孔素
? 2)NK ADCC
? 3)巨噬細(xì)胞 TNF-α
? 3 免疫監(jiān)視與免疫逃逸
? 免疫缺陷 AIDS、器官移植
? 自身免疫病：腫瘤發(fā)病高
? 免疫逃逸：
? ①克隆選擇性殺滅
? ②識別困難 MHC缺乏
? ③共刺激分子信號缺乏 雙重識別、抗原+MHC④免疫抑制分子TGF-β
? ⑤FAS反擊
五、腫瘤的生長與擴(kuò)散
? 一、腫瘤的生長生物學(xué)
? 單克隆性：同工酶的測定，B細(xì)胞淋巴瘤κλ鏈等。
? 二、生長的階段性
? 細(xì)胞永生化→克隆性增生→局部侵犯→轉(zhuǎn)移
單細(xì)胞→30次分裂(3年時間)
生長動力學(xué)
? 1 腫瘤細(xì)胞倍增時間(doubling time)單個細(xì)胞倍增時間與正常細(xì)胞相似，整體倍增時間快。
? 2 生長分?jǐn)?shù) 指處于S+G2期細(xì)胞的比例，早期高，晚期低。分?jǐn)?shù)高者化療敏感，低者化療不敏感(減瘤術(shù)的意義) ......
您現(xiàn)在查看是摘要介紹頁，詳見PPT附件(159kb)。