王思愚.pdf
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240 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
預(yù)防性腦放射在局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療中的地位
中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸科 華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 王思愚 葉 雄 張彬彬 楊 樺
局部晚期非小細(xì)胞肺癌是指限于胸部而無(wú)臨床或者病理遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的IIIA期和 IIIB期的非小細(xì)胞癌，包括了 TNM 分期中的 N2、部分N3(指對(duì)側(cè)縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和 T4，占非小細(xì)胞肺癌的 31%~44%。局部
晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)過(guò)綜合治療后，面臨著三種潛在的危險(xiǎn)：局部復(fù)發(fā)、腦外器官轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移。
局部晚期非小細(xì)胞肺癌經(jīng)積極的綜合治療后(包括手術(shù)和化療)可以取得較為理想的局部控制率，達(dá)到了
50%以上。然而，其 5 年生存率卻沒(méi)有得到相應(yīng)的提高，僅為 15%左右。相對(duì)高的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)成為了影
響這部分患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。如何防止腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，越來(lái)越受到學(xué)術(shù)界的重視。預(yù)防性腦放射已經(jīng)
證實(shí)能夠降低完全緩解的小細(xì)胞肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，提高其生存率。鑒于預(yù)防性腦放射在小細(xì)胞
肺癌中的效果，能否把預(yù)防性腦放射應(yīng)用于局部晚期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療是值得研究的。
一、 局部晚期非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移的高危因素
局部晚期非小細(xì)胞肺癌最積極的治療方案為手術(shù)+術(shù)后放化療或術(shù)前放化療。這種治療方案能使術(shù)
后的局部控制率達(dá)到 50%以上[1]
，其中位生存期為 15~25 個(gè)月，兩年生存率為 37%~66%[2]。但是，局部
晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)21%~54%， 首發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為15%~30%[2]。 一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其治療手段便十分有限，預(yù)后極差。其自然中位生存期僅 1 個(gè)月左右，全腦放射+激素治療能延長(zhǎng)中位
生存期至3~6個(gè)月，全腦放射+手術(shù)切除或局部放射能有更好效果[1]。
許多學(xué)者已致力于找出非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的高危因素，以便能對(duì)高危患者采取更為積極的預(yù)防措
施。(表 1)RTOG 的一份報(bào)告[3]
指出，化療能顯著降低腦外復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，事實(shí)上，由于生存期的延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是提高的。M.Stuschke 也指出，越高的局部控制率和腦外轉(zhuǎn)
移控制率，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率越高，這與化療藥物不能有效進(jìn)入顱內(nèi)有關(guān)[1]。Andre對(duì) 267 例局部晚期非小細(xì)
胞肺癌患者作了回顧性分析，指出手術(shù)+術(shù)前化療雖然降低了腦外器官轉(zhuǎn)移與局部復(fù)發(fā)，但對(duì)生存期的
延長(zhǎng)不明顯，原因是術(shù)前化療增加了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，使到術(shù)前化療+手術(shù)對(duì)患者的潛在受益被腦轉(zhuǎn)移
的高風(fēng)險(xiǎn)所抵消[4]。這與我們既往報(bào)道的術(shù)后化療未能減少腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但推遲了腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間[5]
相吻合。
表1 腦轉(zhuǎn)移高危因素回顧性分析
組織 病例數(shù) 腦轉(zhuǎn)移高危因素
Andre et al
[4]
267(III期 N2) 術(shù)前化療、腺癌
A.Bajard et al
[6]
305(I-III期) 年齡≤62(RR:2.5)、T4期(RR:3.75)、N2~3期(RR:2.61)、腺癌(RR:3.39)
H.J.Mamon et al
[7]
177(III期) 腺癌、術(shù)后殘留縱膈淋巴結(jié)
L.Ceresoli et al
[8]
112(II-III期) 年齡≤60、縱膈淋巴結(jié)腫大
B.Keith et al
[9]
119(I-III期) 女性、LDH升高
Mamon的報(bào)告還指出經(jīng)治療后如果能使 N 分期降至0 期，則腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯降低；化療方案中
含有紫衫醇類藥物的，腦轉(zhuǎn)移率比不含紫衫醇類藥物的低；T分期并不影響腦轉(zhuǎn)移。Keith認(rèn)為女性患者
腦轉(zhuǎn)移率較高與其有較長(zhǎng)的生存期有關(guān)；而血清乳酸脫氫酶含量升高常常預(yù)示著腫瘤的進(jìn)展，其腦轉(zhuǎn)移中國(guó)臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007) 241
率高與生存期無(wú)關(guān)。
最近Allen M Chen在[10]
Cancer雜志上報(bào)道了經(jīng)新輔助化療或化放療取得病理性完全緩解的局部晚期
非小細(xì)胞肺癌患者，其腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和模式。該研究總共 211 名 III 期 NSCLC 患者接受術(shù)前新輔助治
療，其中 51 名被證實(shí)達(dá)到 pCR，新輔助治療方案包括了化療(29 人)或化放療(22人)。組織學(xué)檢測(cè)，45%
為腺癌，41%為鱗癌，14%為大細(xì)胞癌，沒(méi)有患者接受預(yù)防性全腦放射治療(PCI)。結(jié)果表明第 1、3、5
年的OS分別為82%、63%和42%，最常見(jiàn)的早期復(fù)發(fā)灶是腦部。22名患者(43%)的最初失敗模式是發(fā)生
腦轉(zhuǎn)移，占所有孤立性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的71%。最后，28名患者(55%)在其治療過(guò)程中出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移。鱗癌和非
鱗癌患者的 5 年無(wú)腦轉(zhuǎn)移生存率分別為 57%和 43%，P=0.02。孤立性和非孤立性復(fù)發(fā)患者，其發(fā)生腦轉(zhuǎn)
移后的中位生存時(shí)間分別是10個(gè)月和5個(gè)月�？梢�(jiàn)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在多學(xué)科綜合治療取得
pCR后，其發(fā)生繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)極高。
持續(xù)有報(bào)道顯示新輔助治療獲得pCR的局部晚期NSCLC患者的預(yù)后改善， 隨著NSCLC局部區(qū)域控
制率和生存率的提高，腦轉(zhuǎn)移將越來(lái)越常見(jiàn)。Tang 等的研究也顯示治療后完全緩解的患者比起無(wú)緩解者
發(fā)生腦部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率更高。由于血腦屏障對(duì)細(xì)胞毒化療藥物的阻攔，預(yù)防和治療腦部轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為
了一個(gè)越來(lái)越重要的課題。Cox 等回顧了 4 個(gè)前瞻性的 RTOG 試驗(yàn)，得出的結(jié)論是化放療聯(lián)合顯著增加
了局部進(jìn)展期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。
王思愚等[11]
回顧性分析223例在我院行外科手術(shù)的 III期非小細(xì)胞肺癌患者， 全組病例中位生存數(shù) 28
個(gè)月，1、2、3 年生存率分別為 84.3%、56.9%、44.8%。全組病例腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 38.1%(85/223)，其中
單區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第1、 2、 3年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為6.8%、 12.8%、 16.6%， 多個(gè)區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移則高達(dá) 31.1%、55.5%、61.1%(P=0.000)。淋巴結(jié)的陽(yáng)性數(shù)小于 4 個(gè)、4 到 6 個(gè)與大于 6 個(gè)三者之間也存在顯著性差異
(P=0.000)。鱗癌患者第 1、2、3 年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為 10.1%、21.7%、24.6%，而非鱗癌患者為 19.5%、33.8%、39.0%(P=0.013)。從而得出非鱗癌、縱隔多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為局部晚期非
小細(xì)胞肺癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移高危因素，并建立了腦轉(zhuǎn)移的高危數(shù)學(xué)模型：logit(P)=8.215~0.903*陽(yáng)性數(shù)-0.872*
手術(shù)性質(zhì)-0.714*病理類型-1.893*轉(zhuǎn)移程度-0.948*病理分期-1.034*術(shù)后化療。P≥0.44為腦轉(zhuǎn)移高危人群，敏感度為80%，特異度為77%。
縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響肺癌預(yù)后的重要因素。A.Bajard [6]
、Mamon [7]
、L.Ceresoli
[8]
都把縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)
移作為腦轉(zhuǎn)移的高危因素。然而，縱隔淋巴結(jié)的范圍十分廣泛，從最上縱隔組到下肺韌帶組共9組，跨越
了整個(gè)胸腔。而且，淋巴結(jié)的陽(yáng)性個(gè)數(shù)不同顯然也會(huì)影響到預(yù)后。所以，僅憑是否縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移進(jìn)
行評(píng)估是不夠的。我們根據(jù)肺癌縱隔淋巴結(jié)分布圖，將縱隔淋巴結(jié)分為上區(qū)、主動(dòng)脈區(qū)和下區(qū)。得出的
結(jié)果顯示：?jiǎn)螀^(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 ......
預(yù)防性腦放射在局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療中的地位
中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸科 華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 王思愚 葉 雄 張彬彬 楊 樺
局部晚期非小細(xì)胞肺癌是指限于胸部而無(wú)臨床或者病理遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的IIIA期和 IIIB期的非小細(xì)胞癌，包括了 TNM 分期中的 N2、部分N3(指對(duì)側(cè)縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和 T4，占非小細(xì)胞肺癌的 31%~44%。局部
晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)過(guò)綜合治療后，面臨著三種潛在的危險(xiǎn)：局部復(fù)發(fā)、腦外器官轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移。
局部晚期非小細(xì)胞肺癌經(jīng)積極的綜合治療后(包括手術(shù)和化療)可以取得較為理想的局部控制率，達(dá)到了
50%以上。然而，其 5 年生存率卻沒(méi)有得到相應(yīng)的提高，僅為 15%左右。相對(duì)高的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)成為了影
響這部分患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。如何防止腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，越來(lái)越受到學(xué)術(shù)界的重視。預(yù)防性腦放射已經(jīng)
證實(shí)能夠降低完全緩解的小細(xì)胞肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，提高其生存率。鑒于預(yù)防性腦放射在小細(xì)胞
肺癌中的效果，能否把預(yù)防性腦放射應(yīng)用于局部晚期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療是值得研究的。
一、 局部晚期非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移的高危因素
局部晚期非小細(xì)胞肺癌最積極的治療方案為手術(shù)+術(shù)后放化療或術(shù)前放化療。這種治療方案能使術(shù)
后的局部控制率達(dá)到 50%以上[1]
，其中位生存期為 15~25 個(gè)月，兩年生存率為 37%~66%[2]。但是，局部
晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)21%~54%， 首發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為15%~30%[2]。 一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其治療手段便十分有限，預(yù)后極差。其自然中位生存期僅 1 個(gè)月左右，全腦放射+激素治療能延長(zhǎng)中位
生存期至3~6個(gè)月，全腦放射+手術(shù)切除或局部放射能有更好效果[1]。
許多學(xué)者已致力于找出非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的高危因素，以便能對(duì)高危患者采取更為積極的預(yù)防措
施。(表 1)RTOG 的一份報(bào)告[3]
指出，化療能顯著降低腦外復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，事實(shí)上，由于生存期的延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是提高的。M.Stuschke 也指出，越高的局部控制率和腦外轉(zhuǎn)
移控制率，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率越高，這與化療藥物不能有效進(jìn)入顱內(nèi)有關(guān)[1]。Andre對(duì) 267 例局部晚期非小細(xì)
胞肺癌患者作了回顧性分析，指出手術(shù)+術(shù)前化療雖然降低了腦外器官轉(zhuǎn)移與局部復(fù)發(fā)，但對(duì)生存期的
延長(zhǎng)不明顯，原因是術(shù)前化療增加了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，使到術(shù)前化療+手術(shù)對(duì)患者的潛在受益被腦轉(zhuǎn)移
的高風(fēng)險(xiǎn)所抵消[4]。這與我們既往報(bào)道的術(shù)后化療未能減少腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但推遲了腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間[5]
相吻合。
表1 腦轉(zhuǎn)移高危因素回顧性分析
組織 病例數(shù) 腦轉(zhuǎn)移高危因素
Andre et al
[4]
267(III期 N2) 術(shù)前化療、腺癌
A.Bajard et al
[6]
305(I-III期) 年齡≤62(RR:2.5)、T4期(RR:3.75)、N2~3期(RR:2.61)、腺癌(RR:3.39)
H.J.Mamon et al
[7]
177(III期) 腺癌、術(shù)后殘留縱膈淋巴結(jié)
L.Ceresoli et al
[8]
112(II-III期) 年齡≤60、縱膈淋巴結(jié)腫大
B.Keith et al
[9]
119(I-III期) 女性、LDH升高
Mamon的報(bào)告還指出經(jīng)治療后如果能使 N 分期降至0 期，則腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯降低；化療方案中
含有紫衫醇類藥物的，腦轉(zhuǎn)移率比不含紫衫醇類藥物的低；T分期并不影響腦轉(zhuǎn)移。Keith認(rèn)為女性患者
腦轉(zhuǎn)移率較高與其有較長(zhǎng)的生存期有關(guān)；而血清乳酸脫氫酶含量升高常常預(yù)示著腫瘤的進(jìn)展，其腦轉(zhuǎn)移中國(guó)臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007) 241
率高與生存期無(wú)關(guān)。
最近Allen M Chen在[10]
Cancer雜志上報(bào)道了經(jīng)新輔助化療或化放療取得病理性完全緩解的局部晚期
非小細(xì)胞肺癌患者，其腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和模式。該研究總共 211 名 III 期 NSCLC 患者接受術(shù)前新輔助治
療，其中 51 名被證實(shí)達(dá)到 pCR，新輔助治療方案包括了化療(29 人)或化放療(22人)。組織學(xué)檢測(cè)，45%
為腺癌，41%為鱗癌，14%為大細(xì)胞癌，沒(méi)有患者接受預(yù)防性全腦放射治療(PCI)。結(jié)果表明第 1、3、5
年的OS分別為82%、63%和42%，最常見(jiàn)的早期復(fù)發(fā)灶是腦部。22名患者(43%)的最初失敗模式是發(fā)生
腦轉(zhuǎn)移，占所有孤立性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的71%。最后，28名患者(55%)在其治療過(guò)程中出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移。鱗癌和非
鱗癌患者的 5 年無(wú)腦轉(zhuǎn)移生存率分別為 57%和 43%，P=0.02。孤立性和非孤立性復(fù)發(fā)患者，其發(fā)生腦轉(zhuǎn)
移后的中位生存時(shí)間分別是10個(gè)月和5個(gè)月�？梢�(jiàn)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在多學(xué)科綜合治療取得
pCR后，其發(fā)生繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)極高。
持續(xù)有報(bào)道顯示新輔助治療獲得pCR的局部晚期NSCLC患者的預(yù)后改善， 隨著NSCLC局部區(qū)域控
制率和生存率的提高，腦轉(zhuǎn)移將越來(lái)越常見(jiàn)。Tang 等的研究也顯示治療后完全緩解的患者比起無(wú)緩解者
發(fā)生腦部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率更高。由于血腦屏障對(duì)細(xì)胞毒化療藥物的阻攔，預(yù)防和治療腦部轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為
了一個(gè)越來(lái)越重要的課題。Cox 等回顧了 4 個(gè)前瞻性的 RTOG 試驗(yàn)，得出的結(jié)論是化放療聯(lián)合顯著增加
了局部進(jìn)展期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。
王思愚等[11]
回顧性分析223例在我院行外科手術(shù)的 III期非小細(xì)胞肺癌患者， 全組病例中位生存數(shù) 28
個(gè)月，1、2、3 年生存率分別為 84.3%、56.9%、44.8%。全組病例腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 38.1%(85/223)，其中
單區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第1、 2、 3年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為6.8%、 12.8%、 16.6%， 多個(gè)區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移則高達(dá) 31.1%、55.5%、61.1%(P=0.000)。淋巴結(jié)的陽(yáng)性數(shù)小于 4 個(gè)、4 到 6 個(gè)與大于 6 個(gè)三者之間也存在顯著性差異
(P=0.000)。鱗癌患者第 1、2、3 年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為 10.1%、21.7%、24.6%，而非鱗癌患者為 19.5%、33.8%、39.0%(P=0.013)。從而得出非鱗癌、縱隔多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為局部晚期非
小細(xì)胞肺癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移高危因素，并建立了腦轉(zhuǎn)移的高危數(shù)學(xué)模型：logit(P)=8.215~0.903*陽(yáng)性數(shù)-0.872*
手術(shù)性質(zhì)-0.714*病理類型-1.893*轉(zhuǎn)移程度-0.948*病理分期-1.034*術(shù)后化療。P≥0.44為腦轉(zhuǎn)移高危人群，敏感度為80%，特異度為77%。
縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響肺癌預(yù)后的重要因素。A.Bajard [6]
、Mamon [7]
、L.Ceresoli
[8]
都把縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)
移作為腦轉(zhuǎn)移的高危因素。然而，縱隔淋巴結(jié)的范圍十分廣泛，從最上縱隔組到下肺韌帶組共9組，跨越
了整個(gè)胸腔。而且，淋巴結(jié)的陽(yáng)性個(gè)數(shù)不同顯然也會(huì)影響到預(yù)后。所以，僅憑是否縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移進(jìn)
行評(píng)估是不夠的。我們根據(jù)肺癌縱隔淋巴結(jié)分布圖，將縱隔淋巴結(jié)分為上區(qū)、主動(dòng)脈區(qū)和下區(qū)。得出的
結(jié)果顯示：?jiǎn)螀^(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 ......
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