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中國臨床腫瘤學教育專輯 (2007) 133
小細胞肺癌治療進展
吉林省腫瘤醫(yī)院 程 穎 柳 影
小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占肺癌總數(shù)的15-20%，與非小細胞肺癌相比其生物學行
為更差，病情發(fā)展迅速，易早期轉(zhuǎn)移，確診時大約60%-70%患者已經(jīng)處于晚期。目前認為其發(fā)生與吸煙、環(huán)境及基因等因素相關(guān)。越來越多的證據(jù)顯示自分泌生長環(huán)、原癌基因和抑癌基因與小細胞肺癌發(fā)生有
關(guān)。目前多認為 SCLC 起源于支氣管上皮和粘液腺中的 Kulchistky 細胞，腫瘤細胞有較明顯的神經(jīng)內(nèi)分
泌的分化趨向，并在臨床上引起一些異常內(nèi)分泌綜合征如異�？估蚣に鼐C合征、柯興綜合征、類癌綜
合征等。
一、 小細胞肺癌發(fā)生的分子機制、分期及預后
(一) 小細胞肺癌發(fā)生的分子機制
SCLC的發(fā)病機理目前尚未被完全驗證， 肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞異常增生是最先出現(xiàn)的假說之一。 SCLC
細胞所表達 ASH1 轉(zhuǎn)錄因子，是形成神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所必須的，它的表達水平與一些神經(jīng)內(nèi)分泌標志物
相關(guān)，如胃泌素釋放肽、L-多巴-羥色氨酸脫羧酶活性、降鈣素等。與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分化相關(guān)的 GFI1，也同樣在 SCLC 中表達。85%的 SCLC 產(chǎn)生下面三種蛋白中的至少一種：胃泌素釋放肽、神經(jīng)介素 B 和
受體，如鈴蟾素(肽)受體亞型 3。肽與受體的結(jié)合激活了自分泌生長環(huán)刺激細胞生長。同樣，SCLC 也表
達KIT蛋白，KIT蛋白激酶活性影響許多腫瘤的病理生理， SCLC的 KIT表達率在28-88%之間[1，2]
，這
些都是SCLC發(fā)病機理存在自分泌生長環(huán)的例證，也是目前 SCLC免疫和分子靶向治療的重要的靶點。
myc癌基因編碼核的磷蛋白，能夠促進細胞生長導致細胞周期加速，Myc蛋白在 15-30%的小細胞肺
癌過表達，c-myc反義DNA聯(lián)合維甲酸能通過下調(diào)Myc表達而抑制細胞增殖。受體酪氨酸激酶c/met與
SCLC有關(guān)，而EGF受體很少在SCLC表達，75%的SCLC有 Bcl-2的表達。通過 VEGF介導的血管發(fā)生
在SCLC的發(fā)生及發(fā)展中與NSCLC比較有更重要的作用，VEGF表達和微血管計數(shù)與患者的預后相關(guān)，腫瘤血管發(fā)生也和SCLC產(chǎn)生和釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)。
通過對 SCLC 發(fā)生發(fā)展分子機制的研究可能會為我們尋找新的治療手段、改善化療的療效、開發(fā)新
靶點藥物和早期診斷有所幫助。
(二) 小細胞肺癌分期、預后及預后相關(guān)因素
分期對于小細胞肺癌病人診斷、治療和判斷預后尤為重要。初治 SCLC 進行分期所需收集的信息包
括：完整病史和體檢，病理切片會診，胸部 X 片，胸部和上腹部(包括肝和腎上腺) CT，腦 MR或CT，骨掃描， 血電解質(zhì)， 肌酐、 尿素氮、 肝功能(包括乳酸脫氫酶)等。 除作為臨床研究外， 正電子斷層掃描(PET)
目前尚不作為 SCLC 臨床分期所必需的常規(guī)檢查項目。
SCLC臨床分期標準可采用AJCC/UICC的 TNM分期，而美國退伍軍人醫(yī)院( Veterans Administration
Lung Study Group，VALG)局限期和廣泛期的分類由于更方便指導臨床而被廣泛推薦。所謂局限期 SCLC
是指腫瘤病變局限在一側(cè)胸腔能被同一個放射野所能包括的病變，反之被稱為廣泛期 SCLC，一般情況下
在手術(shù)治療前的評價時，應采用TNM分期。 134 中國臨床腫瘤學教育專輯 (2007)
初治的小細胞肺癌病人局限期大約占病人總數(shù)的30-40%， 其中60-90%的病人對一線治療方案如 EP、CAV方案敏感，大約40-70%的病人能達到完全緩解(CR)
(3)
，中位生存期(MST)約 17 個月，5年無病生存
率(disease-free survival， DFS) 為12-25%，廣泛期 SCLC聯(lián)合化療 CR率達 20%以上，MST超過 7 個月，5年DFS為2%，而治療相關(guān)死亡率低于 5%。
不良預后因素包括：較差的PS評分、診斷為廣泛期、體重下降和較大的腫瘤負荷。局限期小細胞癌
患者若PS評分較好，或為女性、年齡小于 70 歲、LDH 在正常值范圍內(nèi)及分期為Ⅰ期則提示預后較好，對于廣泛期小細胞肺癌患者若LDH 值正常和單個轉(zhuǎn)移灶則提示預后較好[4]。
二、 小細胞肺癌一線治療
(一) 局限期小細胞肺癌治療
化療是小細胞肺癌患者重要的治療手段，大約 60-90%的局限期小細胞肺癌患者對化療敏感，EP方
案和CAV方案在局限期患者的總有效率是 75%-90%，完全緩解率是50%，兩個方案緩解率相當，但循證
醫(yī)學證據(jù)顯示在局限期小細胞肺癌含有 DDP 和/或 VP-16 的方案的生存優(yōu)勢明顯。以卡鉑代替順鉑目前
還沒有被充分評價，一般認為只有順鉑的毒性難以耐受時才選用卡鉑。盡管化療對局限期小細胞肺癌取
得了較高的緩解率，但常常伴隨相當高的胸內(nèi)復發(fā)，在上個世紀九十年代，有兩項meta 分析結(jié)果確立了
胸部放療在局限期小細胞肺癌治療中的地位，其中一項 meta 分析薈萃了 11 項臨床研究，結(jié)果顯示加入
常規(guī)分割放療，患者的2年生存率增加了5.4%，胸內(nèi)疾病控制率增加了 25.3%[5]。另一項 meta 分析顯示
聯(lián)合化放療使年齡小于 55歲的局限期小細胞肺癌死亡率下降 14% ，3年總生存率增加 4%
[6]。近年研究
發(fā)現(xiàn)EP方案與既往以環(huán)磷酰胺和阿霉素的方案聯(lián)合放療比較帶來了更好的生存改善和較低的食管炎[7， 8]
，加入第三種化療藥物如紫杉醇并不能改善生存[9]。2004 年一項系統(tǒng)回顧分析了 7 項隨機臨床研究共 1524
例病人，評價了放療參與綜合治療的時間，早期參與組(化療開始后 9 周內(nèi))與晚參與組(9 周之后)比較 2
年生存率提高 5%，亞組分析顯示每日 2次的放療聯(lián)合以鉑類為基礎的化療更具有優(yōu)勢[10]。
如果病變局限一側(cè)胸腔沒有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移((T1-2N0)手術(shù)治療優(yōu)于胸部放療[11]
， 但術(shù)后需要聯(lián)合輔助
化療，II期臨床研究顯示術(shù)前及術(shù)后化療均是可行的，5 年生存率在10-50%[12]。因10-15%的小細胞肺癌
混合了非小細胞肺癌成分，常規(guī)化放療后未完全緩解或復發(fā)的局限期小細胞肺癌，可考慮手術(shù)切除。
從現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)可以得出放療和EP方案聯(lián)合是目前局限期小細胞肺癌患者的最佳治療方案，放療早期參與治療優(yōu)于晚參與(化療開始后 1-2 周期)，對于 PS 評分好的患者聯(lián)合治療的毒性如食管炎等
是可以耐受的，另外對于完全緩解的病人給予預防性腦照射也是目前局限期小細胞肺癌的標準治療。
EP方案的反應率為80-100%，完全緩解率為 50-70%，順鉑和足葉乙甙有協(xié)同作用，同時血液學毒性
為中度、粘膜炎較輕等因素推薦與放射治療聯(lián)合時選用 EP方案。
(二) 廣泛期小細胞肺癌的一線治療
大約60-70%的SCLC患者初診時即為廣泛期，聯(lián)合化療仍是廣泛期 SCLC的主要治療手段，可以使
MST延長至8～10個月。盡管誘導化療有較高緩解率，多數(shù) CR患者 90天內(nèi)病情進展。而且，一線治療
緩解時間的長短也是預測二線治療療效的重要因素。一些新藥和新的聯(lián)合化療方案近年來被應用于廣泛
期 SCLC 的治療 ......
小細胞肺癌治療進展
吉林省腫瘤醫(yī)院 程 穎 柳 影
小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占肺癌總數(shù)的15-20%，與非小細胞肺癌相比其生物學行
為更差，病情發(fā)展迅速，易早期轉(zhuǎn)移，確診時大約60%-70%患者已經(jīng)處于晚期。目前認為其發(fā)生與吸煙、環(huán)境及基因等因素相關(guān)。越來越多的證據(jù)顯示自分泌生長環(huán)、原癌基因和抑癌基因與小細胞肺癌發(fā)生有
關(guān)。目前多認為 SCLC 起源于支氣管上皮和粘液腺中的 Kulchistky 細胞，腫瘤細胞有較明顯的神經(jīng)內(nèi)分
泌的分化趨向，并在臨床上引起一些異常內(nèi)分泌綜合征如異�？估蚣に鼐C合征、柯興綜合征、類癌綜
合征等。
一、 小細胞肺癌發(fā)生的分子機制、分期及預后
(一) 小細胞肺癌發(fā)生的分子機制
SCLC的發(fā)病機理目前尚未被完全驗證， 肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞異常增生是最先出現(xiàn)的假說之一。 SCLC
細胞所表達 ASH1 轉(zhuǎn)錄因子，是形成神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所必須的，它的表達水平與一些神經(jīng)內(nèi)分泌標志物
相關(guān)，如胃泌素釋放肽、L-多巴-羥色氨酸脫羧酶活性、降鈣素等。與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分化相關(guān)的 GFI1，也同樣在 SCLC 中表達。85%的 SCLC 產(chǎn)生下面三種蛋白中的至少一種：胃泌素釋放肽、神經(jīng)介素 B 和
受體，如鈴蟾素(肽)受體亞型 3。肽與受體的結(jié)合激活了自分泌生長環(huán)刺激細胞生長。同樣，SCLC 也表
達KIT蛋白，KIT蛋白激酶活性影響許多腫瘤的病理生理， SCLC的 KIT表達率在28-88%之間[1，2]
，這
些都是SCLC發(fā)病機理存在自分泌生長環(huán)的例證，也是目前 SCLC免疫和分子靶向治療的重要的靶點。
myc癌基因編碼核的磷蛋白，能夠促進細胞生長導致細胞周期加速，Myc蛋白在 15-30%的小細胞肺
癌過表達，c-myc反義DNA聯(lián)合維甲酸能通過下調(diào)Myc表達而抑制細胞增殖。受體酪氨酸激酶c/met與
SCLC有關(guān)，而EGF受體很少在SCLC表達，75%的SCLC有 Bcl-2的表達。通過 VEGF介導的血管發(fā)生
在SCLC的發(fā)生及發(fā)展中與NSCLC比較有更重要的作用，VEGF表達和微血管計數(shù)與患者的預后相關(guān)，腫瘤血管發(fā)生也和SCLC產(chǎn)生和釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)。
通過對 SCLC 發(fā)生發(fā)展分子機制的研究可能會為我們尋找新的治療手段、改善化療的療效、開發(fā)新
靶點藥物和早期診斷有所幫助。
(二) 小細胞肺癌分期、預后及預后相關(guān)因素
分期對于小細胞肺癌病人診斷、治療和判斷預后尤為重要。初治 SCLC 進行分期所需收集的信息包
括：完整病史和體檢，病理切片會診，胸部 X 片，胸部和上腹部(包括肝和腎上腺) CT，腦 MR或CT，骨掃描， 血電解質(zhì)， 肌酐、 尿素氮、 肝功能(包括乳酸脫氫酶)等。 除作為臨床研究外， 正電子斷層掃描(PET)
目前尚不作為 SCLC 臨床分期所必需的常規(guī)檢查項目。
SCLC臨床分期標準可采用AJCC/UICC的 TNM分期，而美國退伍軍人醫(yī)院( Veterans Administration
Lung Study Group，VALG)局限期和廣泛期的分類由于更方便指導臨床而被廣泛推薦。所謂局限期 SCLC
是指腫瘤病變局限在一側(cè)胸腔能被同一個放射野所能包括的病變，反之被稱為廣泛期 SCLC，一般情況下
在手術(shù)治療前的評價時，應采用TNM分期。 134 中國臨床腫瘤學教育專輯 (2007)
初治的小細胞肺癌病人局限期大約占病人總數(shù)的30-40%， 其中60-90%的病人對一線治療方案如 EP、CAV方案敏感，大約40-70%的病人能達到完全緩解(CR)
(3)
，中位生存期(MST)約 17 個月，5年無病生存
率(disease-free survival， DFS) 為12-25%，廣泛期 SCLC聯(lián)合化療 CR率達 20%以上，MST超過 7 個月，5年DFS為2%，而治療相關(guān)死亡率低于 5%。
不良預后因素包括：較差的PS評分、診斷為廣泛期、體重下降和較大的腫瘤負荷。局限期小細胞癌
患者若PS評分較好，或為女性、年齡小于 70 歲、LDH 在正常值范圍內(nèi)及分期為Ⅰ期則提示預后較好，對于廣泛期小細胞肺癌患者若LDH 值正常和單個轉(zhuǎn)移灶則提示預后較好[4]。
二、 小細胞肺癌一線治療
(一) 局限期小細胞肺癌治療
化療是小細胞肺癌患者重要的治療手段，大約 60-90%的局限期小細胞肺癌患者對化療敏感，EP方
案和CAV方案在局限期患者的總有效率是 75%-90%，完全緩解率是50%，兩個方案緩解率相當，但循證
醫(yī)學證據(jù)顯示在局限期小細胞肺癌含有 DDP 和/或 VP-16 的方案的生存優(yōu)勢明顯。以卡鉑代替順鉑目前
還沒有被充分評價，一般認為只有順鉑的毒性難以耐受時才選用卡鉑。盡管化療對局限期小細胞肺癌取
得了較高的緩解率，但常常伴隨相當高的胸內(nèi)復發(fā)，在上個世紀九十年代，有兩項meta 分析結(jié)果確立了
胸部放療在局限期小細胞肺癌治療中的地位，其中一項 meta 分析薈萃了 11 項臨床研究，結(jié)果顯示加入
常規(guī)分割放療，患者的2年生存率增加了5.4%，胸內(nèi)疾病控制率增加了 25.3%[5]。另一項 meta 分析顯示
聯(lián)合化放療使年齡小于 55歲的局限期小細胞肺癌死亡率下降 14% ，3年總生存率增加 4%
[6]。近年研究
發(fā)現(xiàn)EP方案與既往以環(huán)磷酰胺和阿霉素的方案聯(lián)合放療比較帶來了更好的生存改善和較低的食管炎[7， 8]
，加入第三種化療藥物如紫杉醇并不能改善生存[9]。2004 年一項系統(tǒng)回顧分析了 7 項隨機臨床研究共 1524
例病人，評價了放療參與綜合治療的時間，早期參與組(化療開始后 9 周內(nèi))與晚參與組(9 周之后)比較 2
年生存率提高 5%，亞組分析顯示每日 2次的放療聯(lián)合以鉑類為基礎的化療更具有優(yōu)勢[10]。
如果病變局限一側(cè)胸腔沒有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移((T1-2N0)手術(shù)治療優(yōu)于胸部放療[11]
， 但術(shù)后需要聯(lián)合輔助
化療，II期臨床研究顯示術(shù)前及術(shù)后化療均是可行的，5 年生存率在10-50%[12]。因10-15%的小細胞肺癌
混合了非小細胞肺癌成分，常規(guī)化放療后未完全緩解或復發(fā)的局限期小細胞肺癌，可考慮手術(shù)切除。
從現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)可以得出放療和EP方案聯(lián)合是目前局限期小細胞肺癌患者的最佳治療方案，放療早期參與治療優(yōu)于晚參與(化療開始后 1-2 周期)，對于 PS 評分好的患者聯(lián)合治療的毒性如食管炎等
是可以耐受的，另外對于完全緩解的病人給予預防性腦照射也是目前局限期小細胞肺癌的標準治療。
EP方案的反應率為80-100%，完全緩解率為 50-70%，順鉑和足葉乙甙有協(xié)同作用，同時血液學毒性
為中度、粘膜炎較輕等因素推薦與放射治療聯(lián)合時選用 EP方案。
(二) 廣泛期小細胞肺癌的一線治療
大約60-70%的SCLC患者初診時即為廣泛期，聯(lián)合化療仍是廣泛期 SCLC的主要治療手段，可以使
MST延長至8～10個月。盡管誘導化療有較高緩解率，多數(shù) CR患者 90天內(nèi)病情進展。而且，一線治療
緩解時間的長短也是預測二線治療療效的重要因素。一些新藥和新的聯(lián)合化療方案近年來被應用于廣泛
期 SCLC 的治療 ......
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