王佳蕾李進(jìn).pdf
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參見附件(212kb)。
中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007) 335
雷替曲塞或5-FU/CF 聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌多中心、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)
1
復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院
2
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
3
上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院
4
上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院
5
解放軍南京八一醫(yī)院
6
蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院
7
蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院
8
南通大學(xué)附屬醫(yī)院
9
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
10
中南大學(xué)湘雅二院
11
浙江省腫瘤醫(yī)院
12
黑龍江省腫瘤醫(yī)院
13
吉林省腫瘤醫(yī)院
14
福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
王佳蕾 1
李進(jìn)1
劉天舒2
葉根寶3
鄭磊貞4
秦叔逵 5
陶敏 6
莊志祥 7
于志堅(jiān) 8
徐農(nóng)9
胡春宏 10
張沂平11
張清媛12
程穎13
楊春康14
摘要 目的：前瞻性比較雷替曲塞或 5-FU/CF 聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)
直腸癌的療效和安全性。方法：經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的結(jié)直
腸癌患者 214例，隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組：雷替曲塞 3mg/m2
，靜滴，第 1天；奧沙
利鉑 130mg/m2
，靜滴，第 1 天。對(duì)照組：亞葉酸鈣 200mg/m2
，靜滴，第 1~5 天；5-氟尿嘧啶
375mg/m2
，靜滴，第 1~5天；奧沙利鉑 130mg/m2
，靜滴，第 1 天。兩個(gè)方案均為每 3 周 1個(gè)
周期。每 3 個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受，最多用 6 個(gè)周期。結(jié)果：試驗(yàn)組
和對(duì)照組的有效率分別為 29.1%和 17.0 %(P =0.0437)。疾病控制率分別為 77.7%和
63%(P=0.0237)。試驗(yàn)組中位疾病進(jìn)展時(shí)間 8.7 個(gè)月，明顯優(yōu)于對(duì)照組 7.2 個(gè)月(HR=1.491，P=0.0427)。試驗(yàn)組粒細(xì)胞減少(48.2% vs 29.4%，P=0.005)和轉(zhuǎn)氨酶升高(49.1% vs 35.3%，P=0.041)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。對(duì)照組嘔吐的發(fā)生率明顯高于試驗(yàn)組(40.2% vs 61.8%，P=0.0002)。但兩組的生活質(zhì)量無明顯差異。結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案是晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移
性結(jié)直腸癌有效的姑息治療方案，它的有效率明顯高于傳統(tǒng)的 5-FU/CF 聯(lián)合奧沙利鉑方案，毒
性可以耐受且用藥方便，不需CF增效，值得在臨床上推廣。
關(guān)鍵字 雷替曲塞；奧沙利鉑； 結(jié)直腸癌；氟尿嘧啶； 化學(xué)治療
結(jié)直腸癌是胃腸道系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，在西方居腫瘤死亡的第 2 位。我國惡性腫瘤譜中結(jié)直
腸癌僅次于胃癌、肝癌和肺癌，位居第 4位。5-氟尿嘧啶(5-FU)是治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌
的基本化療藥物，聯(lián)合亞葉酸鈣(CF)可增加 5-FU 的療效。近年來國外臨床研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合 5-
FU/CF 是常用的晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案。雷替曲塞(Raltitrexed)最初由英國 Zeneca 公司和 Royal
Marsden醫(yī)院合作開發(fā)的一種喹唑啉葉酸鹽類似物，于 1996年首先在英國上市，現(xiàn)已有 16個(gè)國家將雷替
曲塞作為晚期結(jié)直腸癌的一線用藥。它屬于細(xì)胞毒抗癌藥物，通過抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用。它
還能通過還原型葉酸甲氨喋呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，進(jìn)入細(xì)胞后能快速完全的被葉酸基聚谷氨酸
合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物。這些多聚谷氨酸類化合物是比雷替曲塞更強(qiáng)的 TS 抑制劑，從而抑制細(xì)胞 DNA 的合成，并且能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長時(shí)間地發(fā)揮細(xì)胞毒作用。與 5-FU 相比，雷替曲塞
具有更強(qiáng)的抗人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的活性。經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)審查批準(zhǔn)，由復(fù)旦大學(xué)附屬
腫瘤醫(yī)院牽頭，組織全國 14家具有臨床研究資質(zhì)醫(yī)院的相應(yīng)科室共同完成了雷替曲塞或 5-FU/CF聯(lián)合奧
沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌多中心、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)�，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下：
一、 資料與方法
(一) 入選標(biāo)準(zhǔn) 336 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性的結(jié)直腸癌患者；年齡 18~70 歲；預(yù)計(jì)生存期
≥12 周；KPS 評(píng)分≥60 分；入組病例可以是初治(一線)或復(fù)治(二線)病人；如為復(fù)治(二線)患者距末次
化療或放療結(jié)束至少間隔 4 周以上，且化療無效或本研究觀察病灶在非放療靶區(qū)；如為既往用過奧沙利
鉑進(jìn)行輔助化療，現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，距末次化療至少間隔 6 個(gè)月以上時(shí)間；至少有一個(gè)可測(cè)量的腫瘤
客觀病灶；入組前 1 周之內(nèi)的試驗(yàn)室檢查結(jié)果符合以下條件：中性粒細(xì)胞(ANC)≥1.5×109
/L；血小板
(PLT)≥ 80×109
/L；總膽紅素(TBI)≤1.5×正常值上限(UNL)；血肌酐(Cr)≤1.5×正常值上限；谷丙轉(zhuǎn)氨
酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)≤2.5×UNL(如有肝轉(zhuǎn)移則≤5×UNL)；患者自愿參加，并且簽署知情同意書。
(二) 排除標(biāo)準(zhǔn)
復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后曾接受奧沙利鉑作為一線化療；嚴(yán)重肝腎功能不全者；或近期心肌梗塞史(3 個(gè)月內(nèi))；
無其他惡性腫瘤病史(皮膚基底細(xì)胞癌、原位宮頸癌除外)；合并腦轉(zhuǎn)移者；骨轉(zhuǎn)移或胸腹腔積液為唯一
觀察指標(biāo)者；有嚴(yán)重未控制的內(nèi)科疾病或急性感染者；妊娠或哺乳期婦女；有長期慢性腹瀉病史，或者
現(xiàn)在完全性腸梗阻的患者。
(三) 治療方法
本研究為多中心、前瞻性、開放、隨機(jī)、分層、平行對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。受試者分為初治和復(fù)治
兩個(gè)層，每個(gè)層采用隨機(jī)區(qū)組的方法進(jìn)行隨機(jī)分組，隨機(jī)區(qū)組大小為 2。按競爭入組的方法隨機(jī)入試驗(yàn)
組：雷替曲塞 3mg/m2
，靜滴，第 1 天；奧沙利鉑 130mg/m2
，靜滴，第 1 天。對(duì)照組：亞葉酸鈣
200mg/m2
，靜滴， 第1~5天；5-氟尿嘧啶375mg/m2
，靜滴，第1~5天；奧沙利鉑130mg/m2
，靜滴，第
1 天。兩個(gè)方案均為每 3 周 1 個(gè)周期。每 3 個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受，最多用 6
個(gè)周期。
(四) 療效和毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
對(duì)于近期客觀療效，按 WHO 實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾
病進(jìn)展(PD)，以(CR+PR)作為有效并統(tǒng)計(jì)有效率，以(CR+PR+SD)作為疾病控制并統(tǒng)計(jì)疾病控制率。無
疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)：從隨機(jī)化開始至第 1次可證實(shí)的疾病進(jìn)展或因癌癥死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)按照美國
國立癌癥研究所常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)2.0版進(jìn)行分級(jí)。
(五) 統(tǒng)計(jì)方法
統(tǒng)計(jì)分析采用 SAS 8.2 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算 ......
雷替曲塞或5-FU/CF 聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌多中心、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)
1
復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院
2
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
3
上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院
4
上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院
5
解放軍南京八一醫(yī)院
6
蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院
7
蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院
8
南通大學(xué)附屬醫(yī)院
9
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
10
中南大學(xué)湘雅二院
11
浙江省腫瘤醫(yī)院
12
黑龍江省腫瘤醫(yī)院
13
吉林省腫瘤醫(yī)院
14
福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
王佳蕾 1
李進(jìn)1
劉天舒2
葉根寶3
鄭磊貞4
秦叔逵 5
陶敏 6
莊志祥 7
于志堅(jiān) 8
徐農(nóng)9
胡春宏 10
張沂平11
張清媛12
程穎13
楊春康14
摘要 目的：前瞻性比較雷替曲塞或 5-FU/CF 聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)
直腸癌的療效和安全性。方法：經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的結(jié)直
腸癌患者 214例，隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組：雷替曲塞 3mg/m2
，靜滴，第 1天；奧沙
利鉑 130mg/m2
，靜滴，第 1 天。對(duì)照組：亞葉酸鈣 200mg/m2
，靜滴，第 1~5 天；5-氟尿嘧啶
375mg/m2
，靜滴，第 1~5天；奧沙利鉑 130mg/m2
，靜滴，第 1 天。兩個(gè)方案均為每 3 周 1個(gè)
周期。每 3 個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受，最多用 6 個(gè)周期。結(jié)果：試驗(yàn)組
和對(duì)照組的有效率分別為 29.1%和 17.0 %(P =0.0437)。疾病控制率分別為 77.7%和
63%(P=0.0237)。試驗(yàn)組中位疾病進(jìn)展時(shí)間 8.7 個(gè)月，明顯優(yōu)于對(duì)照組 7.2 個(gè)月(HR=1.491，P=0.0427)。試驗(yàn)組粒細(xì)胞減少(48.2% vs 29.4%，P=0.005)和轉(zhuǎn)氨酶升高(49.1% vs 35.3%，P=0.041)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。對(duì)照組嘔吐的發(fā)生率明顯高于試驗(yàn)組(40.2% vs 61.8%，P=0.0002)。但兩組的生活質(zhì)量無明顯差異。結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案是晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移
性結(jié)直腸癌有效的姑息治療方案，它的有效率明顯高于傳統(tǒng)的 5-FU/CF 聯(lián)合奧沙利鉑方案，毒
性可以耐受且用藥方便，不需CF增效，值得在臨床上推廣。
關(guān)鍵字 雷替曲塞；奧沙利鉑； 結(jié)直腸癌；氟尿嘧啶； 化學(xué)治療
結(jié)直腸癌是胃腸道系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，在西方居腫瘤死亡的第 2 位。我國惡性腫瘤譜中結(jié)直
腸癌僅次于胃癌、肝癌和肺癌，位居第 4位。5-氟尿嘧啶(5-FU)是治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌
的基本化療藥物，聯(lián)合亞葉酸鈣(CF)可增加 5-FU 的療效。近年來國外臨床研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合 5-
FU/CF 是常用的晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案。雷替曲塞(Raltitrexed)最初由英國 Zeneca 公司和 Royal
Marsden醫(yī)院合作開發(fā)的一種喹唑啉葉酸鹽類似物，于 1996年首先在英國上市，現(xiàn)已有 16個(gè)國家將雷替
曲塞作為晚期結(jié)直腸癌的一線用藥。它屬于細(xì)胞毒抗癌藥物，通過抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用。它
還能通過還原型葉酸甲氨喋呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，進(jìn)入細(xì)胞后能快速完全的被葉酸基聚谷氨酸
合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物。這些多聚谷氨酸類化合物是比雷替曲塞更強(qiáng)的 TS 抑制劑，從而抑制細(xì)胞 DNA 的合成，并且能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長時(shí)間地發(fā)揮細(xì)胞毒作用。與 5-FU 相比，雷替曲塞
具有更強(qiáng)的抗人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的活性。經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)審查批準(zhǔn)，由復(fù)旦大學(xué)附屬
腫瘤醫(yī)院牽頭，組織全國 14家具有臨床研究資質(zhì)醫(yī)院的相應(yīng)科室共同完成了雷替曲塞或 5-FU/CF聯(lián)合奧
沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌多中心、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)�，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下：
一、 資料與方法
(一) 入選標(biāo)準(zhǔn) 336 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性的結(jié)直腸癌患者；年齡 18~70 歲；預(yù)計(jì)生存期
≥12 周；KPS 評(píng)分≥60 分；入組病例可以是初治(一線)或復(fù)治(二線)病人；如為復(fù)治(二線)患者距末次
化療或放療結(jié)束至少間隔 4 周以上，且化療無效或本研究觀察病灶在非放療靶區(qū)；如為既往用過奧沙利
鉑進(jìn)行輔助化療，現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，距末次化療至少間隔 6 個(gè)月以上時(shí)間；至少有一個(gè)可測(cè)量的腫瘤
客觀病灶；入組前 1 周之內(nèi)的試驗(yàn)室檢查結(jié)果符合以下條件：中性粒細(xì)胞(ANC)≥1.5×109
/L；血小板
(PLT)≥ 80×109
/L；總膽紅素(TBI)≤1.5×正常值上限(UNL)；血肌酐(Cr)≤1.5×正常值上限；谷丙轉(zhuǎn)氨
酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)≤2.5×UNL(如有肝轉(zhuǎn)移則≤5×UNL)；患者自愿參加，并且簽署知情同意書。
(二) 排除標(biāo)準(zhǔn)
復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后曾接受奧沙利鉑作為一線化療；嚴(yán)重肝腎功能不全者；或近期心肌梗塞史(3 個(gè)月內(nèi))；
無其他惡性腫瘤病史(皮膚基底細(xì)胞癌、原位宮頸癌除外)；合并腦轉(zhuǎn)移者；骨轉(zhuǎn)移或胸腹腔積液為唯一
觀察指標(biāo)者；有嚴(yán)重未控制的內(nèi)科疾病或急性感染者；妊娠或哺乳期婦女；有長期慢性腹瀉病史，或者
現(xiàn)在完全性腸梗阻的患者。
(三) 治療方法
本研究為多中心、前瞻性、開放、隨機(jī)、分層、平行對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。受試者分為初治和復(fù)治
兩個(gè)層，每個(gè)層采用隨機(jī)區(qū)組的方法進(jìn)行隨機(jī)分組，隨機(jī)區(qū)組大小為 2。按競爭入組的方法隨機(jī)入試驗(yàn)
組：雷替曲塞 3mg/m2
，靜滴，第 1 天；奧沙利鉑 130mg/m2
，靜滴，第 1 天。對(duì)照組：亞葉酸鈣
200mg/m2
，靜滴， 第1~5天；5-氟尿嘧啶375mg/m2
，靜滴，第1~5天；奧沙利鉑130mg/m2
，靜滴，第
1 天。兩個(gè)方案均為每 3 周 1 個(gè)周期。每 3 個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受，最多用 6
個(gè)周期。
(四) 療效和毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
對(duì)于近期客觀療效，按 WHO 實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾
病進(jìn)展(PD)，以(CR+PR)作為有效并統(tǒng)計(jì)有效率，以(CR+PR+SD)作為疾病控制并統(tǒng)計(jì)疾病控制率。無
疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)：從隨機(jī)化開始至第 1次可證實(shí)的疾病進(jìn)展或因癌癥死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)按照美國
國立癌癥研究所常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)2.0版進(jìn)行分級(jí)。
(五) 統(tǒng)計(jì)方法
統(tǒng)計(jì)分析采用 SAS 8.2 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算 ......
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