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中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007) 323
卡培他濱治療晚期胃癌的研究進(jìn)展
南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心 秦叔逵 龔新雷
摘要 胃癌是人類最常見的惡性腫瘤，危害嚴(yán)重�？ㄅ嗨麨I(希羅達(dá))作為新一代的氟脲嘧啶
類口服藥物，具有明顯的細(xì)胞靶向性，能選擇性地在腫瘤組織內(nèi)激活，發(fā)揮抗癌作用，其治療方
便，療效可靠，毒副反應(yīng)少，符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求。本文擬從實驗研究、臨床上采用希羅達(dá)單藥
治療和希羅達(dá)與鉑類、紫杉類以及其他藥物聯(lián)合應(yīng)用等多個方面，概要地綜述了近年來希羅達(dá)用
于晚期胃癌化療的最新研究進(jìn)展。
關(guān)鍵詞 胃癌/進(jìn)展期；化療；卡培他濱/希羅達(dá)；
胃癌(Gastric carcinoma) 是人類最常見的惡性腫瘤，危害性嚴(yán)重。在全世界范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率為
10~150/10 萬，每年新發(fā)病例約 93.4萬人， 位居所有惡性腫瘤的第 2位； 死亡約70 萬人，死亡率位列
所有腫瘤的第4位 (占10.4%)。胃癌具有明顯的地域性，尤其是東亞地區(qū)(日本、韓國和中國)為高發(fā)區(qū)，約占全球總數(shù)的 2/3； 其次為南美地區(qū)(智利，秘魯，哥斯達(dá)黎加等)及一些中亞國家，在歐洲每年新發(fā)
14.3 萬人，而北美地區(qū)的胃癌相對少見，但在美國仍然居于腫瘤死因的第 8 位，據(jù)統(tǒng)計，2006 年美國新
發(fā)胃癌22，280例，死亡11，430例。
在我國，胃癌仍高居各種惡性腫瘤之首，每年新確診患者達(dá) 30 萬多，約占全球的 1/3；大約死亡 26
萬/年，占所有惡性腫瘤死亡的23.24%，死亡率接近25/10萬；同時，多年來仍然呈上升趨勢。由于胃癌
早期診斷率較低，臨床確診時接近 40%的患者失去手術(shù)機(jī)會，而且即使行根治術(shù)的患者，術(shù)后又有將近
50%左右會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，所以大多數(shù)的患者需要接受化療。
胃癌的化療經(jīng)歷了近50年的歷史，氟脲嘧啶類藥物始終貫穿其中，迄今為止仍然是構(gòu)成胃癌化療的
基本用藥之一�？ㄅ嗨麨I(Capecitabine，Xeloda，希羅達(dá))是一種新型口服氟脲嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，進(jìn)入機(jī)體后通過獨特的三步酶促反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為 5-氟脲嘧啶(5-Fu)而發(fā)揮高度選擇性抗癌作用，具有明顯的細(xì)胞靶向性和模擬持續(xù)5-Fu靜脈滴注的藥動學(xué)特性，對多種實體腫瘤包括胃癌在內(nèi)有較強(qiáng)的
抗癌活性。另外，由于其療效確切，毒副反應(yīng)少，耐受性好，口服方便，故樂于為廣大患者所接受。近
年來，希羅達(dá)用于晚期胃癌化療的臨床研究和實踐越來越多，大有取代 5-Fu的趨勢�，F(xiàn)將近年來希羅達(dá)
治療胃癌有關(guān)研究的新進(jìn)展綜述如下：
一、 實驗研究和單藥治療
希羅達(dá)屬于5-Fu的前體藥物， 口服后生物利用度很高， 可經(jīng)小腸完整吸收， 模擬持續(xù)性靜脈輸注5-Fu，同時避免胃腸外給藥的屏障問題，這為希羅達(dá)在胃癌化療中的最佳使用提供了特別的基礎(chǔ)。希羅達(dá)吸收
后通過肝臟和腫瘤組織內(nèi)的羧酸酯酶、胞苷脫氨酶的作用下形成 2 種中間產(chǎn)物―脫氧氟胞苷和脫氧氟尿
苷，最后通過胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的催化在在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?5-Fu，發(fā)揮選擇性的局部抗癌作用。
之后，5-Fu 則在二氫嘧啶脫氫酶(DPD)、二氫嘧啶酶以及 b-酰脲-丙酸酶的作用下降解為 a-氟-b-丙氨酸
(FBAL)排出體外，其中 DPD 是這一分解代謝過程的限速酶。上述希羅達(dá)在腫瘤組織中選擇性活化， 大
大提高了藥物在癌細(xì)胞內(nèi)的濃度和抗腫瘤作用，并且明顯減少了全身的毒性作用，達(dá)到高效的靶向治療。 324 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
TP酶是近年來日益受到重視的腫瘤細(xì)胞生長因子。1992年，F(xiàn)urukawa 首先發(fā)現(xiàn) TP酶具有血管生成
活性，與血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(platelet-derived endothelial cell growth factor，PD-ECGF)的結(jié)構(gòu)和
作用十分相似，因此TP酶又被稱為腫瘤相關(guān)血管生成因子。多項研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn) TP酶在包括胃癌在內(nèi)的
多種惡性腫瘤組織中的活性明顯高于正常組織[1]。現(xiàn)在已知 TP酶對腫瘤的負(fù)面影響主要是該酶的促腫瘤
血管生成作用，腫瘤組織的TP酶過度表達(dá)雖然是不良的預(yù)后因素，但同時也意味著十分有利于希羅達(dá)在
腫瘤組織內(nèi)選擇性激活，可以提高腫瘤組織內(nèi)的 5-Fu濃度，從而在一定程度上發(fā)揮增強(qiáng)藥物濃度的靶向
聚集和增強(qiáng)抗癌作用。宋振川等[2]
曾經(jīng)應(yīng)用 ELISA 法檢測了胃癌患者的胃癌組織、正常胃粘膜、胃周淋
巴結(jié)及網(wǎng)膜組織中的TP酶的含量，發(fā)現(xiàn) TP酶在胃癌組織和胃周淋巴結(jié)中的含量明顯高于正常胃粘膜和
網(wǎng)膜組織(P<0.05)；從而提示5-Fu類藥物，尤其是希羅達(dá)可以作為胃癌化療的基本藥物。
1998年，日本學(xué)者Ishlkawa 等[3]
在體外實驗研究中發(fā)現(xiàn)希羅達(dá)對于包括胃癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等多
個裸鼠腫瘤模型中的腫瘤有效，尤其是抗胃癌生物活性高。Verweij 等[4]
進(jìn)一步的動物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)：希
羅達(dá)聯(lián)合順鉑(PDD)對于異種移植的胃癌具有協(xié)同抑制作用。新近，F(xiàn)ujimoto-Ouchi
等[5]
還發(fā)現(xiàn)，希羅達(dá)、PDD聯(lián)合曲妥珠單抗(Herceptin)在腫瘤異種移植模型上， 可明顯抑制Her-2過表達(dá)的人類胃癌腫瘤的生長。
早在 2001 年 ASCO 年會上，日本 Wasaburo 等[6]
最先報告了希羅達(dá)單藥治療進(jìn)展期胃癌的 II 期臨床
研究，共入組31例胃癌患者，每天口服希羅達(dá) 1657mg/m2
，連用 3 周，每 4周重復(fù)；結(jié)果：客觀有效率
(RR)達(dá)到19.4%(95%CI： 7.5～37.5%)， 中位生存期(MST)和中位疾病進(jìn)展時間(TTP)分別為 248 天(95%CI：
193～313 天)和 85 天(95%CI：44～129 天)。同年，韓國的 Hong 等[7]
也進(jìn)行了一項希羅達(dá)治療晚期/轉(zhuǎn)
移性胃癌的開放的多中心 II 期臨床研究，有4 個中心參與，口服希羅達(dá) 1250mg/m2
，Bid，d1～14，每 3
周重復(fù)。 共入選44例初治的胃癌， 40例可以評價療效。 結(jié)果獲得部分緩解(PR)15例 (34%)， 疾病穩(wěn)定(SD)13
例(30%)，中位 TTP 為 3.2 月，MST 為 9.5 月；主要的不良反應(yīng)有手足綜合癥 (68.2%) 、惡心(27.3%)、腹瀉(27.3%)和厭食(20.5%)。2002年，墨西哥學(xué)者 Leon-Rodriguez 等報告，口服希羅達(dá) 1250mg/m2
，Bid，d1～21， q4w， 治療進(jìn)展期胃癌 18例， 獲得 RR 26%。 2003年， 日本 Koizumi報告， 應(yīng)用希羅達(dá)828mg/m2
，Bid， d1～14， q3w， 治療進(jìn)展期胃癌， RR為 19%。 2004年， 韓國的 Hong等報告， 應(yīng)用希羅達(dá) 1250mg/m2
，Bid，d1～14，q3w，治療 44 例進(jìn)展期胃癌， RR 達(dá)到 34%。到了 2006 年， 日本 Sakamoto 等[8]
又報
告了一項希羅達(dá)治療晚期胃癌 4 周方案的多中心 II 期臨床研究。希羅達(dá) 828 mg/m2
，bid，d1～21，每 4
周重復(fù)。60 例初治的晚期胃癌入組，55例可評價療效， RR為 29%，另有 20%的患者獲得 SD；如果按
意向性治療分析(ITT) ......
卡培他濱治療晚期胃癌的研究進(jìn)展
南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心 秦叔逵 龔新雷
摘要 胃癌是人類最常見的惡性腫瘤，危害嚴(yán)重�？ㄅ嗨麨I(希羅達(dá))作為新一代的氟脲嘧啶
類口服藥物，具有明顯的細(xì)胞靶向性，能選擇性地在腫瘤組織內(nèi)激活，發(fā)揮抗癌作用，其治療方
便，療效可靠，毒副反應(yīng)少，符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求。本文擬從實驗研究、臨床上采用希羅達(dá)單藥
治療和希羅達(dá)與鉑類、紫杉類以及其他藥物聯(lián)合應(yīng)用等多個方面，概要地綜述了近年來希羅達(dá)用
于晚期胃癌化療的最新研究進(jìn)展。
關(guān)鍵詞 胃癌/進(jìn)展期；化療；卡培他濱/希羅達(dá)；
胃癌(Gastric carcinoma) 是人類最常見的惡性腫瘤，危害性嚴(yán)重。在全世界范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率為
10~150/10 萬，每年新發(fā)病例約 93.4萬人， 位居所有惡性腫瘤的第 2位； 死亡約70 萬人，死亡率位列
所有腫瘤的第4位 (占10.4%)。胃癌具有明顯的地域性，尤其是東亞地區(qū)(日本、韓國和中國)為高發(fā)區(qū)，約占全球總數(shù)的 2/3； 其次為南美地區(qū)(智利，秘魯，哥斯達(dá)黎加等)及一些中亞國家，在歐洲每年新發(fā)
14.3 萬人，而北美地區(qū)的胃癌相對少見，但在美國仍然居于腫瘤死因的第 8 位，據(jù)統(tǒng)計，2006 年美國新
發(fā)胃癌22，280例，死亡11，430例。
在我國，胃癌仍高居各種惡性腫瘤之首，每年新確診患者達(dá) 30 萬多，約占全球的 1/3；大約死亡 26
萬/年，占所有惡性腫瘤死亡的23.24%，死亡率接近25/10萬；同時，多年來仍然呈上升趨勢。由于胃癌
早期診斷率較低，臨床確診時接近 40%的患者失去手術(shù)機(jī)會，而且即使行根治術(shù)的患者，術(shù)后又有將近
50%左右會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，所以大多數(shù)的患者需要接受化療。
胃癌的化療經(jīng)歷了近50年的歷史，氟脲嘧啶類藥物始終貫穿其中，迄今為止仍然是構(gòu)成胃癌化療的
基本用藥之一�？ㄅ嗨麨I(Capecitabine，Xeloda，希羅達(dá))是一種新型口服氟脲嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，進(jìn)入機(jī)體后通過獨特的三步酶促反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為 5-氟脲嘧啶(5-Fu)而發(fā)揮高度選擇性抗癌作用，具有明顯的細(xì)胞靶向性和模擬持續(xù)5-Fu靜脈滴注的藥動學(xué)特性，對多種實體腫瘤包括胃癌在內(nèi)有較強(qiáng)的
抗癌活性。另外，由于其療效確切，毒副反應(yīng)少，耐受性好，口服方便，故樂于為廣大患者所接受。近
年來，希羅達(dá)用于晚期胃癌化療的臨床研究和實踐越來越多，大有取代 5-Fu的趨勢�，F(xiàn)將近年來希羅達(dá)
治療胃癌有關(guān)研究的新進(jìn)展綜述如下：
一、 實驗研究和單藥治療
希羅達(dá)屬于5-Fu的前體藥物， 口服后生物利用度很高， 可經(jīng)小腸完整吸收， 模擬持續(xù)性靜脈輸注5-Fu，同時避免胃腸外給藥的屏障問題，這為希羅達(dá)在胃癌化療中的最佳使用提供了特別的基礎(chǔ)。希羅達(dá)吸收
后通過肝臟和腫瘤組織內(nèi)的羧酸酯酶、胞苷脫氨酶的作用下形成 2 種中間產(chǎn)物―脫氧氟胞苷和脫氧氟尿
苷，最后通過胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的催化在在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?5-Fu，發(fā)揮選擇性的局部抗癌作用。
之后，5-Fu 則在二氫嘧啶脫氫酶(DPD)、二氫嘧啶酶以及 b-酰脲-丙酸酶的作用下降解為 a-氟-b-丙氨酸
(FBAL)排出體外，其中 DPD 是這一分解代謝過程的限速酶。上述希羅達(dá)在腫瘤組織中選擇性活化， 大
大提高了藥物在癌細(xì)胞內(nèi)的濃度和抗腫瘤作用，并且明顯減少了全身的毒性作用，達(dá)到高效的靶向治療。 324 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
TP酶是近年來日益受到重視的腫瘤細(xì)胞生長因子。1992年，F(xiàn)urukawa 首先發(fā)現(xiàn) TP酶具有血管生成
活性，與血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(platelet-derived endothelial cell growth factor，PD-ECGF)的結(jié)構(gòu)和
作用十分相似，因此TP酶又被稱為腫瘤相關(guān)血管生成因子。多項研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn) TP酶在包括胃癌在內(nèi)的
多種惡性腫瘤組織中的活性明顯高于正常組織[1]。現(xiàn)在已知 TP酶對腫瘤的負(fù)面影響主要是該酶的促腫瘤
血管生成作用，腫瘤組織的TP酶過度表達(dá)雖然是不良的預(yù)后因素，但同時也意味著十分有利于希羅達(dá)在
腫瘤組織內(nèi)選擇性激活，可以提高腫瘤組織內(nèi)的 5-Fu濃度，從而在一定程度上發(fā)揮增強(qiáng)藥物濃度的靶向
聚集和增強(qiáng)抗癌作用。宋振川等[2]
曾經(jīng)應(yīng)用 ELISA 法檢測了胃癌患者的胃癌組織、正常胃粘膜、胃周淋
巴結(jié)及網(wǎng)膜組織中的TP酶的含量，發(fā)現(xiàn) TP酶在胃癌組織和胃周淋巴結(jié)中的含量明顯高于正常胃粘膜和
網(wǎng)膜組織(P<0.05)；從而提示5-Fu類藥物，尤其是希羅達(dá)可以作為胃癌化療的基本藥物。
1998年，日本學(xué)者Ishlkawa 等[3]
在體外實驗研究中發(fā)現(xiàn)希羅達(dá)對于包括胃癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等多
個裸鼠腫瘤模型中的腫瘤有效，尤其是抗胃癌生物活性高。Verweij 等[4]
進(jìn)一步的動物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)：希
羅達(dá)聯(lián)合順鉑(PDD)對于異種移植的胃癌具有協(xié)同抑制作用。新近，F(xiàn)ujimoto-Ouchi
等[5]
還發(fā)現(xiàn)，希羅達(dá)、PDD聯(lián)合曲妥珠單抗(Herceptin)在腫瘤異種移植模型上， 可明顯抑制Her-2過表達(dá)的人類胃癌腫瘤的生長。
早在 2001 年 ASCO 年會上，日本 Wasaburo 等[6]
最先報告了希羅達(dá)單藥治療進(jìn)展期胃癌的 II 期臨床
研究，共入組31例胃癌患者，每天口服希羅達(dá) 1657mg/m2
，連用 3 周，每 4周重復(fù)；結(jié)果：客觀有效率
(RR)達(dá)到19.4%(95%CI： 7.5～37.5%)， 中位生存期(MST)和中位疾病進(jìn)展時間(TTP)分別為 248 天(95%CI：
193～313 天)和 85 天(95%CI：44～129 天)。同年，韓國的 Hong 等[7]
也進(jìn)行了一項希羅達(dá)治療晚期/轉(zhuǎn)
移性胃癌的開放的多中心 II 期臨床研究，有4 個中心參與，口服希羅達(dá) 1250mg/m2
，Bid，d1～14，每 3
周重復(fù)。 共入選44例初治的胃癌， 40例可以評價療效。 結(jié)果獲得部分緩解(PR)15例 (34%)， 疾病穩(wěn)定(SD)13
例(30%)，中位 TTP 為 3.2 月，MST 為 9.5 月；主要的不良反應(yīng)有手足綜合癥 (68.2%) 、惡心(27.3%)、腹瀉(27.3%)和厭食(20.5%)。2002年，墨西哥學(xué)者 Leon-Rodriguez 等報告，口服希羅達(dá) 1250mg/m2
，Bid，d1～21， q4w， 治療進(jìn)展期胃癌 18例， 獲得 RR 26%。 2003年， 日本 Koizumi報告， 應(yīng)用希羅達(dá)828mg/m2
，Bid， d1～14， q3w， 治療進(jìn)展期胃癌， RR為 19%。 2004年， 韓國的 Hong等報告， 應(yīng)用希羅達(dá) 1250mg/m2
，Bid，d1～14，q3w，治療 44 例進(jìn)展期胃癌， RR 達(dá)到 34%。到了 2006 年， 日本 Sakamoto 等[8]
又報
告了一項希羅達(dá)治療晚期胃癌 4 周方案的多中心 II 期臨床研究。希羅達(dá) 828 mg/m2
，bid，d1～21，每 4
周重復(fù)。60 例初治的晚期胃癌入組，55例可評價療效， RR為 29%，另有 20%的患者獲得 SD；如果按
意向性治療分析(ITT) ......
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