宋啟斌.pdf
http://www.www.srpcoatings.com
| 第1頁 |
| 第3頁 |
參見附件(265kb)。
216 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
生物標志與非小細胞肺癌的個體化診斷和治療
武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心 宋啟斌 胡 勝
摘要 TNM分期系統(tǒng)雖然在治療選擇、預(yù)后判斷中發(fā)揮重要作用，但并不是癌癥(包括
NSCLC)治療策略的完美標準。使用基因組、蛋白組技術(shù)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種關(guān)鍵基因、突變(如
EGRF)和細胞內(nèi)信號分子、通路——生物標志，可能與肺癌的分期、預(yù)后和藥物敏感性有關(guān)，但臨床使用的價值目前還未取得完全一致。聯(lián)合多個生物標志，甚至以整個信號通路為標志，優(yōu)化NSCLC個體化治療進行的時代將會到來。
一、 肺癌的流行病學(xué)
在世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)生率居惡性腫瘤第二位，但為惡性腫瘤死亡的首要原因。2002年全世界肺
癌的新發(fā)病例為130萬，幾乎一半(49.9%)發(fā)生在發(fā)展中國家。估計到2020年每年新診斷的肺癌患者仍會持
續(xù)升高。2007年美國新診斷的肺癌患者預(yù)計為213 380，死亡患者為160 390。我國2000年肺癌男性調(diào)整發(fā)
病率為38.5/10萬，死亡率33.2/10萬；女性調(diào)整發(fā)病率為15.7/10萬，死亡率為13. 5/10萬；2000年到2005年，肺癌的發(fā)生率上升了30.5%。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的80%，其療效
令人失望，美國5年生存率為15%，歐洲為10%，發(fā)展中國家甚至低于8.9%。復(fù)發(fā)和重要器官的轉(zhuǎn)移是治
療失敗的主要原因。
二、 NSCLC個體化治療的現(xiàn)狀
癌癥個體化治療是指根據(jù)每個患者的不同病情，制定特異的治療方案，給予患者最適當有效的治療，但目前的NSCLC個體化治療還僅停留在TNM分期的層次上。
TNM 分期系統(tǒng)由AJCC(American Joint Committeeon Cancer)于1958年頒布， 幾乎專門依據(jù)疾病的解剖
學(xué)范圍制定。其主要功能是提供預(yù)后信息，選擇初始治療策略；其次是在臨床試驗中分層患者，使醫(yī)學(xué)
中心之間的研究結(jié)果交流更準確。偶爾，若AJCC認為腫瘤的分級、細胞學(xué)亞型或患者的年齡可以提高預(yù)
計生存的準確性或治療反應(yīng)，也會被加入到TNM系統(tǒng)。
但TNM分期系統(tǒng)并不能解釋同樣的分期和治療方案，患者其預(yù)后差異很大甚至截然不同的現(xiàn)象。提
示TNM分期不是選擇癌癥(包括NSCLC)治療的完美標準。
慶幸的是，目前對于預(yù)后判斷和選擇治療方法，出現(xiàn)了新的機會。首先，依據(jù)基因表達標志的差異
可將NSCLC分為預(yù)后有明顯差異的亞型(獨立于傳統(tǒng)的病理學(xué)分類)，從而在分子水平上指導(dǎo)肺癌的個體
化治療。
第二，與TNM提出的時代不同，新型化療藥物更有效和更廣泛的使用，如紫杉醇、吉西他濱、長春
瑞濱、培美曲賽。
第三，新的靶向藥物，如Erlotinib (Tarceva)，Gefitinib (Iressa)和Heceptin，僅僅對具有特異分子標志
的患者有效。如Gefitinib用于肺癌的治療，療效由EGFR基因突變、拷貝數(shù)目所決定，提示EGFR基因狀態(tài)
也是一種分子生物標志。 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007) 217
雖然目前生物標志還沒有正式加入NSCLC的TNM分期系統(tǒng)，但新發(fā)現(xiàn)的肺癌生物標志，用于NSCLC
個體化治療的研究已經(jīng)取得了重大進展。可以預(yù)計，生物標志正式加入到TNM分期系統(tǒng)，或作為一個補
充進行協(xié)同評估(co-evaluation)的時代即將到來。
三、 NSCLC中的生物標志
惡性細胞的增殖和轉(zhuǎn)移一般由原癌基因激活、腫瘤抑制基因的失活和/或DNA修復(fù)機制失活導(dǎo)致，以
及其他異常，如RNA的表達、蛋白的翻譯和翻譯后的修飾和功能。
因此，DNA基礎(chǔ)的生物標志包括SNP(單核苷酸多態(tài)性)、染色體異常、DNA拷貝數(shù)目異常以及各種啟
動子區(qū)域的甲基化。RNA的生物標志包括，基因過表達或低表達，各種調(diào)節(jié)RNA(如小RNA、微RNA)。
蛋白生物標志包括細胞膜表面分子、腫瘤抗原、蛋白磷酸化、糖基化狀態(tài)。
當然，肺癌的腫瘤生物標志也可分為血清生物標志、組織生物標志、分泌物(唾液、痰液)生物標志。
血清生物標志最具吸引力，因為其在任何時候均容易獲得；含有大量的生物信息(如低分子量的血清多肽
組，Peptidome)。NSCLC的生物標志除了常見的CEA、NSE外，還包括生長因子及其受體、癌基因，如
K-ras、EGFR和HER-2。此外，還有細胞周期特異蛋白和凋亡調(diào)節(jié)分子，如p53、Bcl2、Rb和p16INK4a。其
他包括DNA修復(fù)相關(guān)分子、VEGF、干細胞因子(stem cell fator，SCF)和肝細胞生長因子(HGF)。聯(lián)合多個
標志比單個標志更有選擇性和有效性。
盡管已發(fā)現(xiàn)生物標志可能與肺癌的分期或預(yù)后有關(guān)，但目前的臨床使用的價值還未取得一致。但是，反應(yīng)一些關(guān)鍵細胞內(nèi)信號通路的生物標志的研究已經(jīng)取得相當大的進展，尤其特異的受體酪氨酸激酶信
號通路(EGFR)。
四、 生物標志物與NSCLC的診斷分類
在肺癌中，目前一個重要的方向是使用基因和蛋白微陣列(芯片)探討癌癥細胞的分子生物學(xué)特性。
Sugita等用基因芯片和組織芯片檢測肺癌細胞系和187例臨床NSCLC標本，發(fā)現(xiàn)癌癥/睪丸抗原(Cancer/
Testis Antigens，CTAg)可以作為中央型肺鱗癌和小細胞肺癌的生物標志物，用于早期診斷和療效監(jiān)測。
Inamura等對48例鱗癌使用40 386基因進行篩查，發(fā)現(xiàn)91個與細胞分化有關(guān)的基因在預(yù)后好的組高表達，而1 499個與翻譯功能相關(guān)的基因在預(yù)后差的組高表達。
生物標志物用于肺癌分類研究的最多的是肺腺癌(腺癌的發(fā)生率最高)。2001年，Bhattacharjee等首次
使用微陣列方法對186例肺癌(127例腺癌)和17正常肺組織進行分析，發(fā)現(xiàn)腺癌可以再分為4類(C1、C2、C3和C4)，C1主要表達增殖相關(guān)的基因，C2神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)的基因表達，C3主要表達鳥氨酸脫羧酶和谷
胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶基因，C4主要表達Ⅱ型肺泡上皮標志。這種分類與臨床病理也存在聯(lián)系，C1大多是分化
差的腫瘤，而C3、C4為分化好的腫瘤；C2居中。隨后，Takuechi等對149例NSCLC(90例腺癌)進行18 175
個基因表達分析， 發(fā)現(xiàn)腺癌可以分為2類， 終末呼吸單位型(TRU)和非終末呼吸單位型，前者有更高的EGFR
突變和更差的預(yù)后。
隨后Beer使用微陣列技術(shù)對腺癌分析，發(fā)現(xiàn)使用50個基因可以將患者分為高危險和低危險2類，可以
明顯判斷早期肺癌的生存時間。 Potti等對198例早期NSCLC分析發(fā)現(xiàn)， 使用多基因表達標簽——metagene，可以預(yù)計患者是否發(fā)生復(fù)發(fā)，具有72%~79%的準確性。也有研究發(fā)現(xiàn)，使用128個基因的表達標簽可以預(yù)218 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
計肺癌的患者是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。
然而，微陣列在臨床上使用受到限制。近來，Chen等使用RT-PCR方法分析了125例NSCLC患者，從
672個具有侵襲特點基因中篩查16個與生存有關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)DUSP6、MMD、STAT1、ERBB3和LCK是5
個高危險基因 ......
生物標志與非小細胞肺癌的個體化診斷和治療
武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心 宋啟斌 胡 勝
摘要 TNM分期系統(tǒng)雖然在治療選擇、預(yù)后判斷中發(fā)揮重要作用，但并不是癌癥(包括
NSCLC)治療策略的完美標準。使用基因組、蛋白組技術(shù)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種關(guān)鍵基因、突變(如
EGRF)和細胞內(nèi)信號分子、通路——生物標志，可能與肺癌的分期、預(yù)后和藥物敏感性有關(guān)，但臨床使用的價值目前還未取得完全一致。聯(lián)合多個生物標志，甚至以整個信號通路為標志，優(yōu)化NSCLC個體化治療進行的時代將會到來。
一、 肺癌的流行病學(xué)
在世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)生率居惡性腫瘤第二位，但為惡性腫瘤死亡的首要原因。2002年全世界肺
癌的新發(fā)病例為130萬，幾乎一半(49.9%)發(fā)生在發(fā)展中國家。估計到2020年每年新診斷的肺癌患者仍會持
續(xù)升高。2007年美國新診斷的肺癌患者預(yù)計為213 380，死亡患者為160 390。我國2000年肺癌男性調(diào)整發(fā)
病率為38.5/10萬，死亡率33.2/10萬；女性調(diào)整發(fā)病率為15.7/10萬，死亡率為13. 5/10萬；2000年到2005年，肺癌的發(fā)生率上升了30.5%。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的80%，其療效
令人失望，美國5年生存率為15%，歐洲為10%，發(fā)展中國家甚至低于8.9%。復(fù)發(fā)和重要器官的轉(zhuǎn)移是治
療失敗的主要原因。
二、 NSCLC個體化治療的現(xiàn)狀
癌癥個體化治療是指根據(jù)每個患者的不同病情，制定特異的治療方案，給予患者最適當有效的治療，但目前的NSCLC個體化治療還僅停留在TNM分期的層次上。
TNM 分期系統(tǒng)由AJCC(American Joint Committeeon Cancer)于1958年頒布， 幾乎專門依據(jù)疾病的解剖
學(xué)范圍制定。其主要功能是提供預(yù)后信息，選擇初始治療策略；其次是在臨床試驗中分層患者，使醫(yī)學(xué)
中心之間的研究結(jié)果交流更準確。偶爾，若AJCC認為腫瘤的分級、細胞學(xué)亞型或患者的年齡可以提高預(yù)
計生存的準確性或治療反應(yīng)，也會被加入到TNM系統(tǒng)。
但TNM分期系統(tǒng)并不能解釋同樣的分期和治療方案，患者其預(yù)后差異很大甚至截然不同的現(xiàn)象。提
示TNM分期不是選擇癌癥(包括NSCLC)治療的完美標準。
慶幸的是，目前對于預(yù)后判斷和選擇治療方法，出現(xiàn)了新的機會。首先，依據(jù)基因表達標志的差異
可將NSCLC分為預(yù)后有明顯差異的亞型(獨立于傳統(tǒng)的病理學(xué)分類)，從而在分子水平上指導(dǎo)肺癌的個體
化治療。
第二，與TNM提出的時代不同，新型化療藥物更有效和更廣泛的使用，如紫杉醇、吉西他濱、長春
瑞濱、培美曲賽。
第三，新的靶向藥物，如Erlotinib (Tarceva)，Gefitinib (Iressa)和Heceptin，僅僅對具有特異分子標志
的患者有效。如Gefitinib用于肺癌的治療，療效由EGFR基因突變、拷貝數(shù)目所決定，提示EGFR基因狀態(tài)
也是一種分子生物標志。 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007) 217
雖然目前生物標志還沒有正式加入NSCLC的TNM分期系統(tǒng)，但新發(fā)現(xiàn)的肺癌生物標志，用于NSCLC
個體化治療的研究已經(jīng)取得了重大進展。可以預(yù)計，生物標志正式加入到TNM分期系統(tǒng)，或作為一個補
充進行協(xié)同評估(co-evaluation)的時代即將到來。
三、 NSCLC中的生物標志
惡性細胞的增殖和轉(zhuǎn)移一般由原癌基因激活、腫瘤抑制基因的失活和/或DNA修復(fù)機制失活導(dǎo)致，以
及其他異常，如RNA的表達、蛋白的翻譯和翻譯后的修飾和功能。
因此，DNA基礎(chǔ)的生物標志包括SNP(單核苷酸多態(tài)性)、染色體異常、DNA拷貝數(shù)目異常以及各種啟
動子區(qū)域的甲基化。RNA的生物標志包括，基因過表達或低表達，各種調(diào)節(jié)RNA(如小RNA、微RNA)。
蛋白生物標志包括細胞膜表面分子、腫瘤抗原、蛋白磷酸化、糖基化狀態(tài)。
當然，肺癌的腫瘤生物標志也可分為血清生物標志、組織生物標志、分泌物(唾液、痰液)生物標志。
血清生物標志最具吸引力，因為其在任何時候均容易獲得；含有大量的生物信息(如低分子量的血清多肽
組，Peptidome)。NSCLC的生物標志除了常見的CEA、NSE外，還包括生長因子及其受體、癌基因，如
K-ras、EGFR和HER-2。此外，還有細胞周期特異蛋白和凋亡調(diào)節(jié)分子，如p53、Bcl2、Rb和p16INK4a。其
他包括DNA修復(fù)相關(guān)分子、VEGF、干細胞因子(stem cell fator，SCF)和肝細胞生長因子(HGF)。聯(lián)合多個
標志比單個標志更有選擇性和有效性。
盡管已發(fā)現(xiàn)生物標志可能與肺癌的分期或預(yù)后有關(guān)，但目前的臨床使用的價值還未取得一致。但是，反應(yīng)一些關(guān)鍵細胞內(nèi)信號通路的生物標志的研究已經(jīng)取得相當大的進展，尤其特異的受體酪氨酸激酶信
號通路(EGFR)。
四、 生物標志物與NSCLC的診斷分類
在肺癌中，目前一個重要的方向是使用基因和蛋白微陣列(芯片)探討癌癥細胞的分子生物學(xué)特性。
Sugita等用基因芯片和組織芯片檢測肺癌細胞系和187例臨床NSCLC標本，發(fā)現(xiàn)癌癥/睪丸抗原(Cancer/
Testis Antigens，CTAg)可以作為中央型肺鱗癌和小細胞肺癌的生物標志物，用于早期診斷和療效監(jiān)測。
Inamura等對48例鱗癌使用40 386基因進行篩查，發(fā)現(xiàn)91個與細胞分化有關(guān)的基因在預(yù)后好的組高表達，而1 499個與翻譯功能相關(guān)的基因在預(yù)后差的組高表達。
生物標志物用于肺癌分類研究的最多的是肺腺癌(腺癌的發(fā)生率最高)。2001年，Bhattacharjee等首次
使用微陣列方法對186例肺癌(127例腺癌)和17正常肺組織進行分析，發(fā)現(xiàn)腺癌可以再分為4類(C1、C2、C3和C4)，C1主要表達增殖相關(guān)的基因，C2神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)的基因表達，C3主要表達鳥氨酸脫羧酶和谷
胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶基因，C4主要表達Ⅱ型肺泡上皮標志。這種分類與臨床病理也存在聯(lián)系，C1大多是分化
差的腫瘤，而C3、C4為分化好的腫瘤；C2居中。隨后，Takuechi等對149例NSCLC(90例腺癌)進行18 175
個基因表達分析， 發(fā)現(xiàn)腺癌可以分為2類， 終末呼吸單位型(TRU)和非終末呼吸單位型，前者有更高的EGFR
突變和更差的預(yù)后。
隨后Beer使用微陣列技術(shù)對腺癌分析，發(fā)現(xiàn)使用50個基因可以將患者分為高危險和低危險2類，可以
明顯判斷早期肺癌的生存時間。 Potti等對198例早期NSCLC分析發(fā)現(xiàn)， 使用多基因表達標簽——metagene，可以預(yù)計患者是否發(fā)生復(fù)發(fā)，具有72%~79%的準確性。也有研究發(fā)現(xiàn)，使用128個基因的表達標簽可以預(yù)218 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
計肺癌的患者是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。
然而，微陣列在臨床上使用受到限制。近來，Chen等使用RT-PCR方法分析了125例NSCLC患者，從
672個具有侵襲特點基因中篩查16個與生存有關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)DUSP6、MMD、STAT1、ERBB3和LCK是5
個高危險基因 ......
您現(xiàn)在查看是摘要介紹頁，詳見PDF附件(265KB，8頁)。