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中國臨床腫瘤學教育專輯 (2007) 265
EGFR 靶向藥物治療胃腸道腫瘤的新進展
哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 白玉賢 劉 磊 韓 宇
胃癌與結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期�；熓峭砥谖改c道腫瘤的
主要治療手段，但是一線方案治療晚期結直腸癌的有效率僅為30%～40%，中位生存期僅為15～18 個月
[1, 2]
，二線以上方案的有效率則更低。且化療的3、4級毒副反應較為常見，降低了患者的生活質量[3]。建
立在分子生物學基礎上的靶向治療，以其有效低毒的特點成為近年的研究熱點，并在胃腸道腫瘤的治療
中獲得了實質性的療效，其中靶向表皮生長因子受體的治療備受關注。
一、 表皮生長因子受體
表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的
多功能糖蛋白，是 HER/ErbB 家族成員之一。該家族包括 EGFR、HER2、HER3 和 HER4。EGFR 與其
配體(EGF、TGFα、HB - EGF、amphiregulin、betacellulin)結合后在細胞表面形成二聚體。這種二聚體包
括與其本身形成的同源二聚體和與erbB 家族其它成員形成的異源二聚體。受體二聚體化后，內在的蛋白
激酶活化，TK 磷酸化使信號下傳[4]。從而，激活其下游的 3 條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)、JAK 和 STAT通路。3 條信號轉導通路最終介導細
胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復等一系列過程。靶向 EGFR 的藥物，通過阻斷信號傳
導，來達到治療目的[5, 6]。
二、 EGFR 與胃腸道腫瘤
EGFR存在于大多數(shù)細胞中，在多種腫瘤中都有表達，如結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非
小細胞肺癌等，其中在結直腸癌的陽性表達率為25%～77%[7]
，在胃癌的陽性表達率為 38%～51.5%.這
種異常表達與腫瘤細胞的增殖、新生血管形成、侵襲、轉移及抗凋亡等有關，過度表達的 EGFR 常常預
示著無病生存期和總生存期下降、復發(fā)及遠處轉移的風險增加[8]。同時表達 EGFR 及其配體 TGF2α 的胃
癌預后差， 5 年生存率只有12% ，而EGFR及 TGF2α表達水平正�；蛘咧挥心骋贿^度表達的胃癌，5 年
生存率則有45%和36%[9]。Radinsky 等[10]
檢測了大腸癌手術后標本的 EGFR 表達情況，發(fā)現(xiàn)晚期大腸癌
(Dukes’D 期、肝轉移) 的EGFR mRNA 的水平是早期病變的 10～20 倍。
三、 靶向EGFR的藥物分類
根據(jù)藥物的作用靶點和性質，可將靶向 EFGR 藥物分為兩類: 一類是單克隆抗體(Cetuximab，ABX-EGF， EMD 72000等)，通過識別受體的胞外區(qū)，競爭與配體結合，干擾EGFR的自身磷酸化及阻
礙細胞表面 EGFR 二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)激活，從而抑制腫瘤細胞增殖；另一類是小分子的化
合物(IRESSA，Erlotinib，EKB2569等)，能進入細胞內，直接作用于 EGFR的胞內區(qū)，干擾 ATP結合，抑制酪氨酸的活性阻斷激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底阻斷異常的酪氨酸激酶信號傳導
[11, 12]。
雖然兩類藥物的作用部位不同，但通過阻止配體介導的受體及下游信號通路的激活，最終產生相似的效
果，即阻滯細胞在G1 期、促進凋亡、抑制新生血管形成、抑制侵襲和轉移，從而起到治療作用[13]。 266 中國臨床腫瘤學教育專輯 (2007)
四、 目前用于治療胃腸道腫瘤的靶向EGFR 藥物
(一) Cetuximab
Cetuximab( 又名IMC- C225，Erbitux，西妥昔單抗)，也是目前唯一獲準上市的新型人- 鼠單克隆嵌
合抗EGFR 抗體，可競爭性地與EGFR結合[14]
，抑制受體介導的多種生物活動。Cetuximab 可上調CDK
抑制蛋白p21 和p27 表達，下調細胞周期蛋白D1 表達，使細胞停滯于 G1 /G0 期[15]
，抑制腫瘤細胞增
殖。同時Cetuximab 可下調凋亡抑制基因 Bcl- 2 水平，上調促凋亡基因 Bax 水平[16]
，引起腫瘤細胞的凋
亡。此外，Cetuximab 能減少缺氧誘導因子- 1-α (HIF- 1α) 的水平，從而發(fā)揮對 VEGF 的調控，抑制新生
血管內皮細胞增殖，阻斷血管生成。Harding等實驗研究表明，Cetuximab與受體結合后，造成抗體-受體
復合物轉移到細胞內，引起EGFR 表達的下調[17]。而臨床證據(jù)也證實無論是單藥還是聯(lián)合化療，在結直
腸癌的治療中均顯示出較好的療效，且聯(lián)合化療的療效更優(yōu)于單藥�；谄淞己玫呐R床效果，2004 年被
FDA 批準上市，與伊立替康聯(lián)合應用治療 EGFR陽性，含伊立替康方案治療失敗的轉移性結直腸癌及單
藥用于不能耐受伊立替康的EGFR 陽性晚期結直腸癌。Bond I臨床試驗共納入 329 例伊立替康治療失敗
的結直腸癌，進行 Cetuximab±伊立替康治療結直腸癌的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組有效率明顯高于單藥組( 分別
為22.9%，10.8%，P=0.007) ，聯(lián)合組TTP 明顯延長( 4.1 vs 1.5 月，P<0.001) ，中位生存期分別為 8.6 個
月和6.9 個月( P=0.48)
[18]。同時還有試驗證明 Cetuximab對 EGFR 陰性的結腸癌有效，Chung 等[19]
發(fā)現(xiàn)
16 例伊立替康耐藥并且免疫組織化學( IHC) 證實 EGFR 陰性的結腸癌患者接受 Cetuximab( 2 例) 或聯(lián)
合伊立替康( 14 例) 治療，結果4 例緩解。該試驗結果提示 IHC作為檢測EGFR表達水平的方法有待進
一步證實，同時，Cetuximab的作用機制仍需繼續(xù)研究探索。也許 Cetuximab除同 EGFR受體結合外還與
其他受體結合，從而產生未知的生物學效應。
(二) Gefitinib
吉非替尼(Gefitinib)是一種小分子化合物，能進入細胞內，抑制 EGFR酪氨酸激酶磷酸化和 EGF刺激
的細胞增殖。其耐受性良好，常見的不良反應較輕，包括皮疹、腹瀉、轉氨酶升高、惡心等，偶爾有間
質性肺炎(ILD)。 許多研究證明Gefitinib 的療效與EGFR的突變呈正相關。 Lynch 等[20]
認為， 突變的EGFR
不但增強TK 對表皮生長因子的活性，也增加對 IRESSA 的敏感性。肺癌患者中EGFR外顯子 18、19、21 的缺失突變的患者對 Gefitinib 敏感。Gefitinib 于 2003 年 5 月被美國 FDA 批準，用于治療化療失敗
的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，并已于 2005 年 3 月在中國獲準上市。最近的一項臨床前研究顯示吉非
替尼聯(lián)合細胞毒性藥物能夠抑制該藥物觸發(fā)的 EGF信號傳導通路[21]。研究發(fā)現(xiàn)采用吉非替尼干擾伊立替
康體內活性代謝物 SN-38，能夠抑制所有 SN-38 觸發(fā)的信號通路活化 ......
EGFR 靶向藥物治療胃腸道腫瘤的新進展
哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 白玉賢 劉 磊 韓 宇
胃癌與結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期�；熓峭砥谖改c道腫瘤的
主要治療手段，但是一線方案治療晚期結直腸癌的有效率僅為30%～40%，中位生存期僅為15～18 個月
[1, 2]
，二線以上方案的有效率則更低。且化療的3、4級毒副反應較為常見，降低了患者的生活質量[3]。建
立在分子生物學基礎上的靶向治療，以其有效低毒的特點成為近年的研究熱點，并在胃腸道腫瘤的治療
中獲得了實質性的療效，其中靶向表皮生長因子受體的治療備受關注。
一、 表皮生長因子受體
表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的
多功能糖蛋白，是 HER/ErbB 家族成員之一。該家族包括 EGFR、HER2、HER3 和 HER4。EGFR 與其
配體(EGF、TGFα、HB - EGF、amphiregulin、betacellulin)結合后在細胞表面形成二聚體。這種二聚體包
括與其本身形成的同源二聚體和與erbB 家族其它成員形成的異源二聚體。受體二聚體化后，內在的蛋白
激酶活化，TK 磷酸化使信號下傳[4]。從而，激活其下游的 3 條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)、JAK 和 STAT通路。3 條信號轉導通路最終介導細
胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復等一系列過程。靶向 EGFR 的藥物，通過阻斷信號傳
導，來達到治療目的[5, 6]。
二、 EGFR 與胃腸道腫瘤
EGFR存在于大多數(shù)細胞中，在多種腫瘤中都有表達，如結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非
小細胞肺癌等，其中在結直腸癌的陽性表達率為25%～77%[7]
，在胃癌的陽性表達率為 38%～51.5%.這
種異常表達與腫瘤細胞的增殖、新生血管形成、侵襲、轉移及抗凋亡等有關，過度表達的 EGFR 常常預
示著無病生存期和總生存期下降、復發(fā)及遠處轉移的風險增加[8]。同時表達 EGFR 及其配體 TGF2α 的胃
癌預后差， 5 年生存率只有12% ，而EGFR及 TGF2α表達水平正�；蛘咧挥心骋贿^度表達的胃癌，5 年
生存率則有45%和36%[9]。Radinsky 等[10]
檢測了大腸癌手術后標本的 EGFR 表達情況，發(fā)現(xiàn)晚期大腸癌
(Dukes’D 期、肝轉移) 的EGFR mRNA 的水平是早期病變的 10～20 倍。
三、 靶向EGFR的藥物分類
根據(jù)藥物的作用靶點和性質，可將靶向 EFGR 藥物分為兩類: 一類是單克隆抗體(Cetuximab，ABX-EGF， EMD 72000等)，通過識別受體的胞外區(qū)，競爭與配體結合，干擾EGFR的自身磷酸化及阻
礙細胞表面 EGFR 二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)激活，從而抑制腫瘤細胞增殖；另一類是小分子的化
合物(IRESSA，Erlotinib，EKB2569等)，能進入細胞內，直接作用于 EGFR的胞內區(qū)，干擾 ATP結合，抑制酪氨酸的活性阻斷激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底阻斷異常的酪氨酸激酶信號傳導
[11, 12]。
雖然兩類藥物的作用部位不同，但通過阻止配體介導的受體及下游信號通路的激活，最終產生相似的效
果，即阻滯細胞在G1 期、促進凋亡、抑制新生血管形成、抑制侵襲和轉移，從而起到治療作用[13]。 266 中國臨床腫瘤學教育專輯 (2007)
四、 目前用于治療胃腸道腫瘤的靶向EGFR 藥物
(一) Cetuximab
Cetuximab( 又名IMC- C225，Erbitux，西妥昔單抗)，也是目前唯一獲準上市的新型人- 鼠單克隆嵌
合抗EGFR 抗體，可競爭性地與EGFR結合[14]
，抑制受體介導的多種生物活動。Cetuximab 可上調CDK
抑制蛋白p21 和p27 表達，下調細胞周期蛋白D1 表達，使細胞停滯于 G1 /G0 期[15]
，抑制腫瘤細胞增
殖。同時Cetuximab 可下調凋亡抑制基因 Bcl- 2 水平，上調促凋亡基因 Bax 水平[16]
，引起腫瘤細胞的凋
亡。此外，Cetuximab 能減少缺氧誘導因子- 1-α (HIF- 1α) 的水平，從而發(fā)揮對 VEGF 的調控，抑制新生
血管內皮細胞增殖，阻斷血管生成。Harding等實驗研究表明，Cetuximab與受體結合后，造成抗體-受體
復合物轉移到細胞內，引起EGFR 表達的下調[17]。而臨床證據(jù)也證實無論是單藥還是聯(lián)合化療，在結直
腸癌的治療中均顯示出較好的療效，且聯(lián)合化療的療效更優(yōu)于單藥�；谄淞己玫呐R床效果，2004 年被
FDA 批準上市，與伊立替康聯(lián)合應用治療 EGFR陽性，含伊立替康方案治療失敗的轉移性結直腸癌及單
藥用于不能耐受伊立替康的EGFR 陽性晚期結直腸癌。Bond I臨床試驗共納入 329 例伊立替康治療失敗
的結直腸癌，進行 Cetuximab±伊立替康治療結直腸癌的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組有效率明顯高于單藥組( 分別
為22.9%，10.8%，P=0.007) ，聯(lián)合組TTP 明顯延長( 4.1 vs 1.5 月，P<0.001) ，中位生存期分別為 8.6 個
月和6.9 個月( P=0.48)
[18]。同時還有試驗證明 Cetuximab對 EGFR 陰性的結腸癌有效，Chung 等[19]
發(fā)現(xiàn)
16 例伊立替康耐藥并且免疫組織化學( IHC) 證實 EGFR 陰性的結腸癌患者接受 Cetuximab( 2 例) 或聯(lián)
合伊立替康( 14 例) 治療，結果4 例緩解。該試驗結果提示 IHC作為檢測EGFR表達水平的方法有待進
一步證實，同時，Cetuximab的作用機制仍需繼續(xù)研究探索。也許 Cetuximab除同 EGFR受體結合外還與
其他受體結合，從而產生未知的生物學效應。
(二) Gefitinib
吉非替尼(Gefitinib)是一種小分子化合物，能進入細胞內，抑制 EGFR酪氨酸激酶磷酸化和 EGF刺激
的細胞增殖。其耐受性良好，常見的不良反應較輕，包括皮疹、腹瀉、轉氨酶升高、惡心等，偶爾有間
質性肺炎(ILD)。 許多研究證明Gefitinib 的療效與EGFR的突變呈正相關。 Lynch 等[20]
認為， 突變的EGFR
不但增強TK 對表皮生長因子的活性，也增加對 IRESSA 的敏感性。肺癌患者中EGFR外顯子 18、19、21 的缺失突變的患者對 Gefitinib 敏感。Gefitinib 于 2003 年 5 月被美國 FDA 批準，用于治療化療失敗
的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，并已于 2005 年 3 月在中國獲準上市。最近的一項臨床前研究顯示吉非
替尼聯(lián)合細胞毒性藥物能夠抑制該藥物觸發(fā)的 EGF信號傳導通路[21]。研究發(fā)現(xiàn)采用吉非替尼干擾伊立替
康體內活性代謝物 SN-38，能夠抑制所有 SN-38 觸發(fā)的信號通路活化 ......
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