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中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007) 285
進(jìn)展期胃癌新輔助化療的進(jìn)展
北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院 北京腫瘤醫(yī)院外科 季加孚 吳愛文
胃癌的術(shù)前輔助化療并非一個(gè)新的概念，很早就有相應(yīng)的理念和做法。主要原因在于胃癌早期發(fā)現(xiàn)
較為困難，一旦就診多為進(jìn)展期胃癌，術(shù)后5年生存率多在20-50%[1]。手術(shù)切除是目前唯一可能根治胃癌
的手段，但僅限于病變較早的I期胃癌，故而提高手術(shù)切除率是改善胃癌患者生存情況的切實(shí)措施。值得
注意的是，從目前研究資料來看，即使是姑息性切除也較未切除療效好。根據(jù)中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所
報(bào)告，未手術(shù)和剖腹探查患者的生存期在3.94-4.37個(gè)月，平均壽命7.08-12.95個(gè)月；而姑息性切除患者則
分別為11.35和14.64個(gè)月[2]。因此，目前在胃癌外科已經(jīng)初步達(dá)成了這樣兩個(gè)共識(shí)：(1)單純外科手術(shù)無法
達(dá)到生物學(xué)意義上的根治, 即便擴(kuò)大切除和淋巴結(jié)清掃范圍，仍然如此。(2)沒有出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患
者，姑息切除的效果較之未手術(shù)者效果要好。那么，積極尋求其他可能根治腫瘤的手段和提高手術(shù)切除
率，尤其是根治性切除率成為改善胃癌患者預(yù)后的兩大目標(biāo)。[3]
胃癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)，又稱術(shù)前化療，主要目的在于使腫瘤縮小，提高手術(shù)切
除率，改善治療效果。新輔助化療的方案均出自胃癌化療的經(jīng)驗(yàn)，早期多以 5-FU 及 PDD 為主要藥物，如FAM、EAP、ECF、ELF、FAMTX 等，但上述化療方案新推出時(shí)療效往往較好，而常常不能重復(fù)。近
年來在胃癌化療領(lǐng)域有較多發(fā)展，如5-Fu的持續(xù)灌注、化療增敏劑的使用、新型藥物的出現(xiàn)、與放療的
結(jié)合等，也為胃癌新輔助化療提供了新的希望，因而又成為進(jìn)展期胃癌研究的熱點(diǎn)。本文結(jié)合近年國內(nèi)
外有關(guān)胃癌新輔助化療的研究結(jié)果，對(duì)該領(lǐng)域的進(jìn)展情況綜述如下。
一、 療效的總體評(píng)價(jià)
一般認(rèn)為，新輔助化療的有效率為 31-70%，切除率因所選病例差異而相差較大(40-100%)，中位生存
期15-52個(gè)月。事實(shí)上，對(duì)于胃癌的新輔助化療，由于隨機(jī)前瞻性的臨床對(duì)照試驗(yàn)相對(duì)較少，限制了對(duì)此
問題的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。本研究組新近在循證醫(yī)學(xué)圖書館(Cochrane Library)發(fā)表的系統(tǒng)綜述，篩選出胃癌新輔助
化療的隨機(jī)對(duì)照研究共4項(xiàng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌新輔助化療的相對(duì)危險(xiǎn)度OR為1.05(95% CI: 0.73-1.50)，不支
持新輔助化療。但是文中也指出，前期隨機(jī)對(duì)照研究采用化療方案效果不佳，很大程度上影響了對(duì)新輔助
化療的綜合評(píng)價(jià)；[4]
另外，如納入 MAGIC 研究的結(jié)果，則兩組差異可達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。MAGIC 研
究納入 500 名胃癌患者，隨機(jī)分為圍手術(shù)期化療組和單純手術(shù)組�；煼桨甘切g(shù)前和術(shù)后均接受 ECF 方
案化療 3 周期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期化療組可使患者 5 年總生存率從 23%提高到 36%。[5]
該研究結(jié)果導(dǎo)致
2007年NCCN指南推薦胃癌新輔助化療作為 1 級(jí)證據(jù)。[6]
該研究后來也受到不少批評(píng)，包括胃癌手術(shù)不夠規(guī)范、術(shù)前分期不夠準(zhǔn)確、化療毒性反應(yīng)較重等，還
有認(rèn)為 MAGIC 研究中的化療方案 ECF(表柔比星、順鉑、5-FU)是 80 年代開始流行的胃癌化療方案，目
前已有新替代藥物，如奧沙利鉑替代順鉑、卡培他濱替代 5-FU，新一代藥物已顯示出很好的療效。[7]
筆
者在前期工作的基礎(chǔ)上，[8]
采用以奧沙利鉑為主的 FOLFOX 方案，組織開展北京市胃癌新輔助化療多中
心對(duì)照研究，截至2006年共納入99例胃癌患者，其中新輔助化療組 38 例，臨床有效率 58%，根治性切
除率高于對(duì)照組(63% vs 52%)。[9] 286 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
除此之外，常用于胃癌新輔助化療的藥物還有紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康和 S-1，均顯示了良好
的抗腫瘤特性。[3]
紫杉醇治療胃癌單藥有效率在 20%以上，聯(lián)合使用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、順鉑等藥物
可進(jìn)一步提高療效，最高可達(dá)70%。在我們臨床應(yīng)用來看，毒性反應(yīng)較輕，常規(guī)應(yīng)用抗過敏藥物后，最為
常見的毒性反應(yīng)是骨髓抑制和脫發(fā)等。奧沙利鉑聯(lián)合用藥治療晚期胃癌的有效率為 42.5-64%，主要毒性
反應(yīng)是周圍神經(jīng)損害。對(duì)多西紫杉醇治療胃癌的報(bào)告比紫杉醇還早，其有效率 17.5-24%，劑量由
60-100mg/m2
不等，不同用藥間隔和劑量有效率似乎相差不多，但其嚴(yán)重的骨髓抑制大大限制了其臨床應(yīng)
用，主要是中性粒細(xì)胞減少，且多為 III/IV度，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者不少見。依立替康治療晚期
胃癌單藥有效率為 14-23%，聯(lián)合用藥的有效率為 42.5-64%。其主要的毒性反應(yīng)為致命性腹瀉，其次為骨
髓抑制。近年來S-1 為主的化療方案報(bào)告較多。S-1是替加氟(tegafur, FT)、吉美拉西(gimeracil, CDHP)和
奧替拉西鉀(oteracil potassium, OXO)復(fù)方制劑的商品名，各組成摩爾比為 1:0.4:1。替加氟在吉美拉西和奧
替拉西鉀兩種藥物的調(diào)節(jié)作用下，增強(qiáng)了氟尿嘧啶的抗癌作用，降低了毒副作用。一項(xiàng) 1059 名日本胃癌
患者參加的多中心臨床研究結(jié)果顯示，在根治性胃癌手術(shù)后 S-1輔助治療組3 年生存率為 80.5%，而對(duì)照
組僅為70.1%，且不良反應(yīng)較輕，僅為惡心、嘔吐、食欲減退和輕度血液學(xué)毒性。[10]
Satoh S報(bào)告使用 S-1
聯(lián)合順鉑治療45例進(jìn)展期胃癌患者的結(jié)果，根治性切除率 80%，其中臨床分期 IV期的 27 例患者中有 10
例達(dá)到了R0切除，R0 切除與未達(dá)到 R0 切除的患者中位生存期分別為 22.3 和 12.6 個(gè)月，臨床 III期的患
者R0切除后2年生存率高達(dá)90.9%。[11]
意大利學(xué)者D'Ugo D 等報(bào)告 30例患者胃癌新輔助化療的3 年隨訪結(jié)果，其中 13例達(dá)到降期，80%根
治性切除，切除組3年生存率達(dá)到70.8%，全組為 56.7%，但文中未提及具體化療方案。[12]
美國 Ajani等
2006年報(bào)告了RTOG9904的結(jié)果，該研究方案為氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和順鉑兩周期化療后同步放化療(氟
尿嘧啶持續(xù)灌注并紫杉醇每周輸注)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，49 例患者(43 例可評(píng)價(jià))中，病理完全緩解和 R0 切除率
分別為26%和77%，獲得病理緩解的患者1 年生存率較高(82% vs 69%)，但不良反應(yīng)較多，4 度者占 21%。
該研究主要問題是 D2 淋巴結(jié)清掃者僅占 50%。[13]
美國斯隆凱特林紀(jì)念醫(yī)院采用氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑并術(shù)
后腹腔灌注化療，共 38 例患者入組，術(shù)前靜脈氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑兩個(gè)周期后接受胃癌根治術(shù)(D2 淋巴結(jié)
清掃)，術(shù)后腹腔灌注化療氟脲嘧啶脫氧核苷并亞葉酸鈣。該方案耐受良好，R0 切除率為84%。中位隨訪
43個(gè)月，15例患者仍然存活， 病理反應(yīng)良好者預(yù)后較好(P=0.053)。[14]
美國紐約大學(xué) Newman等報(bào)告同
上述報(bào)告同樣治療模式的研究結(jié)果，術(shù)前化療方案為依立替康聯(lián)合順鉑，32 例可評(píng)價(jià)胃癌患者中，中位
隨訪28個(gè)月，14例存活，25例R0 切除患者無局部復(fù)發(fā) ......
進(jìn)展期胃癌新輔助化療的進(jìn)展
北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院 北京腫瘤醫(yī)院外科 季加孚 吳愛文
胃癌的術(shù)前輔助化療并非一個(gè)新的概念，很早就有相應(yīng)的理念和做法。主要原因在于胃癌早期發(fā)現(xiàn)
較為困難，一旦就診多為進(jìn)展期胃癌，術(shù)后5年生存率多在20-50%[1]。手術(shù)切除是目前唯一可能根治胃癌
的手段，但僅限于病變較早的I期胃癌，故而提高手術(shù)切除率是改善胃癌患者生存情況的切實(shí)措施。值得
注意的是，從目前研究資料來看，即使是姑息性切除也較未切除療效好。根據(jù)中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所
報(bào)告，未手術(shù)和剖腹探查患者的生存期在3.94-4.37個(gè)月，平均壽命7.08-12.95個(gè)月；而姑息性切除患者則
分別為11.35和14.64個(gè)月[2]。因此，目前在胃癌外科已經(jīng)初步達(dá)成了這樣兩個(gè)共識(shí)：(1)單純外科手術(shù)無法
達(dá)到生物學(xué)意義上的根治, 即便擴(kuò)大切除和淋巴結(jié)清掃范圍，仍然如此。(2)沒有出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患
者，姑息切除的效果較之未手術(shù)者效果要好。那么，積極尋求其他可能根治腫瘤的手段和提高手術(shù)切除
率，尤其是根治性切除率成為改善胃癌患者預(yù)后的兩大目標(biāo)。[3]
胃癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)，又稱術(shù)前化療，主要目的在于使腫瘤縮小，提高手術(shù)切
除率，改善治療效果。新輔助化療的方案均出自胃癌化療的經(jīng)驗(yàn)，早期多以 5-FU 及 PDD 為主要藥物，如FAM、EAP、ECF、ELF、FAMTX 等，但上述化療方案新推出時(shí)療效往往較好，而常常不能重復(fù)。近
年來在胃癌化療領(lǐng)域有較多發(fā)展，如5-Fu的持續(xù)灌注、化療增敏劑的使用、新型藥物的出現(xiàn)、與放療的
結(jié)合等，也為胃癌新輔助化療提供了新的希望，因而又成為進(jìn)展期胃癌研究的熱點(diǎn)。本文結(jié)合近年國內(nèi)
外有關(guān)胃癌新輔助化療的研究結(jié)果，對(duì)該領(lǐng)域的進(jìn)展情況綜述如下。
一、 療效的總體評(píng)價(jià)
一般認(rèn)為，新輔助化療的有效率為 31-70%，切除率因所選病例差異而相差較大(40-100%)，中位生存
期15-52個(gè)月。事實(shí)上，對(duì)于胃癌的新輔助化療，由于隨機(jī)前瞻性的臨床對(duì)照試驗(yàn)相對(duì)較少，限制了對(duì)此
問題的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。本研究組新近在循證醫(yī)學(xué)圖書館(Cochrane Library)發(fā)表的系統(tǒng)綜述，篩選出胃癌新輔助
化療的隨機(jī)對(duì)照研究共4項(xiàng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌新輔助化療的相對(duì)危險(xiǎn)度OR為1.05(95% CI: 0.73-1.50)，不支
持新輔助化療。但是文中也指出，前期隨機(jī)對(duì)照研究采用化療方案效果不佳，很大程度上影響了對(duì)新輔助
化療的綜合評(píng)價(jià)；[4]
另外，如納入 MAGIC 研究的結(jié)果，則兩組差異可達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。MAGIC 研
究納入 500 名胃癌患者，隨機(jī)分為圍手術(shù)期化療組和單純手術(shù)組�；煼桨甘切g(shù)前和術(shù)后均接受 ECF 方
案化療 3 周期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期化療組可使患者 5 年總生存率從 23%提高到 36%。[5]
該研究結(jié)果導(dǎo)致
2007年NCCN指南推薦胃癌新輔助化療作為 1 級(jí)證據(jù)。[6]
該研究后來也受到不少批評(píng)，包括胃癌手術(shù)不夠規(guī)范、術(shù)前分期不夠準(zhǔn)確、化療毒性反應(yīng)較重等，還
有認(rèn)為 MAGIC 研究中的化療方案 ECF(表柔比星、順鉑、5-FU)是 80 年代開始流行的胃癌化療方案，目
前已有新替代藥物，如奧沙利鉑替代順鉑、卡培他濱替代 5-FU，新一代藥物已顯示出很好的療效。[7]
筆
者在前期工作的基礎(chǔ)上，[8]
采用以奧沙利鉑為主的 FOLFOX 方案，組織開展北京市胃癌新輔助化療多中
心對(duì)照研究，截至2006年共納入99例胃癌患者，其中新輔助化療組 38 例，臨床有效率 58%，根治性切
除率高于對(duì)照組(63% vs 52%)。[9] 286 中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯 (2007)
除此之外，常用于胃癌新輔助化療的藥物還有紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康和 S-1，均顯示了良好
的抗腫瘤特性。[3]
紫杉醇治療胃癌單藥有效率在 20%以上，聯(lián)合使用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、順鉑等藥物
可進(jìn)一步提高療效，最高可達(dá)70%。在我們臨床應(yīng)用來看，毒性反應(yīng)較輕，常規(guī)應(yīng)用抗過敏藥物后，最為
常見的毒性反應(yīng)是骨髓抑制和脫發(fā)等。奧沙利鉑聯(lián)合用藥治療晚期胃癌的有效率為 42.5-64%，主要毒性
反應(yīng)是周圍神經(jīng)損害。對(duì)多西紫杉醇治療胃癌的報(bào)告比紫杉醇還早，其有效率 17.5-24%，劑量由
60-100mg/m2
不等，不同用藥間隔和劑量有效率似乎相差不多，但其嚴(yán)重的骨髓抑制大大限制了其臨床應(yīng)
用，主要是中性粒細(xì)胞減少，且多為 III/IV度，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者不少見。依立替康治療晚期
胃癌單藥有效率為 14-23%，聯(lián)合用藥的有效率為 42.5-64%。其主要的毒性反應(yīng)為致命性腹瀉，其次為骨
髓抑制。近年來S-1 為主的化療方案報(bào)告較多。S-1是替加氟(tegafur, FT)、吉美拉西(gimeracil, CDHP)和
奧替拉西鉀(oteracil potassium, OXO)復(fù)方制劑的商品名，各組成摩爾比為 1:0.4:1。替加氟在吉美拉西和奧
替拉西鉀兩種藥物的調(diào)節(jié)作用下，增強(qiáng)了氟尿嘧啶的抗癌作用，降低了毒副作用。一項(xiàng) 1059 名日本胃癌
患者參加的多中心臨床研究結(jié)果顯示，在根治性胃癌手術(shù)后 S-1輔助治療組3 年生存率為 80.5%，而對(duì)照
組僅為70.1%，且不良反應(yīng)較輕，僅為惡心、嘔吐、食欲減退和輕度血液學(xué)毒性。[10]
Satoh S報(bào)告使用 S-1
聯(lián)合順鉑治療45例進(jìn)展期胃癌患者的結(jié)果，根治性切除率 80%，其中臨床分期 IV期的 27 例患者中有 10
例達(dá)到了R0切除，R0 切除與未達(dá)到 R0 切除的患者中位生存期分別為 22.3 和 12.6 個(gè)月，臨床 III期的患
者R0切除后2年生存率高達(dá)90.9%。[11]
意大利學(xué)者D'Ugo D 等報(bào)告 30例患者胃癌新輔助化療的3 年隨訪結(jié)果，其中 13例達(dá)到降期，80%根
治性切除，切除組3年生存率達(dá)到70.8%，全組為 56.7%，但文中未提及具體化療方案。[12]
美國 Ajani等
2006年報(bào)告了RTOG9904的結(jié)果，該研究方案為氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和順鉑兩周期化療后同步放化療(氟
尿嘧啶持續(xù)灌注并紫杉醇每周輸注)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，49 例患者(43 例可評(píng)價(jià))中，病理完全緩解和 R0 切除率
分別為26%和77%，獲得病理緩解的患者1 年生存率較高(82% vs 69%)，但不良反應(yīng)較多，4 度者占 21%。
該研究主要問題是 D2 淋巴結(jié)清掃者僅占 50%。[13]
美國斯隆凱特林紀(jì)念醫(yī)院采用氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑并術(shù)
后腹腔灌注化療，共 38 例患者入組，術(shù)前靜脈氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑兩個(gè)周期后接受胃癌根治術(shù)(D2 淋巴結(jié)
清掃)，術(shù)后腹腔灌注化療氟脲嘧啶脫氧核苷并亞葉酸鈣。該方案耐受良好，R0 切除率為84%。中位隨訪
43個(gè)月，15例患者仍然存活， 病理反應(yīng)良好者預(yù)后較好(P=0.053)。[14]
美國紐約大學(xué) Newman等報(bào)告同
上述報(bào)告同樣治療模式的研究結(jié)果，術(shù)前化療方案為依立替康聯(lián)合順鉑，32 例可評(píng)價(jià)胃癌患者中，中位
隨訪28個(gè)月，14例存活，25例R0 切除患者無局部復(fù)發(fā) ......
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