乙型肝炎病毒的耐藥機(jī)制與臨床處理 .pdf
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參見附件(491kb)。
乙型肝炎病毒的
耐藥機(jī)制與臨床處理
上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院
感染科 陸志檬Anna S.F. Lok, MD
Professor of Internal Medicine and
Director of Clinical Hepatology
University of Michigan, Ann Arbor
Ann Arbor, Michigan
Hepatitis B Virus Resistance:
An Overview by a Clinician
for a Clinical Audience一，HBV的耐藥機(jī)制
?為什么會(huì)出現(xiàn)HBV耐藥?耐藥相關(guān)因素
病毒 藥物
宿主
?每天產(chǎn)生病毒顆粒的量
? 復(fù)制的保真性
? 事先存在的突變株
? 抗病毒強(qiáng)度
? 結(jié)構(gòu)
? 耐藥基因屏障
?抗病毒治療史
? 依從性
? 免疫狀態(tài)
? 藥物基因組學(xué)
? 體重為什么會(huì)出現(xiàn)HBV耐藥株？
? HBV復(fù)制速率極高：每天產(chǎn)生約1012-13個(gè)病毒顆粒
? 自發(fā)突變率高-HBV逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校對(duì)活性：
每復(fù)制105個(gè)堿基對(duì)產(chǎn)生1個(gè)錯(cuò)誤
? ? 每一天 每一天HBV HBV基因組上任何一個(gè)堿基位對(duì)都有可能產(chǎn) 基因組上任何一個(gè)堿基位對(duì)都有可能產(chǎn)
生突變 生突變
? 耐藥突變可能在治療前就存在interaction
Virion
Nucleus
Hepatocyte
translation
encapsidation
reverse transcription
pgRNA DNA (-)
cccDNA
amplification
transcription
mRNA
pgRNA
AAA AAA
AAA AAA cccDNA cccDNA
cccDNA formation
RC DNA
entry
polymerase
DNA (+)
(+) strand
synthesis
virion secretion
ER
HBeAg
HBsAg
receptor ?
ER
viral proteins
secretion
The HBV life cycle
Zoulim et al Future Virology 2006
Nucleoside
analogs病毒因素顯示：
?HBV具有高復(fù)制率、高突變率和
cccDNA池難于清除等生物學(xué)特
征是出現(xiàn)耐藥的重要因素藥物因素
?藥物的結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)和耐藥基因
屏障會(huì)影響耐藥率什么使得耐藥株成為優(yōu)勢(shì)株?
Antiviral Therapy
S S
S
S S
S S S
S
R
R
R R
R R R
? Survival of the fittest: selection of virus with survival
advantage in the presence of antiviral therapy上圖提示：
?在抗HBV藥物選擇性作用下，耐
藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株阿德福韋-DP 與自然底物dATP的結(jié)構(gòu)相似性
ADV-DP / dATP LAM-TP / dCTP
? 雙磷酸阿德福韋與自然底物dATP高度相似
微小差異 顯著差異上圖顯示
? ADV藥物的空間結(jié)構(gòu)與體內(nèi)自然底物十
分相似，在競(jìng)爭(zhēng)性滲入HBV DNA鏈中
易獲勝，可使ADV耐藥減少clinicaloptions.com/hep
4th Annual Clinical Care Options for Hepatitis Symposium: HBV Highlights1 0
5 7 4
25
29 30
2
7 10 13
9
24
41
45
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
< QL QL - 3log 3 to 4log > 4log < QL QL - 3log 3 to 4log > 4log
耐藥率%
HBeAg陽性1年 HBeAg陽性2年
替比夫定
拉米夫定
HBeAg HBeAg陽性患者中，兩治療組 陽性患者中，兩治療組1 1年和 年和2 2年時(shí) 年時(shí)
耐藥發(fā)生率的比較 耐藥發(fā)生率的比較
24周血清HBV DNA 水平(拷貝/毫升)T184 T184 S202 S202 恩替卡韋耐藥 恩替卡韋耐藥 (ETVr) (ETVr) M250 M250 or or 3 3 2 + +
ILV ILV CGI CGI
ACFGILMS ACFGILMS
乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)耐藥置換
YMDD YMDD fingers fingers palm palm thumb thumb
F F C C E E D D B B A A G G
L180M L180M
Das J Virol 2001; Das J Virol 2001; Stuyver Stuyver Hepatol 2001; Hepatol 2001; Bartholomeusz Bartholomeusz Antivir Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004 Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004
M204V/I M204V/I 拉米夫定耐藥 拉米夫定耐藥 (LVDr) (LVDr) 1 1
A181A/T A181A/T 阿德福韋耐藥 阿德福韋耐藥 (ADVr) (ADVr) N236T N236T or or 1 1
M204I M204I 替比夫定耐藥 替比夫定耐藥 ( (TBVr TBVr) ) 1 1耐藥的主要因素
z “抑制病毒復(fù)制的強(qiáng)度”– 病毒復(fù)制被抑制至一定程度使
新的突變無法產(chǎn)生
z “基因屏障”
病毒生存率的 病毒生存率的
影響 影響
藥動(dòng)學(xué)屏障 藥動(dòng)學(xué)屏障
藥物暴露量 藥物暴露量
抑制病毒復(fù)制需要的藥物濃度 抑制病毒復(fù)制需要的藥物濃度 2X 2X
100X 100X
需要置換的位點(diǎn)數(shù)目 需要置換的位點(diǎn)數(shù)目
3
2
1藥物因素顯示
? 在選擇或開發(fā)新藥時(shí)要考慮藥效、藥物
結(jié)構(gòu)、和耐藥基因屏障等因素宿主因素
? 治療前HBV DNA的高水平，多次治療病毒抑制不
徹底、? 有耐藥史、順從性差、? 治療方案和藥物組合不合理，? HBV特異性CB8+細(xì)胞功能的低下
? 高體重指數(shù)
均為耐藥突變株產(chǎn)生的高危因素。二，抗病毒耐藥的命名
? 美國(guó)NIH (2006)：
? 提出了耐藥命名標(biāo)準(zhǔn)化的建議 。
? 能夠?qū)е聦?duì)于核苷(酸)類似物耐藥的
HBV多聚酶基因區(qū)的氨基酸變化應(yīng)該被
稱為突變株(Mutations)，而不是變異
株(Variants)抗病毒耐藥命名__臨床上
? 基因型耐藥(Genotypic Resistance)在HBV基因上出現(xiàn)了
突變 ......
耐藥機(jī)制與臨床處理
上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院
感染科 陸志檬Anna S.F. Lok, MD
Professor of Internal Medicine and
Director of Clinical Hepatology
University of Michigan, Ann Arbor
Ann Arbor, Michigan
Hepatitis B Virus Resistance:
An Overview by a Clinician
for a Clinical Audience一，HBV的耐藥機(jī)制
?為什么會(huì)出現(xiàn)HBV耐藥?耐藥相關(guān)因素
病毒 藥物
宿主
?每天產(chǎn)生病毒顆粒的量
? 復(fù)制的保真性
? 事先存在的突變株
? 抗病毒強(qiáng)度
? 結(jié)構(gòu)
? 耐藥基因屏障
?抗病毒治療史
? 依從性
? 免疫狀態(tài)
? 藥物基因組學(xué)
? 體重為什么會(huì)出現(xiàn)HBV耐藥株？
? HBV復(fù)制速率極高：每天產(chǎn)生約1012-13個(gè)病毒顆粒
? 自發(fā)突變率高-HBV逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校對(duì)活性：
每復(fù)制105個(gè)堿基對(duì)產(chǎn)生1個(gè)錯(cuò)誤
? ? 每一天 每一天HBV HBV基因組上任何一個(gè)堿基位對(duì)都有可能產(chǎn) 基因組上任何一個(gè)堿基位對(duì)都有可能產(chǎn)
生突變 生突變
? 耐藥突變可能在治療前就存在interaction
Virion
Nucleus
Hepatocyte
translation
encapsidation
reverse transcription
pgRNA DNA (-)
cccDNA
amplification
transcription
mRNA
pgRNA
AAA AAA
AAA AAA cccDNA cccDNA
cccDNA formation
RC DNA
entry
polymerase
DNA (+)
(+) strand
synthesis
virion secretion
ER
HBeAg
HBsAg
receptor ?
ER
viral proteins
secretion
The HBV life cycle
Zoulim et al Future Virology 2006
Nucleoside
analogs病毒因素顯示：
?HBV具有高復(fù)制率、高突變率和
cccDNA池難于清除等生物學(xué)特
征是出現(xiàn)耐藥的重要因素藥物因素
?藥物的結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)和耐藥基因
屏障會(huì)影響耐藥率什么使得耐藥株成為優(yōu)勢(shì)株?
Antiviral Therapy
S S
S
S S
S S S
S
R
R
R R
R R R
? Survival of the fittest: selection of virus with survival
advantage in the presence of antiviral therapy上圖提示：
?在抗HBV藥物選擇性作用下，耐
藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株阿德福韋-DP 與自然底物dATP的結(jié)構(gòu)相似性
ADV-DP / dATP LAM-TP / dCTP
? 雙磷酸阿德福韋與自然底物dATP高度相似
微小差異 顯著差異上圖顯示
? ADV藥物的空間結(jié)構(gòu)與體內(nèi)自然底物十
分相似，在競(jìng)爭(zhēng)性滲入HBV DNA鏈中
易獲勝，可使ADV耐藥減少clinicaloptions.com/hep
4th Annual Clinical Care Options for Hepatitis Symposium: HBV Highlights1 0
5 7 4
25
29 30
2
7 10 13
9
24
41
45
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
< QL QL - 3log 3 to 4log > 4log < QL QL - 3log 3 to 4log > 4log
耐藥率%
HBeAg陽性1年 HBeAg陽性2年
替比夫定
拉米夫定
HBeAg HBeAg陽性患者中，兩治療組 陽性患者中，兩治療組1 1年和 年和2 2年時(shí) 年時(shí)
耐藥發(fā)生率的比較 耐藥發(fā)生率的比較
24周血清HBV DNA 水平(拷貝/毫升)T184 T184 S202 S202 恩替卡韋耐藥 恩替卡韋耐藥 (ETVr) (ETVr) M250 M250 or or 3 3 2 + +
ILV ILV CGI CGI
ACFGILMS ACFGILMS
乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)耐藥置換
YMDD YMDD fingers fingers palm palm thumb thumb
F F C C E E D D B B A A G G
L180M L180M
Das J Virol 2001; Das J Virol 2001; Stuyver Stuyver Hepatol 2001; Hepatol 2001; Bartholomeusz Bartholomeusz Antivir Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004 Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004
M204V/I M204V/I 拉米夫定耐藥 拉米夫定耐藥 (LVDr) (LVDr) 1 1
A181A/T A181A/T 阿德福韋耐藥 阿德福韋耐藥 (ADVr) (ADVr) N236T N236T or or 1 1
M204I M204I 替比夫定耐藥 替比夫定耐藥 ( (TBVr TBVr) ) 1 1耐藥的主要因素
z “抑制病毒復(fù)制的強(qiáng)度”– 病毒復(fù)制被抑制至一定程度使
新的突變無法產(chǎn)生
z “基因屏障”
病毒生存率的 病毒生存率的
影響 影響
藥動(dòng)學(xué)屏障 藥動(dòng)學(xué)屏障
藥物暴露量 藥物暴露量
抑制病毒復(fù)制需要的藥物濃度 抑制病毒復(fù)制需要的藥物濃度 2X 2X
100X 100X
需要置換的位點(diǎn)數(shù)目 需要置換的位點(diǎn)數(shù)目
3
2
1藥物因素顯示
? 在選擇或開發(fā)新藥時(shí)要考慮藥效、藥物
結(jié)構(gòu)、和耐藥基因屏障等因素宿主因素
? 治療前HBV DNA的高水平，多次治療病毒抑制不
徹底、? 有耐藥史、順從性差、? 治療方案和藥物組合不合理，? HBV特異性CB8+細(xì)胞功能的低下
? 高體重指數(shù)
均為耐藥突變株產(chǎn)生的高危因素。二，抗病毒耐藥的命名
? 美國(guó)NIH (2006)：
? 提出了耐藥命名標(biāo)準(zhǔn)化的建議 。
? 能夠?qū)е聦?duì)于核苷(酸)類似物耐藥的
HBV多聚酶基因區(qū)的氨基酸變化應(yīng)該被
稱為突變株(Mutations)，而不是變異
株(Variants)抗病毒耐藥命名__臨床上
? 基因型耐藥(Genotypic Resistance)在HBV基因上出現(xiàn)了
突變 ......
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