第05章 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 .doc
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參見附件(73kb)。
第五章 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)：細(xì)胞外因子通過與受體(膜受體或核受體)結(jié)合，引發(fā)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需要基因表達(dá)開始的過程。
第二節(jié) 基本組成
一、細(xì)胞外因子
刺激細(xì)胞增殖的因子：
1.生長因子(8rowthfactor) 這是一大類種類繁多，以刺激細(xì)胞生長為其特征的多
肽，因它們的生理作用而傷名。它們的共同特點(diǎn)是：
① 生長因子受體都具有酪氨酸激酶活性；
② 特異性，基本上海一種細(xì)胞生長因子都有與之相對(duì)應(yīng)的受體
③ 多樣性，一種細(xì)胞生長因子與受體結(jié)合后，大多數(shù)都能激活多種不同的傳導(dǎo)通路。
④ 家族性：許多生長固子結(jié)構(gòu)相似，生理功能相近，所以歸納成為一個(gè)家族
⑤ 交叉性，雖然生長因子與其受體的結(jié)合基本上恪守特異專一的原則，但是部分生長因子能與二種以上的不同受體結(jié)合，這在同一家族的成員中更為多見。
2.細(xì)胞因子(cytokine) 細(xì)胞因子種類多樣，家族亦不少，且功能各異。最主要的家族有白介素、血細(xì)胞刺激因子、干擾素等。對(duì)于刺激細(xì)胞生長，這類因子雖沒有生長因子那么重要，但對(duì)于特異的細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞等)，它們的作用(如白介素)對(duì)于細(xì)胞生長、活化還是極其重要和有決定陛的。這一類因子最主要的特點(diǎn)就是，它們的受替本身都不具有激酵活性。
3.激素、神經(jīng)遞質(zhì)等 這是目前所知種類最多的一類可以刺激細(xì)胞生長的細(xì)胞外因子。盡管它們的種類繁多，結(jié)構(gòu)各異，分子大小相差懸殊，但它們矗顯著的共同特點(diǎn)是，通過G蛋白聯(lián)接受體傳遞信號(hào)。為人們熟知的代表有生長激素、乙酰膽堿、腎上限素等。
其它重要的細(xì)胞外因子
1 抗原 各種外源性或內(nèi)源性抗原可通過與淋巴細(xì)胞膜受體結(jié)合，刺激淋巴細(xì)胞活化，進(jìn)一步引起免疫效應(yīng)。
2.腫瘤壞死因子：近年來，被人們發(fā)現(xiàn)的TNF家族成員越來越多，它們的主要生理功能是引起細(xì)胞凋亡(apoptosm)。
3.粘附分子(adhesionmolecules) 細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)(mamx)的相互粘附作用不僅是胚胎發(fā)育所必需，而且在炎癥、傷口愈合以及免疫反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要作用。已知胞外基質(zhì)中主要的粘附因子有纖粘連蛋白、層粘連蛋白、膠原蛋白等。
二、受體
(一)酪氨酸激酶受體
大多數(shù)細(xì)胞生長因子的受體都含有酪氨酸激酶的肽鏈序列。所以，這類受體通稱酪氨酸激酶受體。細(xì)胞外的一段糖甚化肽鏈，是與配體(1igand)結(jié)合的部位；中間是單一的及疏水性的跨膜區(qū)；然后是具有酪氨酸墩酶活性的膜內(nèi)區(qū)。
根據(jù)肽鏈序列的相似性和其他一些結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，這些受體被分成若干家族：
* 第一類以上皮生長因子受體(EGFR)為代表，特點(diǎn)是受體的膜外部分具有二個(gè)半胱氨酸富集 區(qū)。
* 第二類是胰島素受體(insulin-R)家族：特點(diǎn)是受體的膜外區(qū)有二硫鍵，可以把受體的不同亞基相互連接起來。
* 第三類是血小板衍生的生長因子受體家族(PDGFR)：其特點(diǎn)是膜外部分有5個(gè)與免疫球蛋白相似的區(qū)域，膜內(nèi)的激酶活性區(qū)不是連續(xù)的，* 第四類是纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)家族：與PDGF受體極為相似，所不同的是膜外只有3個(gè)與免疫球蛋白相似的區(qū)域，膜內(nèi)的激酶活性區(qū)也是不連續(xù)的。
* 第五類受體的特點(diǎn)是膜外區(qū)具有類似Fibronectin Ⅲ型的重復(fù)序列。它們包括EPH、ECK、ELK，* 第六類是神經(jīng)細(xì)胞生長因子受體(NGF-R，即TRK)家族，這些受體的特點(diǎn)是膜外有二個(gè)與免疫球蛋白相似的區(qū)域，二個(gè)半胱氨酸富集區(qū)和一個(gè)亮氨酸富集區(qū)。
* 第七類是肝細(xì)胞生長因子受體家族：它們的特點(diǎn)是，膜外氨基端一小段肽鏈經(jīng)過蛋白酶水解后，再通過二硫鍵與受體相聯(lián)。這一水解和再聯(lián)接過程對(duì)于保證配體與受體結(jié)合是必需的。
* 第八類是血管內(nèi)皮生長因子受體家族：與PDGFR相似，但膜外區(qū)有7個(gè)IG相似區(qū)域，膜內(nèi)激酶區(qū)也是不連續(xù)的
* 迄今被發(fā)現(xiàn)的酪氨酸激酶受體已經(jīng)超過50個(gè)。除了結(jié)構(gòu)相似外，這些受體的激活方式和作用機(jī)制亦基本相似
(二)G蛋白聯(lián)接受體
* 大多數(shù)激素、神經(jīng)多肽、神經(jīng)遞質(zhì)的受體都是G蛋白聯(lián)接受體。
* 這一類受體與酪氨酸激酶受體構(gòu)成傳導(dǎo)細(xì)胞生長信號(hào)的最主要的兩條通路。
* 與酪氨酸激酶受體不同的是，G蛋白聯(lián)接受體有7個(gè)跨膜區(qū)(所以有時(shí)被人稱之為七次跨膜蛋白受體，R7G)。
* 受體本身沒有激酶活性，膜內(nèi)區(qū)與經(jīng)典G蛋白(即?、?、?三聯(lián)體)相偶聯(lián)。這類受體通過G蛋白傳導(dǎo)信號(hào)，因而得名。
* G蛋白是指那些需要結(jié)合三磷酸鳥苷酸(GTP)后才能發(fā)揮功毖的蛋白。
(三)細(xì)胞因子受體
* 淋巴細(xì)胞表面受體(TCR，BCR)；
* 白介素受體
* 誘發(fā)細(xì)胞凋亡受體(Fas，TNF受體等)
(四)粘附因子受停
* Cadherins；
* Integrins；
* Ig超家族；
* Selectin。
三、聯(lián)結(jié)蛋白
* 聯(lián)結(jié)蛋白(或稱之為聯(lián)結(jié)子，adaptor)本身并不具有任何催化活性。
* 在細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)過程中，蛋白與蛋白的相互作用始終是最主要的方式之一。
* 諸如生長因子與受體結(jié)合，受體與膜內(nèi)其它蛋白結(jié)合，蛋白激酶與蛋白激酶結(jié)合形成激酶鏈等。
* 與信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)的典型的蛋白結(jié)合區(qū)域主要有：SH2區(qū)、SH3區(qū)、PH區(qū)以及Death Domain(DD)等等。
SH2區(qū)：
* 最初從癌基因產(chǎn)物Src蛋白鑒定出來，Src-homology Domain 2，從而得名。
* SH2區(qū)的功能是特異地結(jié)合磷酸化的酪氨酸。
* SH2區(qū)和磷酸化的酪氨酸結(jié)合以后所產(chǎn)生的生化效應(yīng)主要有：
* 使酶定位到膜上，以靠近它的底物；
* 促使底物靠近它的催化酶并定位；
* 直接調(diào)節(jié)酶的生物活性
SH3區(qū)：
* 和SH2區(qū)一樣，也是從癌基因產(chǎn)物Src蛋白鑒定出來，Src-homology Domain 3，從而得名。
* 能夠特異地識(shí)別和結(jié)合一些脯氨酸富集區(qū)
* 和SH2區(qū)一樣，SH3區(qū)也是高度保守的。
* 一旦SH3區(qū)和它相應(yīng)蛋白的脯氨酸富集區(qū)結(jié)合后，也能產(chǎn)生諸如使蛋白定位于相應(yīng)的區(qū)域；調(diào)節(jié)并激活酶的催化活性等效應(yīng)。
* 大部分的聯(lián)結(jié)蛋白同時(shí)含有SH2區(qū)和SH3區(qū)，有些聯(lián)結(jié)蛋白甚至含有一個(gè)以上的SH2區(qū)或SH3區(qū)。
* 具有SH2區(qū)和SH3區(qū)的聯(lián)結(jié)蛋白就能很快地使不同結(jié)構(gòu)，不同功能的蛋白組成一個(gè)復(fù)合物，將膜受體接收的膜外生長因子、激素等刺激細(xì)胞生長的信號(hào)迅速地傳遞到膜內(nèi)，啟動(dòng)和激活膜內(nèi)其它一些傳導(dǎo)通路。
PH區(qū)：
一般認(rèn)為PH區(qū)與介導(dǎo)G蛋白的??亞單位的生物功能以及與PIP2磷脂結(jié)合等有關(guān) ......
第五章 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)：細(xì)胞外因子通過與受體(膜受體或核受體)結(jié)合，引發(fā)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需要基因表達(dá)開始的過程。
第二節(jié) 基本組成
一、細(xì)胞外因子
刺激細(xì)胞增殖的因子：
1.生長因子(8rowthfactor) 這是一大類種類繁多，以刺激細(xì)胞生長為其特征的多
肽，因它們的生理作用而傷名。它們的共同特點(diǎn)是：
① 生長因子受體都具有酪氨酸激酶活性；
② 特異性，基本上海一種細(xì)胞生長因子都有與之相對(duì)應(yīng)的受體
③ 多樣性，一種細(xì)胞生長因子與受體結(jié)合后，大多數(shù)都能激活多種不同的傳導(dǎo)通路。
④ 家族性：許多生長固子結(jié)構(gòu)相似，生理功能相近，所以歸納成為一個(gè)家族
⑤ 交叉性，雖然生長因子與其受體的結(jié)合基本上恪守特異專一的原則，但是部分生長因子能與二種以上的不同受體結(jié)合，這在同一家族的成員中更為多見。
2.細(xì)胞因子(cytokine) 細(xì)胞因子種類多樣，家族亦不少，且功能各異。最主要的家族有白介素、血細(xì)胞刺激因子、干擾素等。對(duì)于刺激細(xì)胞生長，這類因子雖沒有生長因子那么重要，但對(duì)于特異的細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞等)，它們的作用(如白介素)對(duì)于細(xì)胞生長、活化還是極其重要和有決定陛的。這一類因子最主要的特點(diǎn)就是，它們的受替本身都不具有激酵活性。
3.激素、神經(jīng)遞質(zhì)等 這是目前所知種類最多的一類可以刺激細(xì)胞生長的細(xì)胞外因子。盡管它們的種類繁多，結(jié)構(gòu)各異，分子大小相差懸殊，但它們矗顯著的共同特點(diǎn)是，通過G蛋白聯(lián)接受體傳遞信號(hào)。為人們熟知的代表有生長激素、乙酰膽堿、腎上限素等。
其它重要的細(xì)胞外因子
1 抗原 各種外源性或內(nèi)源性抗原可通過與淋巴細(xì)胞膜受體結(jié)合，刺激淋巴細(xì)胞活化，進(jìn)一步引起免疫效應(yīng)。
2.腫瘤壞死因子：近年來，被人們發(fā)現(xiàn)的TNF家族成員越來越多，它們的主要生理功能是引起細(xì)胞凋亡(apoptosm)。
3.粘附分子(adhesionmolecules) 細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)(mamx)的相互粘附作用不僅是胚胎發(fā)育所必需，而且在炎癥、傷口愈合以及免疫反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要作用。已知胞外基質(zhì)中主要的粘附因子有纖粘連蛋白、層粘連蛋白、膠原蛋白等。
二、受體
(一)酪氨酸激酶受體
大多數(shù)細(xì)胞生長因子的受體都含有酪氨酸激酶的肽鏈序列。所以，這類受體通稱酪氨酸激酶受體。細(xì)胞外的一段糖甚化肽鏈，是與配體(1igand)結(jié)合的部位；中間是單一的及疏水性的跨膜區(qū)；然后是具有酪氨酸墩酶活性的膜內(nèi)區(qū)。
根據(jù)肽鏈序列的相似性和其他一些結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，這些受體被分成若干家族：
* 第一類以上皮生長因子受體(EGFR)為代表，特點(diǎn)是受體的膜外部分具有二個(gè)半胱氨酸富集 區(qū)。
* 第二類是胰島素受體(insulin-R)家族：特點(diǎn)是受體的膜外區(qū)有二硫鍵，可以把受體的不同亞基相互連接起來。
* 第三類是血小板衍生的生長因子受體家族(PDGFR)：其特點(diǎn)是膜外部分有5個(gè)與免疫球蛋白相似的區(qū)域，膜內(nèi)的激酶活性區(qū)不是連續(xù)的，* 第四類是纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)家族：與PDGF受體極為相似，所不同的是膜外只有3個(gè)與免疫球蛋白相似的區(qū)域，膜內(nèi)的激酶活性區(qū)也是不連續(xù)的。
* 第五類受體的特點(diǎn)是膜外區(qū)具有類似Fibronectin Ⅲ型的重復(fù)序列。它們包括EPH、ECK、ELK，* 第六類是神經(jīng)細(xì)胞生長因子受體(NGF-R，即TRK)家族，這些受體的特點(diǎn)是膜外有二個(gè)與免疫球蛋白相似的區(qū)域，二個(gè)半胱氨酸富集區(qū)和一個(gè)亮氨酸富集區(qū)。
* 第七類是肝細(xì)胞生長因子受體家族：它們的特點(diǎn)是，膜外氨基端一小段肽鏈經(jīng)過蛋白酶水解后，再通過二硫鍵與受體相聯(lián)。這一水解和再聯(lián)接過程對(duì)于保證配體與受體結(jié)合是必需的。
* 第八類是血管內(nèi)皮生長因子受體家族：與PDGFR相似，但膜外區(qū)有7個(gè)IG相似區(qū)域，膜內(nèi)激酶區(qū)也是不連續(xù)的
* 迄今被發(fā)現(xiàn)的酪氨酸激酶受體已經(jīng)超過50個(gè)。除了結(jié)構(gòu)相似外，這些受體的激活方式和作用機(jī)制亦基本相似
(二)G蛋白聯(lián)接受體
* 大多數(shù)激素、神經(jīng)多肽、神經(jīng)遞質(zhì)的受體都是G蛋白聯(lián)接受體。
* 這一類受體與酪氨酸激酶受體構(gòu)成傳導(dǎo)細(xì)胞生長信號(hào)的最主要的兩條通路。
* 與酪氨酸激酶受體不同的是，G蛋白聯(lián)接受體有7個(gè)跨膜區(qū)(所以有時(shí)被人稱之為七次跨膜蛋白受體，R7G)。
* 受體本身沒有激酶活性，膜內(nèi)區(qū)與經(jīng)典G蛋白(即?、?、?三聯(lián)體)相偶聯(lián)。這類受體通過G蛋白傳導(dǎo)信號(hào)，因而得名。
* G蛋白是指那些需要結(jié)合三磷酸鳥苷酸(GTP)后才能發(fā)揮功毖的蛋白。
(三)細(xì)胞因子受體
* 淋巴細(xì)胞表面受體(TCR，BCR)；
* 白介素受體
* 誘發(fā)細(xì)胞凋亡受體(Fas，TNF受體等)
(四)粘附因子受停
* Cadherins；
* Integrins；
* Ig超家族；
* Selectin。
三、聯(lián)結(jié)蛋白
* 聯(lián)結(jié)蛋白(或稱之為聯(lián)結(jié)子，adaptor)本身并不具有任何催化活性。
* 在細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)過程中，蛋白與蛋白的相互作用始終是最主要的方式之一。
* 諸如生長因子與受體結(jié)合，受體與膜內(nèi)其它蛋白結(jié)合，蛋白激酶與蛋白激酶結(jié)合形成激酶鏈等。
* 與信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)的典型的蛋白結(jié)合區(qū)域主要有：SH2區(qū)、SH3區(qū)、PH區(qū)以及Death Domain(DD)等等。
SH2區(qū)：
* 最初從癌基因產(chǎn)物Src蛋白鑒定出來，Src-homology Domain 2，從而得名。
* SH2區(qū)的功能是特異地結(jié)合磷酸化的酪氨酸。
* SH2區(qū)和磷酸化的酪氨酸結(jié)合以后所產(chǎn)生的生化效應(yīng)主要有：
* 使酶定位到膜上，以靠近它的底物；
* 促使底物靠近它的催化酶并定位；
* 直接調(diào)節(jié)酶的生物活性
SH3區(qū)：
* 和SH2區(qū)一樣，也是從癌基因產(chǎn)物Src蛋白鑒定出來，Src-homology Domain 3，從而得名。
* 能夠特異地識(shí)別和結(jié)合一些脯氨酸富集區(qū)
* 和SH2區(qū)一樣，SH3區(qū)也是高度保守的。
* 一旦SH3區(qū)和它相應(yīng)蛋白的脯氨酸富集區(qū)結(jié)合后，也能產(chǎn)生諸如使蛋白定位于相應(yīng)的區(qū)域；調(diào)節(jié)并激活酶的催化活性等效應(yīng)。
* 大部分的聯(lián)結(jié)蛋白同時(shí)含有SH2區(qū)和SH3區(qū)，有些聯(lián)結(jié)蛋白甚至含有一個(gè)以上的SH2區(qū)或SH3區(qū)。
* 具有SH2區(qū)和SH3區(qū)的聯(lián)結(jié)蛋白就能很快地使不同結(jié)構(gòu)，不同功能的蛋白組成一個(gè)復(fù)合物，將膜受體接收的膜外生長因子、激素等刺激細(xì)胞生長的信號(hào)迅速地傳遞到膜內(nèi)，啟動(dòng)和激活膜內(nèi)其它一些傳導(dǎo)通路。
PH區(qū)：
一般認(rèn)為PH區(qū)與介導(dǎo)G蛋白的??亞單位的生物功能以及與PIP2磷脂結(jié)合等有關(guān) ......
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