腎臟疾病專題講座.pdf
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醛固酮介導(dǎo)腎臟纖維化的機(jī)制
中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科(沈陽(yáng)，110001) 姚 麗 王力寧
腎臟纖維化是指在創(chuàng)傷、感染、炎癥、血循環(huán)障礙，以及免疫反應(yīng)等多種致病因素作用下，其固有
細(xì)胞受損，發(fā)展到后期出現(xiàn)大量膠原積聚，造成腎實(shí)質(zhì)逐漸硬化，形成瘢痕，腎臟功能下降，甚至完全
喪失功能。腎臟固有細(xì)胞纖維化、硬化的過(guò)程也就是腎臟纖維化的過(guò)程。已有大量的基礎(chǔ)和臨床研究表
明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)在腎臟纖維化的過(guò)程
中發(fā)揮重要作用，醛固酮作為參與腎臟纖維化的獨(dú)立因素，越來(lái)越成為腎臟纖維化領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。
1、醛固酮的合成及其影響因素
醛固酮的合成包括經(jīng)典合成途徑(腎上腺)和非經(jīng)典合成途徑(腎上腺外) 。近年研究表明，多種
組織和臟器，如腎臟、腦、血管平滑肌、心肌、II 型肺泡細(xì)胞、唾液腺、汗腺等都能產(chǎn)生醛固酮。醛固
酮的腎上腺外局部合成是通過(guò)旁分泌和自分泌發(fā)揮作用的。醛固酮的合成和分泌主要受三個(gè)因素的調(diào)
節(jié)：腎素血管緊張素系統(tǒng)、血鉀與促腎上腺皮質(zhì)激素，以前兩者更為重要，高鉀與高腎素均可促進(jìn)合
成醛固酮的關(guān)鍵酶-CYP11B2 mRNA 表達(dá)，醛固酮合成增加。另有報(bào)道表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制
劑、5-羥色胺、內(nèi)皮素也刺激醛固酮的合成，而多巴胺、內(nèi)源性一氧化氮、腎上腺髓質(zhì)素則抑制醛固
酮的分泌。
2、醛固酮的效應(yīng)機(jī)制
醛固酮通過(guò)基因(genomic actions of aldosterone)和非基因(non-genomic action of aldosterone)兩種方
式在體內(nèi)發(fā)揮生理和病理效應(yīng)�；蚍绞揭脖怀蔀榻�(jīng)典作用方式，是通過(guò)鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid
receptor，MR)介導(dǎo)的。未被激活的 MR，與伴侶分子如熱休克蛋白 HSP90 和免疫親和蛋白 HSP56 相結(jié)
合，處于無(wú)活性狀態(tài)。醛固酮與 MR 結(jié)合后，伴侶分子脫落，暴露核定位信號(hào)，MR迅速聚集核內(nèi)，形
成醛固酮- MR 復(fù)合簇，結(jié)合基因組激素應(yīng)答元件，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生醛固酮誘導(dǎo)蛋白，發(fā)
揮生物效應(yīng)。醛固酮通過(guò)基因方式發(fā)揮的效應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，主要影響鈉通道對(duì)鈉的重吸收及 Na
+
/K+
ATP
酶的功能，刺激有絲分裂和膠原蛋白合成，參與臟器纖維化，可以被醛固酮受體拮抗劑抑制。非基因方
式是醛固酮與細(xì)胞膜受體結(jié)合發(fā)揮作用，通過(guò)第二信使的級(jí)聯(lián)反應(yīng)觸發(fā)生理和病理效應(yīng)，1，4，5-三磷
酸肌醇(IP3) 、二酰甘油、蛋白激酶 C等參與該過(guò)程，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化引起cAMP應(yīng)答元件連接
蛋白磷酸化增加。膜受體的結(jié)合力較胞漿受體強(qiáng)。非基因方式作用時(shí)間迅速，參與細(xì)胞 Na
+
/H+
交換，多
不被醛固酮受體拮抗劑抑制。
3、醛固酮與腎臟纖維化
大量研究表明，慢性腎臟疾病動(dòng)物模型和慢性腎衰竭患者普遍存在高醛固酮血癥；醛固酮不僅調(diào)節(jié)
水鹽代謝，而且可以促進(jìn)組織膠原沉積進(jìn)而纖維化。腎臟本身產(chǎn)生的醛固酮在局部促進(jìn)組織膠原沉積，上調(diào)致纖維化因子，影響細(xì)胞功能�，F(xiàn)已證實(shí)，醛固酮作為一個(gè)獨(dú)立的致纖維化因素，能強(qiáng)有力的刺激
有絲分裂和膠原合成，促進(jìn)腎臟纖維化。
研究指出，醛固酮可以增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)的表達(dá)和
釋放。而 TGF-β能誘導(dǎo)腎臟固有細(xì)胞如腎小球系膜細(xì)胞、血管周?chē)?xì)胞表型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，后
者通過(guò)合成細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)組織纖維化的形成。TGF-β還通過(guò)抑制膠原酶和基質(zhì)溶解素的活性，促進(jìn)金 121
屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPS)以及纖溶酶原激活抑制因子-1
(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)腎組織纖維化的
形成。在殘余腎衰竭的動(dòng)物模型中，Epstein等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，外源性醛固酮通過(guò)誘導(dǎo)PAI-1 的表達(dá)，影響血
管的纖維蛋白溶解，刺激氧化應(yīng)激，參與纖維化的發(fā)生發(fā)展，加重腎小球硬化。在單側(cè)腎切除所致高血
壓大鼠模型中，外源性醛固酮導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的高血壓、蛋白尿和腎小球硬化；腎組織單核細(xì)胞趨化
因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1) 、白細(xì)胞介素6(IL-6)和白細(xì)胞介素 1β(IL-1β)
表達(dá)增加。上述因子促使腎小球基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)堆積，加劇了腎小球硬化。MCP-1 還可以趨化
和激活單核細(xì)胞至炎癥部位，引起間質(zhì)纖維化。血清醛固酮水平增高，還可以促進(jìn)腎小管基膜增厚、小
管上皮細(xì)胞萎縮、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)小動(dòng)脈壁增厚，刺激腎間質(zhì) I型膠原合成和纖維連接蛋白分
泌，上調(diào) TGF-β表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，成為肌成纖維
細(xì)胞，促進(jìn)腎小管間質(zhì)的纖維化。
4、醛固酮受體拮抗劑
動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)醛固酮受體拮抗劑可以減少蛋白尿，減輕腎臟纖維化，延緩腎衰竭的進(jìn)
展。在 STZ-糖尿病大鼠模型中，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯通過(guò)減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白-膠原、纖維連接蛋
白的沉積，減輕腎臟的纖維化。在實(shí)驗(yàn)性環(huán)胞霉素 A 致腎損害模型中，螺內(nèi)酯下調(diào)腎組織 TGF-β的表
達(dá)，減少 I型膠原合成和纖維連接蛋白的分泌，減輕腎臟小管間質(zhì)的纖維化。另有研究者對(duì) 2 期微量白
蛋白尿的高血壓病人進(jìn)行了 24 周雙盲研究，比較了醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及
聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥對(duì)腎臟的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯治療使患者的白蛋白尿顯著
下降，其作用與血壓的改變無(wú)關(guān)。
螺內(nèi)酯在拮抗醛固酮作用的同時(shí)，也會(huì)與孕酮和雄激素受體結(jié)合，導(dǎo)致性腺功能紊亂的副作用。新
型選擇性醛固酮受體拮抗劑 eplerenone，與孕酮和雄激素受體的親和力很低，無(wú)上述性激素樣的副作用，且抗鹽皮質(zhì)激素的活性為螺內(nèi)酯的 2 倍，有較好的應(yīng)用前景。在單側(cè)腎切除致高血壓大鼠模型中，eplerenone降低腎組織 MCP-1、IL-6 和 IL-1β的表達(dá)，減輕腎臟纖維化，減少尿蛋白，有效地保護(hù)了腎
臟功能。
122
腎臟纖維化治療新認(rèn)識(shí)
河南省人民醫(yī)院(450003) 邵鳳民
腎臟纖維化是各種腎臟疾病進(jìn)展到慢性腎衰竭的共同途徑和主要病理基礎(chǔ)，包括腎小球硬化、腎小
管萎縮、細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過(guò)度沉積的病理過(guò)程，最終要靠透析和腎移植來(lái)維持生命。一些細(xì)胞途
徑，包括系膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞活化，腎小管上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT) ，單核、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞凋亡等被認(rèn)為參與了腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展。眾多的促纖維化因子參與了腎臟纖維化的過(guò)程，血管
緊張素Ⅱ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β) 、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF) 、內(nèi)皮素等在其中起了非常重要的
作用。促纖維化啟動(dòng)的同時(shí)，抗纖維化因素也同時(shí)啟動(dòng)，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF) 、骨形成蛋白-7
(BMP-7) 、核心蛋白聚糖、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)等。腎臟纖維化的細(xì)胞和分子
機(jī)制已取得了顯著的進(jìn)展，抑制和延緩腎纖維化的藥物也在不斷推陳出新，本文就腎臟纖維化的細(xì)胞以
及分子機(jī)制、治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)單介紹。
1、腎纖維化的細(xì)胞性活動(dòng)
腎纖維化的病理學(xué)表現(xiàn)為：腎小球硬化、小管間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、毛細(xì)血管損
傷、足細(xì)胞缺失等腎實(shí)質(zhì)性損傷。導(dǎo)致這些組織學(xué)表現(xiàn)的細(xì)胞性活動(dòng)也十分復(fù)雜 ......
醛固酮介導(dǎo)腎臟纖維化的機(jī)制
中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科(沈陽(yáng)，110001) 姚 麗 王力寧
腎臟纖維化是指在創(chuàng)傷、感染、炎癥、血循環(huán)障礙，以及免疫反應(yīng)等多種致病因素作用下，其固有
細(xì)胞受損，發(fā)展到后期出現(xiàn)大量膠原積聚，造成腎實(shí)質(zhì)逐漸硬化，形成瘢痕，腎臟功能下降，甚至完全
喪失功能。腎臟固有細(xì)胞纖維化、硬化的過(guò)程也就是腎臟纖維化的過(guò)程。已有大量的基礎(chǔ)和臨床研究表
明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)在腎臟纖維化的過(guò)程
中發(fā)揮重要作用，醛固酮作為參與腎臟纖維化的獨(dú)立因素，越來(lái)越成為腎臟纖維化領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。
1、醛固酮的合成及其影響因素
醛固酮的合成包括經(jīng)典合成途徑(腎上腺)和非經(jīng)典合成途徑(腎上腺外) 。近年研究表明，多種
組織和臟器，如腎臟、腦、血管平滑肌、心肌、II 型肺泡細(xì)胞、唾液腺、汗腺等都能產(chǎn)生醛固酮。醛固
酮的腎上腺外局部合成是通過(guò)旁分泌和自分泌發(fā)揮作用的。醛固酮的合成和分泌主要受三個(gè)因素的調(diào)
節(jié)：腎素血管緊張素系統(tǒng)、血鉀與促腎上腺皮質(zhì)激素，以前兩者更為重要，高鉀與高腎素均可促進(jìn)合
成醛固酮的關(guān)鍵酶-CYP11B2 mRNA 表達(dá)，醛固酮合成增加。另有報(bào)道表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制
劑、5-羥色胺、內(nèi)皮素也刺激醛固酮的合成，而多巴胺、內(nèi)源性一氧化氮、腎上腺髓質(zhì)素則抑制醛固
酮的分泌。
2、醛固酮的效應(yīng)機(jī)制
醛固酮通過(guò)基因(genomic actions of aldosterone)和非基因(non-genomic action of aldosterone)兩種方
式在體內(nèi)發(fā)揮生理和病理效應(yīng)�；蚍绞揭脖怀蔀榻�(jīng)典作用方式，是通過(guò)鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid
receptor，MR)介導(dǎo)的。未被激活的 MR，與伴侶分子如熱休克蛋白 HSP90 和免疫親和蛋白 HSP56 相結(jié)
合，處于無(wú)活性狀態(tài)。醛固酮與 MR 結(jié)合后，伴侶分子脫落，暴露核定位信號(hào)，MR迅速聚集核內(nèi)，形
成醛固酮- MR 復(fù)合簇，結(jié)合基因組激素應(yīng)答元件，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生醛固酮誘導(dǎo)蛋白，發(fā)
揮生物效應(yīng)。醛固酮通過(guò)基因方式發(fā)揮的效應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，主要影響鈉通道對(duì)鈉的重吸收及 Na
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/K+
ATP
酶的功能，刺激有絲分裂和膠原蛋白合成，參與臟器纖維化，可以被醛固酮受體拮抗劑抑制。非基因方
式是醛固酮與細(xì)胞膜受體結(jié)合發(fā)揮作用，通過(guò)第二信使的級(jí)聯(lián)反應(yīng)觸發(fā)生理和病理效應(yīng)，1，4，5-三磷
酸肌醇(IP3) 、二酰甘油、蛋白激酶 C等參與該過(guò)程，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化引起cAMP應(yīng)答元件連接
蛋白磷酸化增加。膜受體的結(jié)合力較胞漿受體強(qiáng)。非基因方式作用時(shí)間迅速，參與細(xì)胞 Na
+
/H+
交換，多
不被醛固酮受體拮抗劑抑制。
3、醛固酮與腎臟纖維化
大量研究表明，慢性腎臟疾病動(dòng)物模型和慢性腎衰竭患者普遍存在高醛固酮血癥；醛固酮不僅調(diào)節(jié)
水鹽代謝，而且可以促進(jìn)組織膠原沉積進(jìn)而纖維化。腎臟本身產(chǎn)生的醛固酮在局部促進(jìn)組織膠原沉積，上調(diào)致纖維化因子，影響細(xì)胞功能�，F(xiàn)已證實(shí)，醛固酮作為一個(gè)獨(dú)立的致纖維化因素，能強(qiáng)有力的刺激
有絲分裂和膠原合成，促進(jìn)腎臟纖維化。
研究指出，醛固酮可以增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)的表達(dá)和
釋放。而 TGF-β能誘導(dǎo)腎臟固有細(xì)胞如腎小球系膜細(xì)胞、血管周?chē)?xì)胞表型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，后
者通過(guò)合成細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)組織纖維化的形成。TGF-β還通過(guò)抑制膠原酶和基質(zhì)溶解素的活性，促進(jìn)金 121
屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPS)以及纖溶酶原激活抑制因子-1
(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)腎組織纖維化的
形成。在殘余腎衰竭的動(dòng)物模型中，Epstein等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，外源性醛固酮通過(guò)誘導(dǎo)PAI-1 的表達(dá)，影響血
管的纖維蛋白溶解，刺激氧化應(yīng)激，參與纖維化的發(fā)生發(fā)展，加重腎小球硬化。在單側(cè)腎切除所致高血
壓大鼠模型中，外源性醛固酮導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的高血壓、蛋白尿和腎小球硬化；腎組織單核細(xì)胞趨化
因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1) 、白細(xì)胞介素6(IL-6)和白細(xì)胞介素 1β(IL-1β)
表達(dá)增加。上述因子促使腎小球基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)堆積，加劇了腎小球硬化。MCP-1 還可以趨化
和激活單核細(xì)胞至炎癥部位，引起間質(zhì)纖維化。血清醛固酮水平增高，還可以促進(jìn)腎小管基膜增厚、小
管上皮細(xì)胞萎縮、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)小動(dòng)脈壁增厚，刺激腎間質(zhì) I型膠原合成和纖維連接蛋白分
泌，上調(diào) TGF-β表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，成為肌成纖維
細(xì)胞，促進(jìn)腎小管間質(zhì)的纖維化。
4、醛固酮受體拮抗劑
動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)醛固酮受體拮抗劑可以減少蛋白尿，減輕腎臟纖維化，延緩腎衰竭的進(jìn)
展。在 STZ-糖尿病大鼠模型中，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯通過(guò)減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白-膠原、纖維連接蛋
白的沉積，減輕腎臟的纖維化。在實(shí)驗(yàn)性環(huán)胞霉素 A 致腎損害模型中，螺內(nèi)酯下調(diào)腎組織 TGF-β的表
達(dá)，減少 I型膠原合成和纖維連接蛋白的分泌，減輕腎臟小管間質(zhì)的纖維化。另有研究者對(duì) 2 期微量白
蛋白尿的高血壓病人進(jìn)行了 24 周雙盲研究，比較了醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及
聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥對(duì)腎臟的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯治療使患者的白蛋白尿顯著
下降，其作用與血壓的改變無(wú)關(guān)。
螺內(nèi)酯在拮抗醛固酮作用的同時(shí)，也會(huì)與孕酮和雄激素受體結(jié)合，導(dǎo)致性腺功能紊亂的副作用。新
型選擇性醛固酮受體拮抗劑 eplerenone，與孕酮和雄激素受體的親和力很低，無(wú)上述性激素樣的副作用，且抗鹽皮質(zhì)激素的活性為螺內(nèi)酯的 2 倍，有較好的應(yīng)用前景。在單側(cè)腎切除致高血壓大鼠模型中，eplerenone降低腎組織 MCP-1、IL-6 和 IL-1β的表達(dá)，減輕腎臟纖維化，減少尿蛋白，有效地保護(hù)了腎
臟功能。
122
腎臟纖維化治療新認(rèn)識(shí)
河南省人民醫(yī)院(450003) 邵鳳民
腎臟纖維化是各種腎臟疾病進(jìn)展到慢性腎衰竭的共同途徑和主要病理基礎(chǔ)，包括腎小球硬化、腎小
管萎縮、細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過(guò)度沉積的病理過(guò)程，最終要靠透析和腎移植來(lái)維持生命。一些細(xì)胞途
徑，包括系膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞活化，腎小管上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT) ，單核、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞凋亡等被認(rèn)為參與了腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展。眾多的促纖維化因子參與了腎臟纖維化的過(guò)程，血管
緊張素Ⅱ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β) 、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF) 、內(nèi)皮素等在其中起了非常重要的
作用。促纖維化啟動(dòng)的同時(shí)，抗纖維化因素也同時(shí)啟動(dòng)，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF) 、骨形成蛋白-7
(BMP-7) 、核心蛋白聚糖、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)等。腎臟纖維化的細(xì)胞和分子
機(jī)制已取得了顯著的進(jìn)展，抑制和延緩腎纖維化的藥物也在不斷推陳出新，本文就腎臟纖維化的細(xì)胞以
及分子機(jī)制、治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)單介紹。
1、腎纖維化的細(xì)胞性活動(dòng)
腎纖維化的病理學(xué)表現(xiàn)為：腎小球硬化、小管間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、毛細(xì)血管損
傷、足細(xì)胞缺失等腎實(shí)質(zhì)性損傷。導(dǎo)致這些組織學(xué)表現(xiàn)的細(xì)胞性活動(dòng)也十分復(fù)雜 ......
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