重癥社區(qū)獲得性肺炎炎性機(jī)制研究進(jìn)展.PDF
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作者單位: 510120 廣州醫(yī)學(xué)院附一院廣州呼吸疾病研究所
重癥社區(qū)獲得性肺炎炎性機(jī)制研究進(jìn)展
方 怡 冉丕鑫
重癥社區(qū)獲得性肺炎是人類(lèi)重要的死亡原因之
一 ,也是目前臨床所關(guān)注的問(wèn)題。重癥社區(qū)獲得性
肺炎一般是嚴(yán)重的細(xì)菌或病毒感染所致 ,因此臨床
對(duì)抗感染和抗病毒治療十分重視。但隨著對(duì)該疾病
的進(jìn)一步認(rèn)識(shí) ,重癥社區(qū)獲得性肺炎產(chǎn)生的全身炎
癥反應(yīng)及進(jìn)而導(dǎo)致的多器發(fā)功能障礙綜合征
(MODS)是機(jī)體防御機(jī)制的過(guò)度激活而引起自身破
壞的結(jié)果 ,而不是細(xì)菌、毒素等直接損傷的結(jié)果 ,因
此對(duì)重癥社區(qū)獲得性肺炎的治療就不應(yīng)局限在目前
的控制感染和支持治療方面。失控性炎癥反應(yīng)包括
全身 炎 癥 反 應(yīng) 綜 合 征 ( systemic inflammatory
response syndrome , SIRS) 、代償性抗炎反應(yīng)綜合征
(compensatory anti2inflammatory response syndrome ,CARS) 和混合性拮抗反應(yīng)綜合征 ( mixed anti2
inflammatory response syndrome , MARS) 。研究發(fā)
現(xiàn) ,機(jī)體在致炎因素的作用下產(chǎn)生 TNF2 α、 IL21、 IL2
6、 NO 等細(xì)胞因子 ,具促炎、激發(fā)細(xì)胞的防御反應(yīng) ,目
的在于消滅入侵的微生物等 ,促進(jìn)組織的修復(fù);同時(shí)
機(jī)體釋放 IL24、 IL210、 IL213、可溶性 TNF 受體及
IL21 抗體等抗炎介質(zhì) ,可以對(duì)抗已生成的炎癥介質(zhì)、下調(diào)炎癥介質(zhì)的生成 ,使炎癥局限化 ,控制全身炎癥
反應(yīng)在恰當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。若促炎與抗炎平衡 ,則內(nèi)環(huán)
境穩(wěn)定;若任何一方取得優(yōu)勢(shì) ,將出現(xiàn) SIRS 或
CARS ,并進(jìn)一步引起機(jī)體自身的破壞。
1 重癥社區(qū)獲得性肺炎的炎性機(jī)制
在致病因素作用下肺泡單核巨噬細(xì)胞和中性粒
細(xì)胞最早產(chǎn)生補(bǔ)體 C5a、 TNF2 α、 IL21 等啟動(dòng)炎癥的
級(jí)聯(lián)反應(yīng) ,它們?cè)俅碳し蝺?nèi)多種細(xì)胞因子 ,介導(dǎo)外周
循環(huán)的炎癥細(xì)胞遷移到肺間質(zhì)和肺泡 ,進(jìn)一步釋放
出大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子。
1. 1 TNF2 α TNF2 α是創(chuàng)傷或感染后機(jī)體最早產(chǎn)
生的多功能細(xì)胞因子之一 , TNF2 α可誘導(dǎo) IL210 及
IL24 合成 ,而 IL24 和 IL210 可強(qiáng)烈抑制 TNF2 α、 IL2
1、 IL26 等炎性介質(zhì)合成。TNF2 α介導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮
細(xì)胞的損害 ,破壞毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能 ,增加肺毛細(xì)血管的通透性 ,刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量
組織因子 ,同時(shí)抑制纖溶活性 ,損害毛細(xì)血管的抗凝
功能 ,導(dǎo)致微血栓形成。TNF2 α能動(dòng)員、趨化、黏附、聚集、激活 PMN ,并能動(dòng)員骨髓白細(xì)胞進(jìn)入血液循
環(huán)。內(nèi)皮細(xì)胞受 TNF2 α刺激時(shí) ,釋放細(xì)胞間黏附分
子21 ( TCAM21) 、 E2選擇素21 ( ELAM21) 、 L2選擇素21
(LCAM21) 和血管細(xì)胞黏附分子21 (VCAM21) 等黏
附分子。TNF2 α能增強(qiáng) PMN 的吞噬能力 ,促進(jìn)
PMN 脫顆粒和釋放溶酶體 ,增強(qiáng) PMN 呼吸爆發(fā) ,產(chǎn)
生過(guò)多的自由基。TNF2 α還促進(jìn) PMN 產(chǎn)生大量脂
質(zhì)代謝產(chǎn)物 ,引起微血管舒縮異常和微血栓形成。
TNF2 α能激活單核2巨噬細(xì)胞及 PMN 自身再釋放
TNF2 α、 IL21 等,進(jìn)一步促使脫顆粒和溶酶體酶釋放,增加脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的生成,介導(dǎo)細(xì)胞和組織的損害,使 TNF2 α毒性作用加大。同時(shí),TNF2 α還損害肺泡表
面活性物質(zhì)系統(tǒng)。TNF2 α的效應(yīng)通過(guò)兩種 TNF受體
(TNFR I ,P55
及 TNFR II ,P75)介導(dǎo)。這兩種受體分布
廣泛,并可從巨噬細(xì)胞及其他細(xì)胞表面釋放。
1. 2 IL21 IL21 可由多種細(xì)胞合成和分泌 ,是宿主
對(duì)感染和損傷防御反應(yīng)非常重要的介質(zhì)。IL21 β和
IL2 1 α可激活內(nèi)皮細(xì)胞 ,使其上調(diào)表達(dá) E2選擇素和
P2 選擇素以及免疫球蛋白家族中的 TCAM21、VCAM21 等 ,與 PMN 表達(dá)的 L2選擇素和β22整合素
一起完成 PMN 黏附并跨內(nèi)皮移行于血管外 ,在 IL21
誘導(dǎo) PMN 分泌 IL28 等趨化因子的作用下 ,加速
PMN到達(dá)炎癥部位釋放氧自由基、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物、溶酶體酶等。IL21 β誘導(dǎo)血管內(nèi) NO 過(guò)度生成 ,是循
環(huán)休克的重要環(huán)節(jié)和局部炎癥發(fā)生的病理生理基
礎(chǔ)。IL21 β能促進(jìn) T細(xì)胞和B 細(xì)胞的活化 ,誘導(dǎo)肝臟
合成急性期蛋白 ,它還可以增加前列腺素2E2、血管
緊張素、胰島素、生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素等 ,從多方面
影響炎癥反應(yīng)過(guò)程。
1. 3 IL26 IL26 是在機(jī)體內(nèi)的淋巴和非淋巴組織
細(xì)胞中產(chǎn)生的。IL26 在B 細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程中
起調(diào)節(jié)作用 ,是誘導(dǎo) B 細(xì)胞分泌 Ig 必需因子之一;
IL26 作為肝細(xì)胞刺激因子 ,誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性反
應(yīng)蛋白 (CPR) ,對(duì)宿主自身破壞性炎癥起增強(qiáng)作
用[1 ]。L PS、 IL21 可明顯誘導(dǎo)和激活 IL26 核轉(zhuǎn)錄因
子(NF2IL6) ,刺激炎癥細(xì)胞合成和釋放 IL26。急性
肺損傷時(shí) , IL26 分泌增多 ,說(shuō)明 IL26 參加了炎癥介
· 32 · 國(guó)外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊(cè)2005 年第25 卷第1 期 Sect Respir Sys Foreign Med Sci ,Jan 2005 ,Vol . 25. No. 1
? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。多項(xiàng)研究說(shuō)明 ,血清 IL26 水平于疾
病嚴(yán)重程度相關(guān) , IL26 可用于評(píng)價(jià)全身炎癥反應(yīng)的
程度 ,可作為監(jiān)測(cè)炎癥治療后指標(biāo)。
1. 4 IL28 IL28 主要是由單核2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 ,L PS、 TNF2 α、 IL21 β可誘導(dǎo)單核2巨噬細(xì)胞分泌 IL28。
IL28 是介導(dǎo) PMN 聚集的關(guān)鍵因子 ,是一個(gè)與 PMN
聚集在急性肺損傷肺內(nèi)及體液中最有恒定關(guān)系的因
子。IL28 不僅起到 PMN 化學(xué)趨化因子和激活因子
的作用 ,同時(shí)可以增強(qiáng) PMN 表面與 ICAM21 結(jié)合的
CD11b/ CD18 (MCA21)的結(jié)合活性。IL28 可以增加
L2選擇素白細(xì)胞黏附分子21 (LAM21) 的表達(dá) ,促進(jìn)
整合素介導(dǎo)的 PMN 內(nèi)皮細(xì)胞的黏附 ,有助于 PMN
的跨內(nèi)皮移動(dòng)。IL28 通過(guò)激活 PMN 介導(dǎo)組織損
害。IL28 呈劑量依賴(lài)性地刺激 PMN 脫顆粒 ,引起
呼吸爆發(fā) ,產(chǎn)生活性氧 ,并激活花生四烯酸252脂氧化
酶 ,產(chǎn)生白三烯(L Ts) ,使血管通透性增高 ,血漿蛋白
滲出。IL28 參與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的級(jí)聯(lián)反應(yīng) , TNF2 α、IL21 β能誘導(dǎo) IL26、 IL28 的釋放 ,而 IL28 又可誘導(dǎo)
PMN 產(chǎn)生 IL21 等。
1. 5 選擇素 選擇素是細(xì)胞黏附分子(CAM)中的
一族 ,它包括: ① LAM21 ,它在循環(huán)中的大多數(shù) PMN
和淋巴細(xì)胞上表達(dá); ②ELAM21 ,它平時(shí)既不存在于
內(nèi)皮細(xì)胞中 ,也不在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá) ,只有在受到
TNF2 α、 IL21 β等激活后才轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面; ③P2選
擇素 ( PAGEM) ,它存在于內(nèi)皮細(xì)胞中的 Weibel2
palade小體及血小板α顆粒之中 ,在組胺、過(guò)氧化氫、凝血酶的刺激下數(shù)分鐘即出現(xiàn)在細(xì)胞的表面 ......
重癥社區(qū)獲得性肺炎炎性機(jī)制研究進(jìn)展
方 怡 冉丕鑫
重癥社區(qū)獲得性肺炎是人類(lèi)重要的死亡原因之
一 ,也是目前臨床所關(guān)注的問(wèn)題。重癥社區(qū)獲得性
肺炎一般是嚴(yán)重的細(xì)菌或病毒感染所致 ,因此臨床
對(duì)抗感染和抗病毒治療十分重視。但隨著對(duì)該疾病
的進(jìn)一步認(rèn)識(shí) ,重癥社區(qū)獲得性肺炎產(chǎn)生的全身炎
癥反應(yīng)及進(jìn)而導(dǎo)致的多器發(fā)功能障礙綜合征
(MODS)是機(jī)體防御機(jī)制的過(guò)度激活而引起自身破
壞的結(jié)果 ,而不是細(xì)菌、毒素等直接損傷的結(jié)果 ,因
此對(duì)重癥社區(qū)獲得性肺炎的治療就不應(yīng)局限在目前
的控制感染和支持治療方面。失控性炎癥反應(yīng)包括
全身 炎 癥 反 應(yīng) 綜 合 征 ( systemic inflammatory
response syndrome , SIRS) 、代償性抗炎反應(yīng)綜合征
(compensatory anti2inflammatory response syndrome ,CARS) 和混合性拮抗反應(yīng)綜合征 ( mixed anti2
inflammatory response syndrome , MARS) 。研究發(fā)
現(xiàn) ,機(jī)體在致炎因素的作用下產(chǎn)生 TNF2 α、 IL21、 IL2
6、 NO 等細(xì)胞因子 ,具促炎、激發(fā)細(xì)胞的防御反應(yīng) ,目
的在于消滅入侵的微生物等 ,促進(jìn)組織的修復(fù);同時(shí)
機(jī)體釋放 IL24、 IL210、 IL213、可溶性 TNF 受體及
IL21 抗體等抗炎介質(zhì) ,可以對(duì)抗已生成的炎癥介質(zhì)、下調(diào)炎癥介質(zhì)的生成 ,使炎癥局限化 ,控制全身炎癥
反應(yīng)在恰當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。若促炎與抗炎平衡 ,則內(nèi)環(huán)
境穩(wěn)定;若任何一方取得優(yōu)勢(shì) ,將出現(xiàn) SIRS 或
CARS ,并進(jìn)一步引起機(jī)體自身的破壞。
1 重癥社區(qū)獲得性肺炎的炎性機(jī)制
在致病因素作用下肺泡單核巨噬細(xì)胞和中性粒
細(xì)胞最早產(chǎn)生補(bǔ)體 C5a、 TNF2 α、 IL21 等啟動(dòng)炎癥的
級(jí)聯(lián)反應(yīng) ,它們?cè)俅碳し蝺?nèi)多種細(xì)胞因子 ,介導(dǎo)外周
循環(huán)的炎癥細(xì)胞遷移到肺間質(zhì)和肺泡 ,進(jìn)一步釋放
出大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子。
1. 1 TNF2 α TNF2 α是創(chuàng)傷或感染后機(jī)體最早產(chǎn)
生的多功能細(xì)胞因子之一 , TNF2 α可誘導(dǎo) IL210 及
IL24 合成 ,而 IL24 和 IL210 可強(qiáng)烈抑制 TNF2 α、 IL2
1、 IL26 等炎性介質(zhì)合成。TNF2 α介導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮
細(xì)胞的損害 ,破壞毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能 ,增加肺毛細(xì)血管的通透性 ,刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量
組織因子 ,同時(shí)抑制纖溶活性 ,損害毛細(xì)血管的抗凝
功能 ,導(dǎo)致微血栓形成。TNF2 α能動(dòng)員、趨化、黏附、聚集、激活 PMN ,并能動(dòng)員骨髓白細(xì)胞進(jìn)入血液循
環(huán)。內(nèi)皮細(xì)胞受 TNF2 α刺激時(shí) ,釋放細(xì)胞間黏附分
子21 ( TCAM21) 、 E2選擇素21 ( ELAM21) 、 L2選擇素21
(LCAM21) 和血管細(xì)胞黏附分子21 (VCAM21) 等黏
附分子。TNF2 α能增強(qiáng) PMN 的吞噬能力 ,促進(jìn)
PMN 脫顆粒和釋放溶酶體 ,增強(qiáng) PMN 呼吸爆發(fā) ,產(chǎn)
生過(guò)多的自由基。TNF2 α還促進(jìn) PMN 產(chǎn)生大量脂
質(zhì)代謝產(chǎn)物 ,引起微血管舒縮異常和微血栓形成。
TNF2 α能激活單核2巨噬細(xì)胞及 PMN 自身再釋放
TNF2 α、 IL21 等,進(jìn)一步促使脫顆粒和溶酶體酶釋放,增加脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的生成,介導(dǎo)細(xì)胞和組織的損害,使 TNF2 α毒性作用加大。同時(shí),TNF2 α還損害肺泡表
面活性物質(zhì)系統(tǒng)。TNF2 α的效應(yīng)通過(guò)兩種 TNF受體
(TNFR I ,P55
及 TNFR II ,P75)介導(dǎo)。這兩種受體分布
廣泛,并可從巨噬細(xì)胞及其他細(xì)胞表面釋放。
1. 2 IL21 IL21 可由多種細(xì)胞合成和分泌 ,是宿主
對(duì)感染和損傷防御反應(yīng)非常重要的介質(zhì)。IL21 β和
IL2 1 α可激活內(nèi)皮細(xì)胞 ,使其上調(diào)表達(dá) E2選擇素和
P2 選擇素以及免疫球蛋白家族中的 TCAM21、VCAM21 等 ,與 PMN 表達(dá)的 L2選擇素和β22整合素
一起完成 PMN 黏附并跨內(nèi)皮移行于血管外 ,在 IL21
誘導(dǎo) PMN 分泌 IL28 等趨化因子的作用下 ,加速
PMN到達(dá)炎癥部位釋放氧自由基、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物、溶酶體酶等。IL21 β誘導(dǎo)血管內(nèi) NO 過(guò)度生成 ,是循
環(huán)休克的重要環(huán)節(jié)和局部炎癥發(fā)生的病理生理基
礎(chǔ)。IL21 β能促進(jìn) T細(xì)胞和B 細(xì)胞的活化 ,誘導(dǎo)肝臟
合成急性期蛋白 ,它還可以增加前列腺素2E2、血管
緊張素、胰島素、生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素等 ,從多方面
影響炎癥反應(yīng)過(guò)程。
1. 3 IL26 IL26 是在機(jī)體內(nèi)的淋巴和非淋巴組織
細(xì)胞中產(chǎn)生的。IL26 在B 細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程中
起調(diào)節(jié)作用 ,是誘導(dǎo) B 細(xì)胞分泌 Ig 必需因子之一;
IL26 作為肝細(xì)胞刺激因子 ,誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性反
應(yīng)蛋白 (CPR) ,對(duì)宿主自身破壞性炎癥起增強(qiáng)作
用[1 ]。L PS、 IL21 可明顯誘導(dǎo)和激活 IL26 核轉(zhuǎn)錄因
子(NF2IL6) ,刺激炎癥細(xì)胞合成和釋放 IL26。急性
肺損傷時(shí) , IL26 分泌增多 ,說(shuō)明 IL26 參加了炎癥介
· 32 · 國(guó)外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊(cè)2005 年第25 卷第1 期 Sect Respir Sys Foreign Med Sci ,Jan 2005 ,Vol . 25. No. 1
? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。多項(xiàng)研究說(shuō)明 ,血清 IL26 水平于疾
病嚴(yán)重程度相關(guān) , IL26 可用于評(píng)價(jià)全身炎癥反應(yīng)的
程度 ,可作為監(jiān)測(cè)炎癥治療后指標(biāo)。
1. 4 IL28 IL28 主要是由單核2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 ,L PS、 TNF2 α、 IL21 β可誘導(dǎo)單核2巨噬細(xì)胞分泌 IL28。
IL28 是介導(dǎo) PMN 聚集的關(guān)鍵因子 ,是一個(gè)與 PMN
聚集在急性肺損傷肺內(nèi)及體液中最有恒定關(guān)系的因
子。IL28 不僅起到 PMN 化學(xué)趨化因子和激活因子
的作用 ,同時(shí)可以增強(qiáng) PMN 表面與 ICAM21 結(jié)合的
CD11b/ CD18 (MCA21)的結(jié)合活性。IL28 可以增加
L2選擇素白細(xì)胞黏附分子21 (LAM21) 的表達(dá) ,促進(jìn)
整合素介導(dǎo)的 PMN 內(nèi)皮細(xì)胞的黏附 ,有助于 PMN
的跨內(nèi)皮移動(dòng)。IL28 通過(guò)激活 PMN 介導(dǎo)組織損
害。IL28 呈劑量依賴(lài)性地刺激 PMN 脫顆粒 ,引起
呼吸爆發(fā) ,產(chǎn)生活性氧 ,并激活花生四烯酸252脂氧化
酶 ,產(chǎn)生白三烯(L Ts) ,使血管通透性增高 ,血漿蛋白
滲出。IL28 參與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的級(jí)聯(lián)反應(yīng) , TNF2 α、IL21 β能誘導(dǎo) IL26、 IL28 的釋放 ,而 IL28 又可誘導(dǎo)
PMN 產(chǎn)生 IL21 等。
1. 5 選擇素 選擇素是細(xì)胞黏附分子(CAM)中的
一族 ,它包括: ① LAM21 ,它在循環(huán)中的大多數(shù) PMN
和淋巴細(xì)胞上表達(dá); ②ELAM21 ,它平時(shí)既不存在于
內(nèi)皮細(xì)胞中 ,也不在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá) ,只有在受到
TNF2 α、 IL21 β等激活后才轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面; ③P2選
擇素 ( PAGEM) ,它存在于內(nèi)皮細(xì)胞中的 Weibel2
palade小體及血小板α顆粒之中 ,在組胺、過(guò)氧化氫、凝血酶的刺激下數(shù)分鐘即出現(xiàn)在細(xì)胞的表面 ......
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