parkinson3-多巴胺激動(dòng)劑.ppt
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參見(jiàn)附件(138kb)。
2. 多巴胺激動(dòng)劑
* 多巴胺激動(dòng)劑-能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物,其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。
* 目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動(dòng)劑
國(guó)際上常用的多巴胺激動(dòng)劑
激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)
* 直接作用于受體
* 循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性吸收,及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。
* 上市的激動(dòng)劑半衰期長(zhǎng),提供持續(xù)性刺激
* 不進(jìn)行氧化代謝,不產(chǎn)生自由基
溴隱亭
* 第一個(gè)多巴胺激動(dòng)劑,是麥角衍生物
* 作用于D2受體,對(duì)D1受體也有微弱作用
* 臨床研究顯示,作為L(zhǎng)D輔助用藥可以改善晚期PD患者運(yùn)動(dòng)功能障礙,減少異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。
溴隱亭
* 另一項(xiàng)研究顯示,溴隱亭等藥治療在最初6個(gè)月內(nèi)療效與LD相當(dāng),此后療效低于LD
培高利特
* D1和D2受體激動(dòng)劑
* 臨床研究顯示,單藥治療可以明顯改善臨床癥狀
培高利特
可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。
一項(xiàng)研究顯示,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率:
培高利特組治療一年后為6.1%,3年后為16.3%
LD組治療一年后為18.5%,3年后為32.9%
培高利特可以降低異動(dòng)癥發(fā)生率
治療3年后異動(dòng)癥發(fā)生率
* 培高利特組8.2%
* LD組26%
Ropinirole
* 非麥角類D2和D3受體激動(dòng)劑
* 臨床研究顯示,療效肯定,但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當(dāng)
* 50%的對(duì)Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續(xù)3年以上,30%可持續(xù)5年以上
Ropinirole
* Ropinirole起始治療者不管是否加用LD,異動(dòng)癥的發(fā)生率(20%)明顯低于LD(45%)起始治療者。
* 單用Ropinirole者異動(dòng)癥的發(fā)生率(5%)明顯低于單用LD組(36%)
Pramipexole
* 非麥角類D2和D3受體激素
* 一項(xiàng)對(duì)比研究(2年,雙盲隨機(jī))
Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d
48%加用開(kāi)放性LD劑量264mg/d
LD組 平均劑量509mg/d
(36%加用開(kāi)放性LD)
* 試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率
Pramipexole組 28%
LD組 51%
* 試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率
Pramipexole組 10%
LD組 31%
DR激動(dòng)劑減少并發(fā)癥的機(jī)制
長(zhǎng)效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激
* 長(zhǎng)效的激動(dòng)劑如溴隱亭、ropinirole減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率
* 間歇給予短效激動(dòng)劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動(dòng)癥與LD類似
* 短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少
DR激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)制
* PET研究: 88例早期PD患者分為培高利特組和LD組
檢查時(shí)間:基線,一年,3年。
結(jié)果顯示:治療3年后FDOPA的攝
取率下降了:殼核15%,尾狀核
11%。兩組無(wú)明顯差別,提示培高利特與LD相比并無(wú)特殊的
保護(hù)作用。
DR激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用
實(shí)驗(yàn)室證據(jù)
* 與LD相比,溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動(dòng)癥
的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。
* 激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用
* Ropinirole 能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率
DR激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)理-假說(shuō)
* 減少了LD用量,使LD介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度
* 刺激D2自身受體,減少了多巴胺合成和代謝
* 抗毒性作用和自由基清除作用
* 提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用
* 恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力 ......
2. 多巴胺激動(dòng)劑
* 多巴胺激動(dòng)劑-能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物,其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。
* 目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動(dòng)劑
國(guó)際上常用的多巴胺激動(dòng)劑
激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)
* 直接作用于受體
* 循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性吸收,及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。
* 上市的激動(dòng)劑半衰期長(zhǎng),提供持續(xù)性刺激
* 不進(jìn)行氧化代謝,不產(chǎn)生自由基
溴隱亭
* 第一個(gè)多巴胺激動(dòng)劑,是麥角衍生物
* 作用于D2受體,對(duì)D1受體也有微弱作用
* 臨床研究顯示,作為L(zhǎng)D輔助用藥可以改善晚期PD患者運(yùn)動(dòng)功能障礙,減少異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。
溴隱亭
* 另一項(xiàng)研究顯示,溴隱亭等藥治療在最初6個(gè)月內(nèi)療效與LD相當(dāng),此后療效低于LD
培高利特
* D1和D2受體激動(dòng)劑
* 臨床研究顯示,單藥治療可以明顯改善臨床癥狀
培高利特
可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。
一項(xiàng)研究顯示,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率:
培高利特組治療一年后為6.1%,3年后為16.3%
LD組治療一年后為18.5%,3年后為32.9%
培高利特可以降低異動(dòng)癥發(fā)生率
治療3年后異動(dòng)癥發(fā)生率
* 培高利特組8.2%
* LD組26%
Ropinirole
* 非麥角類D2和D3受體激動(dòng)劑
* 臨床研究顯示,療效肯定,但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當(dāng)
* 50%的對(duì)Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續(xù)3年以上,30%可持續(xù)5年以上
Ropinirole
* Ropinirole起始治療者不管是否加用LD,異動(dòng)癥的發(fā)生率(20%)明顯低于LD(45%)起始治療者。
* 單用Ropinirole者異動(dòng)癥的發(fā)生率(5%)明顯低于單用LD組(36%)
Pramipexole
* 非麥角類D2和D3受體激素
* 一項(xiàng)對(duì)比研究(2年,雙盲隨機(jī))
Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d
48%加用開(kāi)放性LD劑量264mg/d
LD組 平均劑量509mg/d
(36%加用開(kāi)放性LD)
* 試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率
Pramipexole組 28%
LD組 51%
* 試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率
Pramipexole組 10%
LD組 31%
DR激動(dòng)劑減少并發(fā)癥的機(jī)制
長(zhǎng)效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激
* 長(zhǎng)效的激動(dòng)劑如溴隱亭、ropinirole減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率
* 間歇給予短效激動(dòng)劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動(dòng)癥與LD類似
* 短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少
DR激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)制
* PET研究: 88例早期PD患者分為培高利特組和LD組
檢查時(shí)間:基線,一年,3年。
結(jié)果顯示:治療3年后FDOPA的攝
取率下降了:殼核15%,尾狀核
11%。兩組無(wú)明顯差別,提示培高利特與LD相比并無(wú)特殊的
保護(hù)作用。
DR激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用
實(shí)驗(yàn)室證據(jù)
* 與LD相比,溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動(dòng)癥
的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。
* 激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用
* Ropinirole 能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率
DR激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)理-假說(shuō)
* 減少了LD用量,使LD介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度
* 刺激D2自身受體,減少了多巴胺合成和代謝
* 抗毒性作用和自由基清除作用
* 提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用
* 恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力 ......
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