原因不明發(fā)熱的病因診斷與合理治療.ppt
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參見附件(589kb)。
原因不明發(fā)熱的
病因診斷與合理治療
麗水市中心醫(yī)院 陳海泉
1961年，Petersdorf 和 Beeson 首次提出了原因不明發(fā)熱(或稱發(fā)熱待查，fever of unknown origin,FUO)這一臨床概念。由于FUO病因龐雜，常缺乏特征性的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而成為醫(yī)學(xué)實(shí)踐中極富挑戰(zhàn)性的問題。
臨床工作中，常有醫(yī)師將長期發(fā)熱診斷為FUO，這是不正確的。
經(jīng)典的FUO是指：
發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫多次超過38.3℃，經(jīng)過至少1周深入細(xì)致的檢查仍不能確診的一組疾病。
國外對特殊人群的FUO有著特別的定義：
( 人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性者：
體溫>38.3℃超過4周，其中住院患者熱程超過3天仍不能明確病因即可診斷。
( 顆粒細(xì)胞缺乏者：
外周血有核細(xì)胞計(jì)數(shù)<500×106/L，體溫>38.3℃超過3天且培養(yǎng)陰性2天以上。
( 老年患者：除病者為老年人外，其他標(biāo)準(zhǔn)同經(jīng)典的FUO。
( 住院患者：因非感染性疾病而入院的患者，發(fā)熱超過3天病因不能明確者。
兒童FUO的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍不統(tǒng)一。也有作者認(rèn)為，可將體溫>37.5℃，熱程超過2周歸入FUO的范疇。但根據(jù)國內(nèi)的情況及我們的經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)典的FUO定義仍是最為適用的。
由于發(fā)熱待查的患者已經(jīng)經(jīng)過多種檢查仍未能明確病因，且一般病程又較長，因此盲目使用抗生素、糖皮質(zhì)激素、退熱藥的情況在臨床上并不鮮見，這不但浪費(fèi)了大量醫(yī)療資源，且延誤、干擾了疾病的正確診治。
因此，在處理類似情況時(shí)，應(yīng)積極的進(jìn)行病因診斷。事實(shí)上若能熟悉FUO的常見病因構(gòu)成及特點(diǎn)、詳細(xì)詢問病史、詳盡的體格檢查及必要的實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查，絕大多數(shù)的發(fā)熱病因是可以查明的。
已報(bào)道，可引起FUO的病因超過200種，不同時(shí)期、不同地區(qū)其疾病譜有所不同，特殊人群的FUO病因構(gòu)成也有其特殊性。
大致來講可分為以下4大類：
感染性疾�。洪L期以來一直是引起FUO最主要的病因，以細(xì)菌引起的占多數(shù)，病毒次之。近年來此類疾病有所減少，尤其在北美及西北歐的經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，其所占比例已降至30%左右。但是包括我國在內(nèi)的發(fā)展中國家該病仍是引起FUO最常見的病因，約40%~50%的FUO是由該病引起的。
結(jié)締組織-血管性疾�。涸摻M疾病在FUO病因構(gòu)成中所占的比例近年來有所上升，約占20%~30%左右，常見的有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、Still病、血管炎、多發(fā)性肌炎、藥物熱、混合性結(jié)締組織病等。
由于生活水平的提高及實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的發(fā)展，風(fēng)濕熱及SLE，尤其是風(fēng)濕熱的比例有所下降，但社會老年化的趨勢使風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、原發(fā)性小血管炎、顳動脈炎等既往罕見疾病的發(fā)病率日見上升。
腫瘤性疾�。弘S著CT、MRI等影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其所占比例有所下降，約占20%左右，其中以淋巴瘤所占比例最高。
其 他：約占10%，包括肉芽腫性疾病、栓塞性靜脈炎、溶血發(fā)作、隱匿性血腫、周期熱、偽裝熱等。
上述4類約囊括了80%~90%的FUO病因，但是盡管在一些具有一定規(guī)模的醫(yī)院中，有較豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師診治，并且使用了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)儀器、分子生物學(xué)與生物化學(xué)等診斷技術(shù)，仍有約10%的發(fā)熱待查患者始終不能查明原因，且這一比例仍有不斷升高的趨勢。
幾種疾病的診斷進(jìn)展
結(jié)核病在感染性疾病中占重要地位，約占感染性疾病的40%-50%，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，很不典型，其中以血行播散性肺結(jié)核和肺外結(jié)核居多。
值得注意的是其發(fā)病多與長期濫用激素，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，引起結(jié)核桿菌全身血行播散有關(guān)。尸檢證實(shí)主要累及肺、肝和脾等臟器。因此激素應(yīng)用須有明確指征，切忌濫用。
播散性肺結(jié)核早期X線胸片未顯示病灶時(shí)，宜在近期內(nèi)復(fù)查或作胸部高分辨CT檢查，可見雙肺粟性結(jié)節(jié)密度相同，彌漫均勻分布。痰抗酸桿菌涂片及纖維支氣管鏡檢也是診斷本病的有效方法。
腹部CT和腹腔鏡直視下活檢對腹腔結(jié)核、肝結(jié)核診斷有重要意義，并可與肝癌、肝膿腫及慢性肝炎鑒別。結(jié)核抗體、腺苷脫氨酶(ADA)活性測定及PPD皮試對結(jié)核病診斷也有一定意義。應(yīng)用PCR方法檢測標(biāo)本中TB-DNA可快速、準(zhǔn)確診斷結(jié)核病，具有快速、靈敏和特異性高的特點(diǎn)。
IE(感染性心內(nèi)膜炎)作為FUO的常見病因，近些年來臨床表現(xiàn)有所變遷，多不典型，有時(shí)造成診斷困難。主要表現(xiàn)在基礎(chǔ)心臟病中風(fēng)濕性心臟病較過去明顯減少，先天性心臟病明顯增多，特發(fā)性二尖瓣脫垂及老年性瓣膜退行性變也占有一定比例，部分則無器質(zhì)性心臟��；
經(jīng)皮膚、口腔感染者減少，而心臟導(dǎo)管或手術(shù)作為誘因者較以往增多；皮膚病變?nèi)鏞lser結(jié)節(jié)和Janeway結(jié)明顯減少，杵狀指、脾腫大也較少見；致病菌中金黃色葡萄球菌較草綠色鏈球菌多見，其它可見于大腸桿菌、綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌以及真菌等；
靜脈藥癮者心內(nèi)膜炎明顯增多，起病急驟，以金葡萄多見，大多累及正常三尖瓣和肺動脈瓣，亦可見于二尖瓣和主動脈瓣，贅生物脫落引起膿毒性肺栓塞，X線見肺部多數(shù)小片狀浸潤陰影。血培養(yǎng)陽性率僅25%-50%左右，宜多次作血需氧及厭氧菌培養(yǎng)，必要時(shí)作L型細(xì)菌和真菌培養(yǎng)。
經(jīng)胸壁超聲，尤其是多平面經(jīng)食道超聲檢測心瓣膜贅生物敏感性可高達(dá)95%以上，探測出<5mm大小的贅生物，并可發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)心臟病和相關(guān)并發(fā)癥，有重要診斷價(jià)值。如果仍沿用經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)可導(dǎo)致部分漏診。
部分淋巴瘤無淺表淋巴結(jié)腫大，而以長期發(fā)熱為主要表現(xiàn)，診斷極為困難。應(yīng)行X線胸片、腹部B超或胸腹部CT掃描檢查有無縱隔或腹膜后、腹主動脈周圍淋巴結(jié)腫大，尤其是融合成團(tuán)塊。淋巴瘤在B超下多表現(xiàn)為低回聲型團(tuán)塊。
CT掃描顯示大多數(shù)淋巴結(jié)為均勻強(qiáng)化密度，部分為均勻與不均勻密度并存，與淋巴結(jié)結(jié)核呈花瓣?duì)罨蚨喹h(huán)狀強(qiáng)化不同，有一定的特征性。確診有賴于淋巴結(jié)穿刺病理學(xué)檢查證實(shí)。
惡組大多數(shù)起病較急，表現(xiàn)為不規(guī)則高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大，貧血和出血，全血細(xì)胞減少及進(jìn)行性衰竭。少數(shù)以皮膚浸潤斑塊、結(jié)節(jié)及腫塊，截癱，巨脾及自發(fā)性破裂，腸穿孔，多漿膜腔炎為特殊表現(xiàn)造成診斷困難或誤診。
淋巴結(jié)活檢及骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)異形組織細(xì)胞、多核巨組織細(xì)胞有診斷意義，而吞噬型組織細(xì)胞無特異性診斷價(jià)值。
近些年通過組織化學(xué)及免疫分析研究發(fā)現(xiàn)"惡組"大多數(shù)為T淋巴細(xì)胞Ki-1陽性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤。惡組的組織病理學(xué)診斷應(yīng)具備增生的組織細(xì)胞屬惡性，且病變范圍為彌散性或系統(tǒng)性增生。
Still病在血管結(jié)締組織疾病中占相當(dāng)比例。病因及發(fā)病機(jī)制未完全明確，可能與慢性炎癥、過敏或自身免疫有關(guān)，無特異性組織病理學(xué)改變。
主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛、皮疹、外周血白細(xì)胞增多，可伴有淋巴結(jié)和肝脾腫大及胸腔、心包積液，血清免疫學(xué)指標(biāo)如ASO、RF、ANA等陰性，對抗生素治療無效而對激素有效。
有報(bào)道血清鐵蛋白異常增高有助于診斷。Still病作為一種臨床綜合征宜堅(jiān)持治療并隨訪，最后診斷需排除淋巴瘤、慢性肝炎及SLE等結(jié)締組織疾病 ......
原因不明發(fā)熱的
病因診斷與合理治療
麗水市中心醫(yī)院 陳海泉
1961年，Petersdorf 和 Beeson 首次提出了原因不明發(fā)熱(或稱發(fā)熱待查，fever of unknown origin,FUO)這一臨床概念。由于FUO病因龐雜，常缺乏特征性的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而成為醫(yī)學(xué)實(shí)踐中極富挑戰(zhàn)性的問題。
臨床工作中，常有醫(yī)師將長期發(fā)熱診斷為FUO，這是不正確的。
經(jīng)典的FUO是指：
發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫多次超過38.3℃，經(jīng)過至少1周深入細(xì)致的檢查仍不能確診的一組疾病。
國外對特殊人群的FUO有著特別的定義：
( 人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性者：
體溫>38.3℃超過4周，其中住院患者熱程超過3天仍不能明確病因即可診斷。
( 顆粒細(xì)胞缺乏者：
外周血有核細(xì)胞計(jì)數(shù)<500×106/L，體溫>38.3℃超過3天且培養(yǎng)陰性2天以上。
( 老年患者：除病者為老年人外，其他標(biāo)準(zhǔn)同經(jīng)典的FUO。
( 住院患者：因非感染性疾病而入院的患者，發(fā)熱超過3天病因不能明確者。
兒童FUO的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍不統(tǒng)一。也有作者認(rèn)為，可將體溫>37.5℃，熱程超過2周歸入FUO的范疇。但根據(jù)國內(nèi)的情況及我們的經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)典的FUO定義仍是最為適用的。
由于發(fā)熱待查的患者已經(jīng)經(jīng)過多種檢查仍未能明確病因，且一般病程又較長，因此盲目使用抗生素、糖皮質(zhì)激素、退熱藥的情況在臨床上并不鮮見，這不但浪費(fèi)了大量醫(yī)療資源，且延誤、干擾了疾病的正確診治。
因此，在處理類似情況時(shí)，應(yīng)積極的進(jìn)行病因診斷。事實(shí)上若能熟悉FUO的常見病因構(gòu)成及特點(diǎn)、詳細(xì)詢問病史、詳盡的體格檢查及必要的實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查，絕大多數(shù)的發(fā)熱病因是可以查明的。
已報(bào)道，可引起FUO的病因超過200種，不同時(shí)期、不同地區(qū)其疾病譜有所不同，特殊人群的FUO病因構(gòu)成也有其特殊性。
大致來講可分為以下4大類：
感染性疾�。洪L期以來一直是引起FUO最主要的病因，以細(xì)菌引起的占多數(shù)，病毒次之。近年來此類疾病有所減少，尤其在北美及西北歐的經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，其所占比例已降至30%左右。但是包括我國在內(nèi)的發(fā)展中國家該病仍是引起FUO最常見的病因，約40%~50%的FUO是由該病引起的。
結(jié)締組織-血管性疾�。涸摻M疾病在FUO病因構(gòu)成中所占的比例近年來有所上升，約占20%~30%左右，常見的有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、Still病、血管炎、多發(fā)性肌炎、藥物熱、混合性結(jié)締組織病等。
由于生活水平的提高及實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的發(fā)展，風(fēng)濕熱及SLE，尤其是風(fēng)濕熱的比例有所下降，但社會老年化的趨勢使風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、原發(fā)性小血管炎、顳動脈炎等既往罕見疾病的發(fā)病率日見上升。
腫瘤性疾�。弘S著CT、MRI等影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其所占比例有所下降，約占20%左右，其中以淋巴瘤所占比例最高。
其 他：約占10%，包括肉芽腫性疾病、栓塞性靜脈炎、溶血發(fā)作、隱匿性血腫、周期熱、偽裝熱等。
上述4類約囊括了80%~90%的FUO病因，但是盡管在一些具有一定規(guī)模的醫(yī)院中，有較豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師診治，并且使用了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)儀器、分子生物學(xué)與生物化學(xué)等診斷技術(shù)，仍有約10%的發(fā)熱待查患者始終不能查明原因，且這一比例仍有不斷升高的趨勢。
幾種疾病的診斷進(jìn)展
結(jié)核病在感染性疾病中占重要地位，約占感染性疾病的40%-50%，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，很不典型，其中以血行播散性肺結(jié)核和肺外結(jié)核居多。
值得注意的是其發(fā)病多與長期濫用激素，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，引起結(jié)核桿菌全身血行播散有關(guān)。尸檢證實(shí)主要累及肺、肝和脾等臟器。因此激素應(yīng)用須有明確指征，切忌濫用。
播散性肺結(jié)核早期X線胸片未顯示病灶時(shí)，宜在近期內(nèi)復(fù)查或作胸部高分辨CT檢查，可見雙肺粟性結(jié)節(jié)密度相同，彌漫均勻分布。痰抗酸桿菌涂片及纖維支氣管鏡檢也是診斷本病的有效方法。
腹部CT和腹腔鏡直視下活檢對腹腔結(jié)核、肝結(jié)核診斷有重要意義，并可與肝癌、肝膿腫及慢性肝炎鑒別。結(jié)核抗體、腺苷脫氨酶(ADA)活性測定及PPD皮試對結(jié)核病診斷也有一定意義。應(yīng)用PCR方法檢測標(biāo)本中TB-DNA可快速、準(zhǔn)確診斷結(jié)核病，具有快速、靈敏和特異性高的特點(diǎn)。
IE(感染性心內(nèi)膜炎)作為FUO的常見病因，近些年來臨床表現(xiàn)有所變遷，多不典型，有時(shí)造成診斷困難。主要表現(xiàn)在基礎(chǔ)心臟病中風(fēng)濕性心臟病較過去明顯減少，先天性心臟病明顯增多，特發(fā)性二尖瓣脫垂及老年性瓣膜退行性變也占有一定比例，部分則無器質(zhì)性心臟��；
經(jīng)皮膚、口腔感染者減少，而心臟導(dǎo)管或手術(shù)作為誘因者較以往增多；皮膚病變?nèi)鏞lser結(jié)節(jié)和Janeway結(jié)明顯減少，杵狀指、脾腫大也較少見；致病菌中金黃色葡萄球菌較草綠色鏈球菌多見，其它可見于大腸桿菌、綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌以及真菌等；
靜脈藥癮者心內(nèi)膜炎明顯增多，起病急驟，以金葡萄多見，大多累及正常三尖瓣和肺動脈瓣，亦可見于二尖瓣和主動脈瓣，贅生物脫落引起膿毒性肺栓塞，X線見肺部多數(shù)小片狀浸潤陰影。血培養(yǎng)陽性率僅25%-50%左右，宜多次作血需氧及厭氧菌培養(yǎng)，必要時(shí)作L型細(xì)菌和真菌培養(yǎng)。
經(jīng)胸壁超聲，尤其是多平面經(jīng)食道超聲檢測心瓣膜贅生物敏感性可高達(dá)95%以上，探測出<5mm大小的贅生物，并可發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)心臟病和相關(guān)并發(fā)癥，有重要診斷價(jià)值。如果仍沿用經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)可導(dǎo)致部分漏診。
部分淋巴瘤無淺表淋巴結(jié)腫大，而以長期發(fā)熱為主要表現(xiàn)，診斷極為困難。應(yīng)行X線胸片、腹部B超或胸腹部CT掃描檢查有無縱隔或腹膜后、腹主動脈周圍淋巴結(jié)腫大，尤其是融合成團(tuán)塊。淋巴瘤在B超下多表現(xiàn)為低回聲型團(tuán)塊。
CT掃描顯示大多數(shù)淋巴結(jié)為均勻強(qiáng)化密度，部分為均勻與不均勻密度并存，與淋巴結(jié)結(jié)核呈花瓣?duì)罨蚨喹h(huán)狀強(qiáng)化不同，有一定的特征性。確診有賴于淋巴結(jié)穿刺病理學(xué)檢查證實(shí)。
惡組大多數(shù)起病較急，表現(xiàn)為不規(guī)則高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大，貧血和出血，全血細(xì)胞減少及進(jìn)行性衰竭。少數(shù)以皮膚浸潤斑塊、結(jié)節(jié)及腫塊，截癱，巨脾及自發(fā)性破裂，腸穿孔，多漿膜腔炎為特殊表現(xiàn)造成診斷困難或誤診。
淋巴結(jié)活檢及骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)異形組織細(xì)胞、多核巨組織細(xì)胞有診斷意義，而吞噬型組織細(xì)胞無特異性診斷價(jià)值。
近些年通過組織化學(xué)及免疫分析研究發(fā)現(xiàn)"惡組"大多數(shù)為T淋巴細(xì)胞Ki-1陽性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤。惡組的組織病理學(xué)診斷應(yīng)具備增生的組織細(xì)胞屬惡性，且病變范圍為彌散性或系統(tǒng)性增生。
Still病在血管結(jié)締組織疾病中占相當(dāng)比例。病因及發(fā)病機(jī)制未完全明確，可能與慢性炎癥、過敏或自身免疫有關(guān)，無特異性組織病理學(xué)改變。
主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛、皮疹、外周血白細(xì)胞增多，可伴有淋巴結(jié)和肝脾腫大及胸腔、心包積液，血清免疫學(xué)指標(biāo)如ASO、RF、ANA等陰性，對抗生素治療無效而對激素有效。
有報(bào)道血清鐵蛋白異常增高有助于診斷。Still病作為一種臨床綜合征宜堅(jiān)持治療并隨訪，最后診斷需排除淋巴瘤、慢性肝炎及SLE等結(jié)締組織疾病 ......
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