β阻斷劑在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)_孫藝紅 .doc
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β阻斷劑在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)
北京大學(xué)人民醫(yī)院 作者：孫藝紅 2006-10-9
β-阻斷劑在心血管疾病治療中占有重要地位。β-阻斷劑的劑型和分類很多，適應(yīng)證不斷更新，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也越來(lái)越豐富。自1960年代β-阻斷劑問(wèn)世以來(lái)，廣泛用于抗缺血、抗心律失常和抗高血壓的治療，近年來(lái)在心力衰竭的治療中也確立了重要地位。在臨床實(shí)踐中需要根據(jù)不同類型β-阻斷劑的藥理學(xué)特性及相關(guān)臨床研究證據(jù)來(lái)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬铩Ｒ虼�，在臨床中如何合理應(yīng)用β-阻斷劑仍需要統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。
β-阻斷劑概述
一、作用機(jī)制
β-阻斷劑選擇性地與細(xì)胞膜上的β受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性阻斷多個(gè)器官中β腎上腺能受體激活產(chǎn)生的作用。β-阻斷劑在心臟主要表現(xiàn)負(fù)性頻率、負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用。β-阻斷劑的作用與不同組織器官中β-受體分布和交感神經(jīng)活性有關(guān)。例如，β-阻斷劑對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率影響較對(duì)安靜狀態(tài)的心率影響更明顯。同時(shí)，β-阻斷劑在不同器官的作用也是治療中出現(xiàn)副作用的原因，見下表。
不同器官中β-受體的分布和作用
β-阻斷劑通過(guò)阻斷β1、β2受體，部分藥物還阻斷α受體等多種途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用，主要是阻斷了兒茶酚胺對(duì)心臟的毒性作用，可能的機(jī)制包括：
1.抗高血壓作用：減少心輸出量，抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)，抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞和外周交感神經(jīng)節(jié)前釋放去甲腎上腺素
2.抗缺血作用：降低心率、心肌收縮力和血壓，舒張期延長(zhǎng)而增加心肌灌注。
3.抑制腎素-血管緊張素-醛固酮的釋放：阻斷腎上腺近髓細(xì)胞β-1受體。
4.改善左心室的結(jié)構(gòu)和功能，抑制重構(gòu)：減少心室體積、增加射血分?jǐn)?shù)、降低心率、延長(zhǎng)舒張期和冠脈灌注；減少心肌氧耗，通過(guò)脂肪組織中脂肪酸的釋放改善心肌能量產(chǎn)生，受體上調(diào)；減少心肌氧自由基。
5.抗心律失常，降低猝死：直接電生理作用(減慢心率、減少異位起搏點(diǎn)興奮性、減慢傳導(dǎo)和延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期)和間接作用(減少交感驅(qū)動(dòng)和心肌缺血，預(yù)防兒茶酚胺誘導(dǎo)的低鉀血癥)。
二、分類
最常用分類方法的是將β-阻斷劑分為：選擇性、非選擇性和具有a-受體阻斷作用的β-阻斷劑。非選擇性β-阻斷劑同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷β1和β2受體；而選擇性β受體阻斷劑對(duì)β1受體親和力高于β2受體，因此，也稱為選擇性β1受體阻斷劑。但是，藥物對(duì)β受體的選擇性隨著劑量的增加減弱或消失。還有一類β阻斷劑同時(shí)通過(guò)阻斷a1-受體產(chǎn)生擴(kuò)張外周血管作用，如卡維地洛和拉貝洛爾。
某些藥物還可能出現(xiàn)激動(dòng)劑樣作用，稱為內(nèi)在擬交感活性。具有內(nèi)在擬交感活性的藥物可以引起心率加快等不利作用，應(yīng)該避免選用該類藥物，包括：吲哚洛爾、醋丁洛爾和氧稀洛爾等。
另外一種分類方法是將β-阻斷劑分為親脂性和親水性。親脂性藥物口服吸收迅速完全，能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是具有首過(guò)效應(yīng)，口服生物利用度低，半衰期短，如美托洛爾和普萘洛爾。親水性藥物口服吸收不完全，通過(guò)腎臟排泄，半衰期較長(zhǎng)，與經(jīng)過(guò)肝臟代謝的藥物沒有相互作用，很少通過(guò)血腦屏障，清除半衰期受腎功能影響(如老年和腎功能不全患者)，如阿替洛爾和艾司洛爾。
三、劑型
β-阻斷劑可以靜脈和口服給藥，某些緊急情況下需要迅速發(fā)揮作用時(shí)可以靜脈推注或靜脈持續(xù)注射，最常用的靜脈制劑是美托洛爾和艾司洛爾，長(zhǎng)期治療需要繼續(xù)口服治療。
四、禁忌證：
哮喘；
嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩或二度以上房室阻滯(未植入起搏器)；但是束支或分支阻滯不是禁忌證；
急性、失代償性心力衰竭；
休克或低血壓狀態(tài)。
五、副作用：
因β受體廣泛存在于體內(nèi)多個(gè)器官和組織，因此，在治療心血管疾病時(shí)可能出現(xiàn)治療以外的作用和臨床表現(xiàn)。多數(shù)情況下，如患者無(wú)禁忌證并且劑量適當(dāng)，β-阻斷劑的安全性良好，但應(yīng)該避免突然停藥。
心血管：β-阻斷劑使心率減慢、減慢傳導(dǎo)、房室結(jié)不應(yīng)期延長(zhǎng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯，尤其是竇房結(jié)和房室結(jié)功能異常的患者。β-阻斷劑通過(guò)阻斷血管β2受體和激活a受體，引起肢端冷和"雷諾"現(xiàn)象，具有血管擴(kuò)張作用和選擇性β受體阻斷劑的發(fā)生率明顯減少。β-阻斷劑還可能引起冠脈收縮，部分原因是由于a受體介導(dǎo)。
代謝：1型糖尿病患者服用非選擇性β阻斷劑會(huì)掩蓋低血糖的預(yù)警癥狀，如顫抖和心動(dòng)過(guò)速，但是出汗仍然存在。胰島素依賴型糖尿病患者應(yīng)服用選擇性β阻斷劑，雖然長(zhǎng)期應(yīng)用β阻斷劑對(duì)血糖代謝不利，但是總體上獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，而且研究曾發(fā)現(xiàn)卡維地洛能減少心力衰竭患者的新發(fā)糖尿病。
呼吸系統(tǒng)：β-阻斷劑能導(dǎo)致致命性的氣道阻力增高，哮喘和支氣管痙攣患者禁忌，慢性阻塞性肺病并非絕對(duì)禁忌。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：疲乏、頭痛、睡眠異常、失眠和抑郁等在親脂性藥物更常見。
性功能：β-阻斷劑對(duì)某些患者可能導(dǎo)致或加重性功能異常。但是不同臨床研究由于方法學(xué)不同，發(fā)生率差異較大。如果患者并不知道藥物可能對(duì)性功能有影響，報(bào)告的發(fā)生率僅為3%左右。
較大劑量、長(zhǎng)期用藥患者突然停藥會(huì)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，包括心絞痛、血壓升高、心率加快等，與長(zhǎng)期用藥后β受體上調(diào)有關(guān)。
六.藥物相互作用
β-阻斷劑與很多藥物存在相互作用，如鋁鹽、消膽胺等能增加β-阻斷劑的吸收，酒精、苯妥英、利福平、苯巴比妥以及吸煙可誘導(dǎo)肝臟生物轉(zhuǎn)化酶而降低藥物的血漿濃度，使親脂性β-阻斷劑的半衰期延長(zhǎng)。甲氰咪胍和肼苯達(dá)嗪通過(guò)減少肝臟的血流而增加普奈洛爾和美托洛爾的生物利用度。同時(shí)服用維拉帕米、硫氮唑酮和各種抗心律失常藥物，如胺碘酮，抑制竇房結(jié)功能和房室結(jié)傳導(dǎo)作用增加。β-阻斷劑和其他抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)常常具有附加的降壓作用，與非甾體類抗炎藥物聯(lián)合能拮抗其降壓作用。
β-阻斷劑的臨床應(yīng)用
β-阻斷劑在心血管疾病中的應(yīng)用范圍很廣，主要包括：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、心力衰竭、心律失常和猝死的預(yù)防等。在上述適應(yīng)證中有大量臨床試驗(yàn)研究一致支持其臨床獲益，能夠降低近期和遠(yuǎn)期心血管事件和死亡率。
一、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病
1.ST段抬高心肌梗死(STEMI)
ST段抬高心肌梗死的急性期，對(duì)無(wú)明顯心力衰竭或低血壓的患者，β-阻斷劑能限制梗死面積，減少致命性心律失常的發(fā)生，緩解胸痛和減少死亡率包括心源性猝死。ISIS-1研究證實(shí)了在急性心肌梗死早期優(yōu)于安慰劑。在溶栓和PCI治療時(shí)代，β-阻滯劑對(duì)于STEMI患者仍然獲益。
COMMIT/CCS-2研究評(píng)價(jià)了STEMI患者早期接受β-阻滯劑美托洛爾的治療效益。結(jié)果顯示，美托洛爾組與安慰劑組再梗死發(fā)生率顯著降低，室顫顯著減少，但總死亡率無(wú)顯著差異，主要原因是心源性休克發(fā)生增加，多出現(xiàn)在入院第0～1天，心功能Killip3～4級(jí)的患者發(fā)生率較高。提示STEMI早期對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的高危病人，如血壓過(guò)低、心功能明顯受損等情況下應(yīng)避免使用靜脈β-阻滯劑，直至病情穩(wěn)定后改用口服β-阻滯劑進(jìn)行長(zhǎng)期治療。該研究采用的劑量方案與國(guó)際相似，證實(shí)了中國(guó)人對(duì)同等劑量的β-阻滯劑耐受性良好。
急性期尤其是存在心動(dòng)過(guò)速或高血壓患者 ......
β阻斷劑在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)
北京大學(xué)人民醫(yī)院 作者：孫藝紅 2006-10-9
β-阻斷劑在心血管疾病治療中占有重要地位。β-阻斷劑的劑型和分類很多，適應(yīng)證不斷更新，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也越來(lái)越豐富。自1960年代β-阻斷劑問(wèn)世以來(lái)，廣泛用于抗缺血、抗心律失常和抗高血壓的治療，近年來(lái)在心力衰竭的治療中也確立了重要地位。在臨床實(shí)踐中需要根據(jù)不同類型β-阻斷劑的藥理學(xué)特性及相關(guān)臨床研究證據(jù)來(lái)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬铩Ｒ虼�，在臨床中如何合理應(yīng)用β-阻斷劑仍需要統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。
β-阻斷劑概述
一、作用機(jī)制
β-阻斷劑選擇性地與細(xì)胞膜上的β受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性阻斷多個(gè)器官中β腎上腺能受體激活產(chǎn)生的作用。β-阻斷劑在心臟主要表現(xiàn)負(fù)性頻率、負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用。β-阻斷劑的作用與不同組織器官中β-受體分布和交感神經(jīng)活性有關(guān)。例如，β-阻斷劑對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率影響較對(duì)安靜狀態(tài)的心率影響更明顯。同時(shí)，β-阻斷劑在不同器官的作用也是治療中出現(xiàn)副作用的原因，見下表。
不同器官中β-受體的分布和作用
β-阻斷劑通過(guò)阻斷β1、β2受體，部分藥物還阻斷α受體等多種途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用，主要是阻斷了兒茶酚胺對(duì)心臟的毒性作用，可能的機(jī)制包括：
1.抗高血壓作用：減少心輸出量，抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)，抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞和外周交感神經(jīng)節(jié)前釋放去甲腎上腺素
2.抗缺血作用：降低心率、心肌收縮力和血壓，舒張期延長(zhǎng)而增加心肌灌注。
3.抑制腎素-血管緊張素-醛固酮的釋放：阻斷腎上腺近髓細(xì)胞β-1受體。
4.改善左心室的結(jié)構(gòu)和功能，抑制重構(gòu)：減少心室體積、增加射血分?jǐn)?shù)、降低心率、延長(zhǎng)舒張期和冠脈灌注；減少心肌氧耗，通過(guò)脂肪組織中脂肪酸的釋放改善心肌能量產(chǎn)生，受體上調(diào)；減少心肌氧自由基。
5.抗心律失常，降低猝死：直接電生理作用(減慢心率、減少異位起搏點(diǎn)興奮性、減慢傳導(dǎo)和延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期)和間接作用(減少交感驅(qū)動(dòng)和心肌缺血，預(yù)防兒茶酚胺誘導(dǎo)的低鉀血癥)。
二、分類
最常用分類方法的是將β-阻斷劑分為：選擇性、非選擇性和具有a-受體阻斷作用的β-阻斷劑。非選擇性β-阻斷劑同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷β1和β2受體；而選擇性β受體阻斷劑對(duì)β1受體親和力高于β2受體，因此，也稱為選擇性β1受體阻斷劑。但是，藥物對(duì)β受體的選擇性隨著劑量的增加減弱或消失。還有一類β阻斷劑同時(shí)通過(guò)阻斷a1-受體產(chǎn)生擴(kuò)張外周血管作用，如卡維地洛和拉貝洛爾。
某些藥物還可能出現(xiàn)激動(dòng)劑樣作用，稱為內(nèi)在擬交感活性。具有內(nèi)在擬交感活性的藥物可以引起心率加快等不利作用，應(yīng)該避免選用該類藥物，包括：吲哚洛爾、醋丁洛爾和氧稀洛爾等。
另外一種分類方法是將β-阻斷劑分為親脂性和親水性。親脂性藥物口服吸收迅速完全，能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是具有首過(guò)效應(yīng)，口服生物利用度低，半衰期短，如美托洛爾和普萘洛爾。親水性藥物口服吸收不完全，通過(guò)腎臟排泄，半衰期較長(zhǎng)，與經(jīng)過(guò)肝臟代謝的藥物沒有相互作用，很少通過(guò)血腦屏障，清除半衰期受腎功能影響(如老年和腎功能不全患者)，如阿替洛爾和艾司洛爾。
三、劑型
β-阻斷劑可以靜脈和口服給藥，某些緊急情況下需要迅速發(fā)揮作用時(shí)可以靜脈推注或靜脈持續(xù)注射，最常用的靜脈制劑是美托洛爾和艾司洛爾，長(zhǎng)期治療需要繼續(xù)口服治療。
四、禁忌證：
哮喘；
嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩或二度以上房室阻滯(未植入起搏器)；但是束支或分支阻滯不是禁忌證；
急性、失代償性心力衰竭；
休克或低血壓狀態(tài)。
五、副作用：
因β受體廣泛存在于體內(nèi)多個(gè)器官和組織，因此，在治療心血管疾病時(shí)可能出現(xiàn)治療以外的作用和臨床表現(xiàn)。多數(shù)情況下，如患者無(wú)禁忌證并且劑量適當(dāng)，β-阻斷劑的安全性良好，但應(yīng)該避免突然停藥。
心血管：β-阻斷劑使心率減慢、減慢傳導(dǎo)、房室結(jié)不應(yīng)期延長(zhǎng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯，尤其是竇房結(jié)和房室結(jié)功能異常的患者。β-阻斷劑通過(guò)阻斷血管β2受體和激活a受體，引起肢端冷和"雷諾"現(xiàn)象，具有血管擴(kuò)張作用和選擇性β受體阻斷劑的發(fā)生率明顯減少。β-阻斷劑還可能引起冠脈收縮，部分原因是由于a受體介導(dǎo)。
代謝：1型糖尿病患者服用非選擇性β阻斷劑會(huì)掩蓋低血糖的預(yù)警癥狀，如顫抖和心動(dòng)過(guò)速，但是出汗仍然存在。胰島素依賴型糖尿病患者應(yīng)服用選擇性β阻斷劑，雖然長(zhǎng)期應(yīng)用β阻斷劑對(duì)血糖代謝不利，但是總體上獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，而且研究曾發(fā)現(xiàn)卡維地洛能減少心力衰竭患者的新發(fā)糖尿病。
呼吸系統(tǒng)：β-阻斷劑能導(dǎo)致致命性的氣道阻力增高，哮喘和支氣管痙攣患者禁忌，慢性阻塞性肺病并非絕對(duì)禁忌。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：疲乏、頭痛、睡眠異常、失眠和抑郁等在親脂性藥物更常見。
性功能：β-阻斷劑對(duì)某些患者可能導(dǎo)致或加重性功能異常。但是不同臨床研究由于方法學(xué)不同，發(fā)生率差異較大。如果患者并不知道藥物可能對(duì)性功能有影響，報(bào)告的發(fā)生率僅為3%左右。
較大劑量、長(zhǎng)期用藥患者突然停藥會(huì)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，包括心絞痛、血壓升高、心率加快等，與長(zhǎng)期用藥后β受體上調(diào)有關(guān)。
六.藥物相互作用
β-阻斷劑與很多藥物存在相互作用，如鋁鹽、消膽胺等能增加β-阻斷劑的吸收，酒精、苯妥英、利福平、苯巴比妥以及吸煙可誘導(dǎo)肝臟生物轉(zhuǎn)化酶而降低藥物的血漿濃度，使親脂性β-阻斷劑的半衰期延長(zhǎng)。甲氰咪胍和肼苯達(dá)嗪通過(guò)減少肝臟的血流而增加普奈洛爾和美托洛爾的生物利用度。同時(shí)服用維拉帕米、硫氮唑酮和各種抗心律失常藥物，如胺碘酮，抑制竇房結(jié)功能和房室結(jié)傳導(dǎo)作用增加。β-阻斷劑和其他抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)常常具有附加的降壓作用，與非甾體類抗炎藥物聯(lián)合能拮抗其降壓作用。
β-阻斷劑的臨床應(yīng)用
β-阻斷劑在心血管疾病中的應(yīng)用范圍很廣，主要包括：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、心力衰竭、心律失常和猝死的預(yù)防等。在上述適應(yīng)證中有大量臨床試驗(yàn)研究一致支持其臨床獲益，能夠降低近期和遠(yuǎn)期心血管事件和死亡率。
一、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病
1.ST段抬高心肌梗死(STEMI)
ST段抬高心肌梗死的急性期，對(duì)無(wú)明顯心力衰竭或低血壓的患者，β-阻斷劑能限制梗死面積，減少致命性心律失常的發(fā)生，緩解胸痛和減少死亡率包括心源性猝死。ISIS-1研究證實(shí)了在急性心肌梗死早期優(yōu)于安慰劑。在溶栓和PCI治療時(shí)代，β-阻滯劑對(duì)于STEMI患者仍然獲益。
COMMIT/CCS-2研究評(píng)價(jià)了STEMI患者早期接受β-阻滯劑美托洛爾的治療效益。結(jié)果顯示，美托洛爾組與安慰劑組再梗死發(fā)生率顯著降低，室顫顯著減少，但總死亡率無(wú)顯著差異，主要原因是心源性休克發(fā)生增加，多出現(xiàn)在入院第0～1天，心功能Killip3～4級(jí)的患者發(fā)生率較高。提示STEMI早期對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的高危病人，如血壓過(guò)低、心功能明顯受損等情況下應(yīng)避免使用靜脈β-阻滯劑，直至病情穩(wěn)定后改用口服β-阻滯劑進(jìn)行長(zhǎng)期治療。該研究采用的劑量方案與國(guó)際相似，證實(shí)了中國(guó)人對(duì)同等劑量的β-阻滯劑耐受性良好。
急性期尤其是存在心動(dòng)過(guò)速或高血壓患者 ......
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