抗心律失常藥物治療指南 .doc
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【分享】簡(jiǎn)述抗心律失常藥物治療指南
一、抗心律失常藥物分類、作用機(jī)制和用法
藥物一直是防治快速心律失常的主要手段 ,奎尼丁應(yīng)用已近百年 ,普魯卡因胺應(yīng)用也有 50年歷史。 60年代 ,利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到廣泛的應(yīng)用。到 80年代 ,普羅帕酮、氟卡尼等藥物的應(yīng)用 ,使Ⅰ類藥物發(fā)展到了頂峰。 9 0年代初 ,CAST結(jié)果公布[2] ,人們注意到在心肌梗死后伴室性期前收縮的患者中 ,應(yīng)用Ⅰ類藥物雖可使室性期前收縮減少 ,但總死亡率上升。由此引起了人們重視抗心律失常藥物治療的效益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 ,并開始注意Ⅲ類藥物的發(fā)展。
(一)抗心律失常藥物分類
抗心律失常藥物現(xiàn)在廣泛使用的是改良的Vaughan Wilams分類 ,根據(jù)藥物不同的電生理作用分為四類 (表 1)。一種抗心律失常藥物的作用可能不是單一的 ,如索他洛爾既有 β受體阻滯 (Ⅱ類 )作用 ,又有延長(zhǎng)QT間期 (Ⅲ類 )作用 ;胺碘酮同時(shí)表現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類的作用 ,還能阻滯α、β受體 ;普魯卡因胺屬Ⅰa類 ,但它的活性代謝產(chǎn)物N-乙酰普魯卡因胺(NAPA)具Ⅲ類作用 ;奎尼丁同時(shí)兼具Ⅰ、Ⅲ類的作用。可見以上的分類顯得過于簡(jiǎn)單 ,同時(shí)還有一些其他抗心律失常藥物未能包括在內(nèi)。因此 ,在19 9 1年國(guó)外心律失常專家在意大利西西里島制定了一個(gè)新的分類 ,稱為"西西里島分類"(Sicilian gambit) 。該分類突破傳統(tǒng)分類 ,納入對(duì)心律失常藥物作用與心律失常機(jī)制相關(guān)的新概念。"西西里島分類"根據(jù)藥物作用的靶點(diǎn) ,表述了每個(gè)藥物作用的通道、受體和離子泵 ,根據(jù)心律失常不同的離子流基礎(chǔ)、形成的易損環(huán)節(jié) ,便于選用相應(yīng)的藥物。在此分類中 ,對(duì)一些未能歸類的藥物也找到了相應(yīng)的位置。該分類有助于理解抗心律失常藥物作用的機(jī)理 ,但由于心律失常機(jī)制的復(fù)雜性 ,因此西西里島分類難于在實(shí)際中應(yīng)用 ,臨床上仍習(xí)慣地使用Vaughan Wilams分類。藥物作用的通道、受體及主要電生理作用見表 1。
表 1 抗心律失常藥物分類
類別 作用通道和受體 APD或QT間期 常用代表藥物
Ⅰa 阻滯ⅠNa+ + 延長(zhǎng) + 奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺
Ⅰb 阻滯ⅠNa 縮短 + 利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼
Ⅰc 阻滯ⅠNa+ + + 不變 氟卡尼、普羅帕酮、莫雷西嗪
Ⅱ 阻滯 β1 不變 阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾
阻滯 β1、β2 不變 納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾
Ⅲ 阻滯ⅠKr 延長(zhǎng) + + + 多非利特、索他洛爾、(司美利
特、阿莫蘭特 )
阻滯ⅠKr、Ⅰto 延長(zhǎng) + + + 替地沙米、(氨巴利特 )
阻滯ⅠKr激活ⅠNaS 延長(zhǎng) + + + 伊布利特
阻滯ⅠKr、ⅠKs 延長(zhǎng) + + + 胺碘酮、azimikide
阻滯ⅠK,交感末梢 延長(zhǎng) + + + 溴芐胺
排空去甲腎上腺素
Ⅳ 阻滯ⅠCa L 不變 維拉帕米、地爾硫
其他 開放ⅠK 縮短 + + 腺苷
阻滯M2 縮短 + + 阿托品
阻滯Na/K泵 縮短 + + 地高辛
注 :離子流簡(jiǎn)稱 (正文同此 )ⅠNa:快鈉內(nèi)流 ;ⅠNa S:慢鈉內(nèi)流 ;ⅠK:延遲整流性外向鉀流 ;ⅠKr、ⅠKs分別代表快速、緩慢延遲整流性鉀流 ;Ⅰto:瞬間外向鉀流 ;ⅠCa L:L型鈣電流 ;β、M2分別代表腎上腺素能 β受體和毒蕈堿受體。表中 ( )為正在研制的新藥。 有人將莫雷西嗪列入Ⅰb類。表內(nèi) +表示作用強(qiáng)度
(二)抗心律失常藥物作用機(jī)制
Ⅰ類藥物 :阻滯快鈉通道 ,降低 0相上升速率(Vmax) ,減慢心肌傳導(dǎo) ,有效地終止鈉通道依賴的折返。Ⅰ類藥物根據(jù)藥物與通道作用動(dòng)力學(xué)和阻滯強(qiáng)度的不同又可分為Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc類。此類藥物與鈉通道的結(jié)合 /解離動(dòng)力學(xué)有很大差別 ,結(jié)合 /解離時(shí)間常數(shù) <1s者為Ⅰb類藥物 ;≥ 12s者為Ⅰc類藥物 ;介于二者之間者為Ⅰa類藥物。Ⅰ類藥物與開放和失活狀態(tài)的通道親和力大 ,因此呈使用依賴。對(duì)病態(tài)心肌、重癥心功能障礙和缺血心肌特別敏感 ,應(yīng)用要謹(jǐn)慎 ,尤其Ⅰc類藥物 ,易誘發(fā)致命性心律失常[心室顫動(dòng) (室顫 )、無休止室性心動(dòng)過速(室速 ) ]。
Ⅱ類藥物 :阻滯 β 腎上腺素能受體 ,降低交感神經(jīng)效應(yīng) ,減輕由 β 受體介導(dǎo)的心律失常。此類藥能降低ⅠCa-L、起搏電流 (Ⅰf) ,由此減慢竇律 ,抑制自律性 ,也能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)。對(duì)病態(tài)竇房結(jié)綜合征或房室傳導(dǎo)障礙者作用特別明顯。長(zhǎng)期口服對(duì)病態(tài)心肌細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間可能有所縮短 ,能降低缺血心肌的復(fù)極離散度 ,并能提高致顫閾值 ,由此降低冠心病的猝死率。
Ⅲ類藥物 :基本為鉀通道阻滯劑 ,延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程 ,延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間 ,延長(zhǎng)有效不應(yīng)期 ,有效地終止各種微折返 ,因此能有效地防顫、抗顫。此類藥物以阻滯ⅠK 為主 ,偶可增加ⅠNa-S,也可使動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)。鉀通道種類很多 ,與復(fù)極有關(guān)的有ⅠKr、ⅠKs、超速延遲整流性鉀流 (ⅠKur)、Ⅰto等 ,它們各有相應(yīng)的阻滯劑。選擇性ⅠKr阻滯劑 ,即純Ⅲ類藥物 ,如右旋索他洛爾 (d-sotakok)、多非利特(dofetikide)及其他新開發(fā)的藥物如司美利特(sematikide)、阿莫蘭特 (akmokakant)等。ⅠKr是心動(dòng)過緩時(shí)的主要復(fù)極電流 ,故此類藥物在心率減慢時(shí)作用最大 ,表現(xiàn)為逆使用依賴 (reverse use dependence) ,易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速 (扭轉(zhuǎn)型室速 )。選擇性ⅠKs阻滯劑 ,多為混合性或非選擇性ⅠK 阻滯劑 ,既阻滯ⅠKr,又阻滯ⅠKs或其他鉀通道 ,如胺碘酮、azimikide等。心動(dòng)過速時(shí) ,ⅠKs復(fù)極電流加大 ,因此心率加快時(shí)此類藥物作用加強(qiáng) ,表現(xiàn)使用依賴 ,誘發(fā)扭轉(zhuǎn)型室速的機(jī)率極小。胺碘酮是多通道阻滯劑 ,除阻滯ⅠKr、ⅠKs、ⅠKur、背景鉀流 (ⅠK1)外 ,也阻滯ⅠNa、ⅠCa-L,因此目前它是一較好的抗心律失常藥物 ,不足之處是心外副作用較多 ,可能與其分子中含碘有關(guān)。開發(fā)中的dronedarone從胺碘酮結(jié)構(gòu)中除去碘 ,初步實(shí)驗(yàn)證明它保留了胺碘酮的電生理作用,但是否可替代胺碘酮 ,有待臨床實(shí)踐。伊波利特(ibutikide)阻滯ⅠKr,激活ⅠNa-S,對(duì)心房、心室都有作用 ,現(xiàn)用于近期心房顫動(dòng)(房顫 )的復(fù)律。Ⅰto為 1相復(fù)極電流 ,目前沒有選擇性Ⅰto阻滯劑 ,替他沙米(tedisamik)為ⅠKr 和Ⅰto阻滯劑 ,也用于房顫的治療。ⅠKur只分布于心房肌 ,對(duì)心室肌無影響 ,開發(fā)選擇性ⅠKur阻滯劑用于治療房性心律失常 ,是Ⅲ類藥物開發(fā)方向之一。胺碘酮、氨巴利特 (ambasikide)對(duì)ⅠKur有阻滯作用。溴卞胺阻滯ⅠK,延長(zhǎng)動(dòng)作電位 2相 ,因此心電圖上不顯QT間期延長(zhǎng) ;靜注后瞬間作用是交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素 ,表現(xiàn)心率上升、傳導(dǎo)加速、有效不應(yīng)期縮短 ,但隨后交感神經(jīng)末梢排空去甲腎上腺素 ,有效不應(yīng)期延長(zhǎng) ,縮短正常心肌與缺血心肌之間有效不應(yīng)期的離散 ;該藥曾用于防止室速、室顫電復(fù)律后復(fù)發(fā) ,但由于復(fù)蘇后表現(xiàn)低血壓 ,加上目前藥源不足 ,現(xiàn)已少用 ......
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一、抗心律失常藥物分類、作用機(jī)制和用法
藥物一直是防治快速心律失常的主要手段 ,奎尼丁應(yīng)用已近百年 ,普魯卡因胺應(yīng)用也有 50年歷史。 60年代 ,利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到廣泛的應(yīng)用。到 80年代 ,普羅帕酮、氟卡尼等藥物的應(yīng)用 ,使Ⅰ類藥物發(fā)展到了頂峰。 9 0年代初 ,CAST結(jié)果公布[2] ,人們注意到在心肌梗死后伴室性期前收縮的患者中 ,應(yīng)用Ⅰ類藥物雖可使室性期前收縮減少 ,但總死亡率上升。由此引起了人們重視抗心律失常藥物治療的效益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 ,并開始注意Ⅲ類藥物的發(fā)展。
(一)抗心律失常藥物分類
抗心律失常藥物現(xiàn)在廣泛使用的是改良的Vaughan Wilams分類 ,根據(jù)藥物不同的電生理作用分為四類 (表 1)。一種抗心律失常藥物的作用可能不是單一的 ,如索他洛爾既有 β受體阻滯 (Ⅱ類 )作用 ,又有延長(zhǎng)QT間期 (Ⅲ類 )作用 ;胺碘酮同時(shí)表現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類的作用 ,還能阻滯α、β受體 ;普魯卡因胺屬Ⅰa類 ,但它的活性代謝產(chǎn)物N-乙酰普魯卡因胺(NAPA)具Ⅲ類作用 ;奎尼丁同時(shí)兼具Ⅰ、Ⅲ類的作用。可見以上的分類顯得過于簡(jiǎn)單 ,同時(shí)還有一些其他抗心律失常藥物未能包括在內(nèi)。因此 ,在19 9 1年國(guó)外心律失常專家在意大利西西里島制定了一個(gè)新的分類 ,稱為"西西里島分類"(Sicilian gambit) 。該分類突破傳統(tǒng)分類 ,納入對(duì)心律失常藥物作用與心律失常機(jī)制相關(guān)的新概念。"西西里島分類"根據(jù)藥物作用的靶點(diǎn) ,表述了每個(gè)藥物作用的通道、受體和離子泵 ,根據(jù)心律失常不同的離子流基礎(chǔ)、形成的易損環(huán)節(jié) ,便于選用相應(yīng)的藥物。在此分類中 ,對(duì)一些未能歸類的藥物也找到了相應(yīng)的位置。該分類有助于理解抗心律失常藥物作用的機(jī)理 ,但由于心律失常機(jī)制的復(fù)雜性 ,因此西西里島分類難于在實(shí)際中應(yīng)用 ,臨床上仍習(xí)慣地使用Vaughan Wilams分類。藥物作用的通道、受體及主要電生理作用見表 1。
表 1 抗心律失常藥物分類
類別 作用通道和受體 APD或QT間期 常用代表藥物
Ⅰa 阻滯ⅠNa+ + 延長(zhǎng) + 奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺
Ⅰb 阻滯ⅠNa 縮短 + 利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼
Ⅰc 阻滯ⅠNa+ + + 不變 氟卡尼、普羅帕酮、莫雷西嗪
Ⅱ 阻滯 β1 不變 阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾
阻滯 β1、β2 不變 納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾
Ⅲ 阻滯ⅠKr 延長(zhǎng) + + + 多非利特、索他洛爾、(司美利
特、阿莫蘭特 )
阻滯ⅠKr、Ⅰto 延長(zhǎng) + + + 替地沙米、(氨巴利特 )
阻滯ⅠKr激活ⅠNaS 延長(zhǎng) + + + 伊布利特
阻滯ⅠKr、ⅠKs 延長(zhǎng) + + + 胺碘酮、azimikide
阻滯ⅠK,交感末梢 延長(zhǎng) + + + 溴芐胺
排空去甲腎上腺素
Ⅳ 阻滯ⅠCa L 不變 維拉帕米、地爾硫
其他 開放ⅠK 縮短 + + 腺苷
阻滯M2 縮短 + + 阿托品
阻滯Na/K泵 縮短 + + 地高辛
注 :離子流簡(jiǎn)稱 (正文同此 )ⅠNa:快鈉內(nèi)流 ;ⅠNa S:慢鈉內(nèi)流 ;ⅠK:延遲整流性外向鉀流 ;ⅠKr、ⅠKs分別代表快速、緩慢延遲整流性鉀流 ;Ⅰto:瞬間外向鉀流 ;ⅠCa L:L型鈣電流 ;β、M2分別代表腎上腺素能 β受體和毒蕈堿受體。表中 ( )為正在研制的新藥。 有人將莫雷西嗪列入Ⅰb類。表內(nèi) +表示作用強(qiáng)度
(二)抗心律失常藥物作用機(jī)制
Ⅰ類藥物 :阻滯快鈉通道 ,降低 0相上升速率(Vmax) ,減慢心肌傳導(dǎo) ,有效地終止鈉通道依賴的折返。Ⅰ類藥物根據(jù)藥物與通道作用動(dòng)力學(xué)和阻滯強(qiáng)度的不同又可分為Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc類。此類藥物與鈉通道的結(jié)合 /解離動(dòng)力學(xué)有很大差別 ,結(jié)合 /解離時(shí)間常數(shù) <1s者為Ⅰb類藥物 ;≥ 12s者為Ⅰc類藥物 ;介于二者之間者為Ⅰa類藥物。Ⅰ類藥物與開放和失活狀態(tài)的通道親和力大 ,因此呈使用依賴。對(duì)病態(tài)心肌、重癥心功能障礙和缺血心肌特別敏感 ,應(yīng)用要謹(jǐn)慎 ,尤其Ⅰc類藥物 ,易誘發(fā)致命性心律失常[心室顫動(dòng) (室顫 )、無休止室性心動(dòng)過速(室速 ) ]。
Ⅱ類藥物 :阻滯 β 腎上腺素能受體 ,降低交感神經(jīng)效應(yīng) ,減輕由 β 受體介導(dǎo)的心律失常。此類藥能降低ⅠCa-L、起搏電流 (Ⅰf) ,由此減慢竇律 ,抑制自律性 ,也能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)。對(duì)病態(tài)竇房結(jié)綜合征或房室傳導(dǎo)障礙者作用特別明顯。長(zhǎng)期口服對(duì)病態(tài)心肌細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間可能有所縮短 ,能降低缺血心肌的復(fù)極離散度 ,并能提高致顫閾值 ,由此降低冠心病的猝死率。
Ⅲ類藥物 :基本為鉀通道阻滯劑 ,延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程 ,延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間 ,延長(zhǎng)有效不應(yīng)期 ,有效地終止各種微折返 ,因此能有效地防顫、抗顫。此類藥物以阻滯ⅠK 為主 ,偶可增加ⅠNa-S,也可使動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)。鉀通道種類很多 ,與復(fù)極有關(guān)的有ⅠKr、ⅠKs、超速延遲整流性鉀流 (ⅠKur)、Ⅰto等 ,它們各有相應(yīng)的阻滯劑。選擇性ⅠKr阻滯劑 ,即純Ⅲ類藥物 ,如右旋索他洛爾 (d-sotakok)、多非利特(dofetikide)及其他新開發(fā)的藥物如司美利特(sematikide)、阿莫蘭特 (akmokakant)等。ⅠKr是心動(dòng)過緩時(shí)的主要復(fù)極電流 ,故此類藥物在心率減慢時(shí)作用最大 ,表現(xiàn)為逆使用依賴 (reverse use dependence) ,易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速 (扭轉(zhuǎn)型室速 )。選擇性ⅠKs阻滯劑 ,多為混合性或非選擇性ⅠK 阻滯劑 ,既阻滯ⅠKr,又阻滯ⅠKs或其他鉀通道 ,如胺碘酮、azimikide等。心動(dòng)過速時(shí) ,ⅠKs復(fù)極電流加大 ,因此心率加快時(shí)此類藥物作用加強(qiáng) ,表現(xiàn)使用依賴 ,誘發(fā)扭轉(zhuǎn)型室速的機(jī)率極小。胺碘酮是多通道阻滯劑 ,除阻滯ⅠKr、ⅠKs、ⅠKur、背景鉀流 (ⅠK1)外 ,也阻滯ⅠNa、ⅠCa-L,因此目前它是一較好的抗心律失常藥物 ,不足之處是心外副作用較多 ,可能與其分子中含碘有關(guān)。開發(fā)中的dronedarone從胺碘酮結(jié)構(gòu)中除去碘 ,初步實(shí)驗(yàn)證明它保留了胺碘酮的電生理作用,但是否可替代胺碘酮 ,有待臨床實(shí)踐。伊波利特(ibutikide)阻滯ⅠKr,激活ⅠNa-S,對(duì)心房、心室都有作用 ,現(xiàn)用于近期心房顫動(dòng)(房顫 )的復(fù)律。Ⅰto為 1相復(fù)極電流 ,目前沒有選擇性Ⅰto阻滯劑 ,替他沙米(tedisamik)為ⅠKr 和Ⅰto阻滯劑 ,也用于房顫的治療。ⅠKur只分布于心房肌 ,對(duì)心室肌無影響 ,開發(fā)選擇性ⅠKur阻滯劑用于治療房性心律失常 ,是Ⅲ類藥物開發(fā)方向之一。胺碘酮、氨巴利特 (ambasikide)對(duì)ⅠKur有阻滯作用。溴卞胺阻滯ⅠK,延長(zhǎng)動(dòng)作電位 2相 ,因此心電圖上不顯QT間期延長(zhǎng) ;靜注后瞬間作用是交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素 ,表現(xiàn)心率上升、傳導(dǎo)加速、有效不應(yīng)期縮短 ,但隨后交感神經(jīng)末梢排空去甲腎上腺素 ,有效不應(yīng)期延長(zhǎng) ,縮短正常心肌與缺血心肌之間有效不應(yīng)期的離散 ;該藥曾用于防止室速、室顫電復(fù)律后復(fù)發(fā) ,但由于復(fù)蘇后表現(xiàn)低血壓 ,加上目前藥源不足 ,現(xiàn)已少用 ......
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