基礎(chǔ)論文匯編.pdf
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中華醫(yī)學(xué)會(huì)第九屆骨科基礎(chǔ)學(xué)術(shù)會(huì)議暨第三屆國際CORS學(xué)術(shù)大會(huì) - 1 -
The Third International Meeting Of Chinese Orthpaedics Research Society
·口頭交流
F13-13-03
再生醫(yī)學(xué)在骨科的應(yīng)用
楊志明
四川大學(xué)西醫(yī)院科
“再生醫(yī)學(xué)”是在上世紀(jì)90 年代繼“組織工程”之后提出來
的一個(gè)新概念。其基本含義是“利用人工材料、生物活性因
子、細(xì)胞/干細(xì)胞等多種方法，促進(jìn)機(jī)體自身的組織/器官
再生，達(dá)到結(jié)構(gòu)、功能、形態(tài)的完美修復(fù)”。事實(shí)上，人體
的再生潛能是巨大的，如創(chuàng)傷皮膚平均每天再生 0。45mm，周圍神經(jīng)每天再生 1-2mm 等。但這種再生能力又是有限的。
如關(guān)節(jié)軟骨不能再生，骨缺損大于 1cm 不能愈合等。在臨床
工作中發(fā)現(xiàn)有再生過度現(xiàn)象， 如皮膚再生愈合后的瘢痕形成，慢性骨髓炎過度再生形成的永久性骨硬化，脊柱、關(guān)節(jié)過度
增生形成的骨刺、骨橋等，均可導(dǎo)致一系列病理生理改變。
損傷/衰老→再生修復(fù)→功能重建是骨科治療的核心。 中
外歷史上均有很多方法用于臨床。20 世紀(jì) 90 年代后期，對(duì)
組織工程、再生醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)及研究逐漸深入，出現(xiàn)了不少新
技術(shù)，開創(chuàng)了骨科治療的新局面。
1. 引導(dǎo)/誘導(dǎo)組織再生材料的臨床應(yīng)用
1.1 生物源材料 生物源材料主要來自于自體、同種異體、異種動(dòng)物，以結(jié)構(gòu)組織的形式己在臨床廣泛應(yīng)用。如骨，骨-
肌腱復(fù)合體，肌健，皮膚(真皮)，角膜，羊膜，周圍神經(jīng)，血管等。這些材料經(jīng)過特殊工藝加工制造后，去掉了大部分
抗原性，保存了天然存在的活性成分、網(wǎng)架結(jié)抅及一定的生
物力學(xué)特性，因此臨床應(yīng)用效果良好。另一類是經(jīng)特殊方法，將生物源材料的功能成分提純后用于臨床。如從豬、牛肌腱
提取膠原，從血液中提取纖維蛋白原，從雞冠中提取玻璃酸
鈉，從牛(豬)、珊瑚中制備羥基磷灰石等，這些材料都已
用于臨床，取得滿意的臨床效果。
1.2 基因工程材料 將某種功能基因純化后， 利用基因工程
技術(shù)重組，可生產(chǎn)出純度很高的材料。如將蜘蛛的拖絲蛋白
經(jīng)大腸捍菌表達(dá)后，制備成絲蛋白材料，經(jīng)加工后可形成膜、管、海錦等材料，可用于醫(yī)學(xué)及工業(yè)；將家蠶絲的絲心蛋白
經(jīng)細(xì)菌表達(dá)后，制備成為多種材料己用于醫(yī)療實(shí)踐中。
將某些蛋白通過植物表達(dá)，可以大幅度提高產(chǎn)量。如將 NGF
經(jīng)煙葉表達(dá)后提取有效成分，可穩(wěn)定、批量生產(chǎn)NGF。
1.3 合成材料 目前己用于臨床的合成材料主要有高分子
合成材料，如PGA、PLA、PLGA等；陶瓷類材料，如β-TCP、HAP、BGC等，已有市售產(chǎn)品在臨床推廣應(yīng)用。此類材料在應(yīng)
用中，要調(diào)控降解速度，盡可能與組織再生速度相匹配，才
能達(dá)到有效的再生與修復(fù)。
1.4 復(fù)合材料 將生物源材料分別與高分子合成材料、陶瓷類材料復(fù)合可制成多種新材料。 如膠原與磷酸三鈣復(fù)合，膠原/殼聚糖與 PLA/羥基磷灰石復(fù)合等，達(dá)到不同材料的優(yōu)
勢(shì)互補(bǔ)。將不同來原的生物源材料復(fù)合，可提高材料的理化
性質(zhì)及促進(jìn)組織再生修復(fù)能力。如將膠原、殼聚糖、玻璃酸
鈉復(fù)合制備的膜材料， 其促進(jìn)上皮生長(zhǎng)的能力優(yōu)于單一材料。
將膠原/殼聚糖與同種異體/異種骨骨粉/羥基磷灰石經(jīng)特殊
工藝制備成為復(fù)合梯度材料，十分有利于關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)。
2 生物活性因子促進(jìn)再生
研究發(fā)現(xiàn)， 生理情況下的組織修復(fù)與再生均與內(nèi)源性生物
活性因子的促再生作用有關(guān)。 如血管再生與VEGF、 PDGF、 bFGF
等有關(guān)；BMP與骨再生有關(guān)；bFGF,、EGF等與上皮再生有關(guān)；
NGF、CNTF 等與神經(jīng)再生有關(guān)。內(nèi)源性生長(zhǎng)因子通過特殊的
通路激活或喚醒組織細(xì)胞/干細(xì)胞而發(fā)揮組織再生修復(fù)作
用。然而內(nèi)源性生物活性因子量有限，受體內(nèi)微環(huán)境影響，其發(fā)揮再生修復(fù)作用并不完善，在一些情況下，需要補(bǔ)充外
源性生物活性因子。 目前已批準(zhǔn)用于臨床的有不不bFGF、 NGF、BMP 等已顯示了良好的臨床效果。外源性生物活性因子存在
的向題是臨床應(yīng)用種類較少， 量效關(guān)系受個(gè)體差異影響明顯，同時(shí)體內(nèi)微環(huán)境因素對(duì)其效應(yīng)發(fā)揮也有較大影響，在體內(nèi)體
外維持活性的時(shí)間較短，體內(nèi)作用常是多因子的有序作用，而目前還不能做到多因子的有序補(bǔ)充。如何調(diào)控恰如其分的
組織再生，避免過度再生，目前還沒有找到有效的方法，尚
待深入研究。
為了避免外源性生物活性因子的不足，提高臨床治療的安全
性及有效性，近幾年研究發(fā)現(xiàn)，一些治療其他疾病的藥物在
一定劑量下具有類似生物活性因子的作用。如四環(huán)素促進(jìn)骨
再生，苯妥因促進(jìn)上皮再生等。某些中藥的有效成分也具有
類生物活性因子的作用。如銀杏酮酯促進(jìn)周圍神經(jīng)再生等。
但目前對(duì)這一領(lǐng)域的研究面不夠廣，也不夠深入，是今后的
重要研究方向之一。
3. 細(xì)胞/干細(xì)胞移植促進(jìn)再生
利用細(xì)胞/干細(xì)胞移植促進(jìn)組織/器官再生在近 10 多年進(jìn)
展十分迅速，已有不少臨床應(yīng)用成功的實(shí)例，并已形成細(xì)胞
移植產(chǎn)業(yè)。 早在上世起80年代就有自體表皮細(xì)胞膜片移植修
復(fù)皮膚缺損的報(bào)道。1997年美國FDA批準(zhǔn)自體軟骨細(xì)胞移植
修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損，現(xiàn)已形成產(chǎn)業(yè)。目前己有多亇細(xì)胞移植
的臨床試驗(yàn)在美國、歐州、中國進(jìn)行，不乆將會(huì)有新的細(xì)胞
移植產(chǎn)品進(jìn)入市?。在骨科已用于臨床的細(xì)胞移植有 MSC促
進(jìn)骨再生及改善肢體血循環(huán)；神經(jīng)干細(xì)胞/雪旺細(xì)胞/嗅鞘
細(xì)胞移植促進(jìn)中樞及周圍神經(jīng)再生；肌干細(xì)胞移植促進(jìn)肌組
織再生及延緩肌萎縮；軟骨細(xì)胞移植促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)等。
細(xì)胞移植在其他領(lǐng)域應(yīng)用也十分活躍，并已取得顯著療效。
如胰島細(xì)胞移植治療糖尿病， 可以在1年內(nèi)不再使用胰島素；
肝細(xì)胞/肝干細(xì)胞移植治療肝衰竭的臨床試驗(yàn)已取得初步成
功； 肌干細(xì)胞移植治療壓力性尿失禁可以達(dá)到終身控制排尿；
MSC移植治療冠心病己有大量臨床病例報(bào)道。
細(xì)胞移植雖然已取得令人鼓午的臨床效果，但也存在一些向
題 規(guī)模化細(xì)胞的分離培養(yǎng)、擴(kuò)增、傳代、保存、運(yùn)輸、復(fù)蘇
等技術(shù)問題尚待解決；細(xì)胞的采集、制備、移植過程中如何
保怔證其安全性；細(xì)胞的移植途徑及數(shù)量對(duì)組織再生修復(fù)的
影響；移植細(xì)胞在體內(nèi)的錨定、增殖、分化過程、調(diào)控及最
終結(jié)局；異體細(xì)胞移植的免疫原性；醫(yī)學(xué)倫理學(xué)等都有待深
入研究。
4. 組織工程化植入物修復(fù)缺損、重建功能
自上世紀(jì)80年代提出“組織工程”概念以來，在基礎(chǔ)研究與
臨床應(yīng)用方面都取得了很多成就，已從結(jié)構(gòu)組織的構(gòu)建進(jìn)入
實(shí)質(zhì)器官的抅建， 其標(biāo)志是2006年發(fā)表了組織工程膀胱的臨
床應(yīng)用；從組織工程發(fā)展到再生醫(yī)學(xué)，真其標(biāo)志是國際組織
工程學(xué)會(huì)與再生醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)合并組成一個(gè)統(tǒng)一的學(xué)術(shù)組織。
“組織工程” 是將多種具有組織/器官再生能力的因素組合，抅建具有一定形態(tài)、結(jié)抅、功能的組織/器官，植入體內(nèi)，促進(jìn)組織/器官的再生，修復(fù)缺損，重建功能。在骨科領(lǐng)域，已有組織工程皮膚在美國及我國實(shí)現(xiàn)了商品化；組織工程骨
已在美國、德國、意大利、中國進(jìn)入臨床試用；組織工程軟
骨已在美國、新加坡、澳大利亞、德國進(jìn)入臨床試驗(yàn)或試用；
組織工程肌腱在我國己有臨床成功應(yīng)用的報(bào)道。此外，組織
工程口腔粘膜、膀胱、人工肝、人工腎、人工心瓣、心肌補(bǔ)
片、血管、神經(jīng)、尿道、辠丸、甲狀腺等均有基礎(chǔ)研究或臨
床試用，顯示了組織工程化植入物在組織器官再生修復(fù)中的
重要作用。
組織工程化植入物的研究與臨床應(yīng)用雖然已取得巨大成功 ......
The Third International Meeting Of Chinese Orthpaedics Research Society
·口頭交流
F13-13-03
再生醫(yī)學(xué)在骨科的應(yīng)用
楊志明
四川大學(xué)西醫(yī)院科
“再生醫(yī)學(xué)”是在上世紀(jì)90 年代繼“組織工程”之后提出來
的一個(gè)新概念。其基本含義是“利用人工材料、生物活性因
子、細(xì)胞/干細(xì)胞等多種方法，促進(jìn)機(jī)體自身的組織/器官
再生，達(dá)到結(jié)構(gòu)、功能、形態(tài)的完美修復(fù)”。事實(shí)上，人體
的再生潛能是巨大的，如創(chuàng)傷皮膚平均每天再生 0。45mm，周圍神經(jīng)每天再生 1-2mm 等。但這種再生能力又是有限的。
如關(guān)節(jié)軟骨不能再生，骨缺損大于 1cm 不能愈合等。在臨床
工作中發(fā)現(xiàn)有再生過度現(xiàn)象， 如皮膚再生愈合后的瘢痕形成，慢性骨髓炎過度再生形成的永久性骨硬化，脊柱、關(guān)節(jié)過度
增生形成的骨刺、骨橋等，均可導(dǎo)致一系列病理生理改變。
損傷/衰老→再生修復(fù)→功能重建是骨科治療的核心。 中
外歷史上均有很多方法用于臨床。20 世紀(jì) 90 年代后期，對(duì)
組織工程、再生醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)及研究逐漸深入，出現(xiàn)了不少新
技術(shù)，開創(chuàng)了骨科治療的新局面。
1. 引導(dǎo)/誘導(dǎo)組織再生材料的臨床應(yīng)用
1.1 生物源材料 生物源材料主要來自于自體、同種異體、異種動(dòng)物，以結(jié)構(gòu)組織的形式己在臨床廣泛應(yīng)用。如骨，骨-
肌腱復(fù)合體，肌健，皮膚(真皮)，角膜，羊膜，周圍神經(jīng)，血管等。這些材料經(jīng)過特殊工藝加工制造后，去掉了大部分
抗原性，保存了天然存在的活性成分、網(wǎng)架結(jié)抅及一定的生
物力學(xué)特性，因此臨床應(yīng)用效果良好。另一類是經(jīng)特殊方法，將生物源材料的功能成分提純后用于臨床。如從豬、牛肌腱
提取膠原，從血液中提取纖維蛋白原，從雞冠中提取玻璃酸
鈉，從牛(豬)、珊瑚中制備羥基磷灰石等，這些材料都已
用于臨床，取得滿意的臨床效果。
1.2 基因工程材料 將某種功能基因純化后， 利用基因工程
技術(shù)重組，可生產(chǎn)出純度很高的材料。如將蜘蛛的拖絲蛋白
經(jīng)大腸捍菌表達(dá)后，制備成絲蛋白材料，經(jīng)加工后可形成膜、管、海錦等材料，可用于醫(yī)學(xué)及工業(yè)；將家蠶絲的絲心蛋白
經(jīng)細(xì)菌表達(dá)后，制備成為多種材料己用于醫(yī)療實(shí)踐中。
將某些蛋白通過植物表達(dá)，可以大幅度提高產(chǎn)量。如將 NGF
經(jīng)煙葉表達(dá)后提取有效成分，可穩(wěn)定、批量生產(chǎn)NGF。
1.3 合成材料 目前己用于臨床的合成材料主要有高分子
合成材料，如PGA、PLA、PLGA等；陶瓷類材料，如β-TCP、HAP、BGC等，已有市售產(chǎn)品在臨床推廣應(yīng)用。此類材料在應(yīng)
用中，要調(diào)控降解速度，盡可能與組織再生速度相匹配，才
能達(dá)到有效的再生與修復(fù)。
1.4 復(fù)合材料 將生物源材料分別與高分子合成材料、陶瓷類材料復(fù)合可制成多種新材料。 如膠原與磷酸三鈣復(fù)合，膠原/殼聚糖與 PLA/羥基磷灰石復(fù)合等，達(dá)到不同材料的優(yōu)
勢(shì)互補(bǔ)。將不同來原的生物源材料復(fù)合，可提高材料的理化
性質(zhì)及促進(jìn)組織再生修復(fù)能力。如將膠原、殼聚糖、玻璃酸
鈉復(fù)合制備的膜材料， 其促進(jìn)上皮生長(zhǎng)的能力優(yōu)于單一材料。
將膠原/殼聚糖與同種異體/異種骨骨粉/羥基磷灰石經(jīng)特殊
工藝制備成為復(fù)合梯度材料，十分有利于關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)。
2 生物活性因子促進(jìn)再生
研究發(fā)現(xiàn)， 生理情況下的組織修復(fù)與再生均與內(nèi)源性生物
活性因子的促再生作用有關(guān)。 如血管再生與VEGF、 PDGF、 bFGF
等有關(guān)；BMP與骨再生有關(guān)；bFGF,、EGF等與上皮再生有關(guān)；
NGF、CNTF 等與神經(jīng)再生有關(guān)。內(nèi)源性生長(zhǎng)因子通過特殊的
通路激活或喚醒組織細(xì)胞/干細(xì)胞而發(fā)揮組織再生修復(fù)作
用。然而內(nèi)源性生物活性因子量有限，受體內(nèi)微環(huán)境影響，其發(fā)揮再生修復(fù)作用并不完善，在一些情況下，需要補(bǔ)充外
源性生物活性因子。 目前已批準(zhǔn)用于臨床的有不不bFGF、 NGF、BMP 等已顯示了良好的臨床效果。外源性生物活性因子存在
的向題是臨床應(yīng)用種類較少， 量效關(guān)系受個(gè)體差異影響明顯，同時(shí)體內(nèi)微環(huán)境因素對(duì)其效應(yīng)發(fā)揮也有較大影響，在體內(nèi)體
外維持活性的時(shí)間較短，體內(nèi)作用常是多因子的有序作用，而目前還不能做到多因子的有序補(bǔ)充。如何調(diào)控恰如其分的
組織再生，避免過度再生，目前還沒有找到有效的方法，尚
待深入研究。
為了避免外源性生物活性因子的不足，提高臨床治療的安全
性及有效性，近幾年研究發(fā)現(xiàn)，一些治療其他疾病的藥物在
一定劑量下具有類似生物活性因子的作用。如四環(huán)素促進(jìn)骨
再生，苯妥因促進(jìn)上皮再生等。某些中藥的有效成分也具有
類生物活性因子的作用。如銀杏酮酯促進(jìn)周圍神經(jīng)再生等。
但目前對(duì)這一領(lǐng)域的研究面不夠廣，也不夠深入，是今后的
重要研究方向之一。
3. 細(xì)胞/干細(xì)胞移植促進(jìn)再生
利用細(xì)胞/干細(xì)胞移植促進(jìn)組織/器官再生在近 10 多年進(jìn)
展十分迅速，已有不少臨床應(yīng)用成功的實(shí)例，并已形成細(xì)胞
移植產(chǎn)業(yè)。 早在上世起80年代就有自體表皮細(xì)胞膜片移植修
復(fù)皮膚缺損的報(bào)道。1997年美國FDA批準(zhǔn)自體軟骨細(xì)胞移植
修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損，現(xiàn)已形成產(chǎn)業(yè)。目前己有多亇細(xì)胞移植
的臨床試驗(yàn)在美國、歐州、中國進(jìn)行，不乆將會(huì)有新的細(xì)胞
移植產(chǎn)品進(jìn)入市?。在骨科已用于臨床的細(xì)胞移植有 MSC促
進(jìn)骨再生及改善肢體血循環(huán)；神經(jīng)干細(xì)胞/雪旺細(xì)胞/嗅鞘
細(xì)胞移植促進(jìn)中樞及周圍神經(jīng)再生；肌干細(xì)胞移植促進(jìn)肌組
織再生及延緩肌萎縮；軟骨細(xì)胞移植促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)等。
細(xì)胞移植在其他領(lǐng)域應(yīng)用也十分活躍，并已取得顯著療效。
如胰島細(xì)胞移植治療糖尿病， 可以在1年內(nèi)不再使用胰島素；
肝細(xì)胞/肝干細(xì)胞移植治療肝衰竭的臨床試驗(yàn)已取得初步成
功； 肌干細(xì)胞移植治療壓力性尿失禁可以達(dá)到終身控制排尿；
MSC移植治療冠心病己有大量臨床病例報(bào)道。
細(xì)胞移植雖然已取得令人鼓午的臨床效果，但也存在一些向
題 規(guī)模化細(xì)胞的分離培養(yǎng)、擴(kuò)增、傳代、保存、運(yùn)輸、復(fù)蘇
等技術(shù)問題尚待解決；細(xì)胞的采集、制備、移植過程中如何
保怔證其安全性；細(xì)胞的移植途徑及數(shù)量對(duì)組織再生修復(fù)的
影響；移植細(xì)胞在體內(nèi)的錨定、增殖、分化過程、調(diào)控及最
終結(jié)局；異體細(xì)胞移植的免疫原性；醫(yī)學(xué)倫理學(xué)等都有待深
入研究。
4. 組織工程化植入物修復(fù)缺損、重建功能
自上世紀(jì)80年代提出“組織工程”概念以來，在基礎(chǔ)研究與
臨床應(yīng)用方面都取得了很多成就，已從結(jié)構(gòu)組織的構(gòu)建進(jìn)入
實(shí)質(zhì)器官的抅建， 其標(biāo)志是2006年發(fā)表了組織工程膀胱的臨
床應(yīng)用；從組織工程發(fā)展到再生醫(yī)學(xué)，真其標(biāo)志是國際組織
工程學(xué)會(huì)與再生醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)合并組成一個(gè)統(tǒng)一的學(xué)術(shù)組織。
“組織工程” 是將多種具有組織/器官再生能力的因素組合，抅建具有一定形態(tài)、結(jié)抅、功能的組織/器官，植入體內(nèi)，促進(jìn)組織/器官的再生，修復(fù)缺損，重建功能。在骨科領(lǐng)域，已有組織工程皮膚在美國及我國實(shí)現(xiàn)了商品化；組織工程骨
已在美國、德國、意大利、中國進(jìn)入臨床試用；組織工程軟
骨已在美國、新加坡、澳大利亞、德國進(jìn)入臨床試驗(yàn)或試用；
組織工程肌腱在我國己有臨床成功應(yīng)用的報(bào)道。此外，組織
工程口腔粘膜、膀胱、人工肝、人工腎、人工心瓣、心肌補(bǔ)
片、血管、神經(jīng)、尿道、辠丸、甲狀腺等均有基礎(chǔ)研究或臨
床試用，顯示了組織工程化植入物在組織器官再生修復(fù)中的
重要作用。
組織工程化植入物的研究與臨床應(yīng)用雖然已取得巨大成功 ......
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