急性腎功能損傷與衰竭生物標(biāo)志物.pdf
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實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2 0 0 7年第 2 3卷第 1 9期 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2 0 0 7年第 2 3卷第 1 9期
急性腎功能損傷( A R I ) 與急性腎功
能衰竭( A R F ) 是加強(qiáng)醫(yī)療病房( I C U ) 的
常見(jiàn)疾病, I C U中 8 0 %的 A R F由急性腎
小管損傷所致,而非腎小球或間質(zhì)性
病變引起[ 1 ] 。其死亡率較高, 尋找敏感性
和特異性較好的 A R I 或 A R F生物標(biāo)志
物, 對(duì)早期診斷、 治療和改善預(yù)后有著重
要意義。本文介紹和評(píng)估了 A R I 或 A R F
生物標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀,并展望了其未
來(lái)的前景。
1 病理生理與臨床特點(diǎn)
A R F以突發(fā)腎小球?yàn)V過(guò)率( G F R ) 降
低、含氮代謝產(chǎn)物進(jìn)行性聚集及喪失調(diào)
節(jié)水電解質(zhì)酸堿平衡能力為特征。引起
G F R降低的主要因素包括: ( 1 ) 腎血管收
縮、 濾過(guò)壓下降、 外髓血流淤滯及球管反
饋激活; ( 2 ) 腎小管阻塞、 濾液回漏以及
間質(zhì)性炎癥。
A R F主要致病因素為腎血管收縮,在全身血管舒張性休克和重度膿毒癥亦
不例外;而腎毒性 A R F一定程度上也由
血流動(dòng)力學(xué)變化介導(dǎo),以缺血再灌注損
傷為突出特征[ 2 ] 。 腎小管損傷則主要由缺
血再灌注或腎毒素引起。前者常見(jiàn)于休
克、 心肺腦復(fù)蘇、 大血管和心臟手術(shù)及腎
移植術(shù)后。后者包括造影劑、 抗生素和化
療藥等。
在 I C U , 3 5 %～5 0 %的 A R F由膿毒
癥引起[ 3 ] 。血微生物培養(yǎng)呈陽(yáng)性時(shí), 膿毒
癥相關(guān)性 A R F見(jiàn)于 2 0 %的中度膿毒癥患
者和 5 0 %以上的感染性休克患者。單純
A R F病死率為 4 5 %,而膿毒癥合并 A R F
病死率則達(dá)到 7 0 %[ 4 ] 。 盡管出現(xiàn)了持續(xù)腎
臟替代治療等新的治療手段, A R F的病
死率在過(guò)去 1 5年中仍沒(méi)有明顯降低[ 3 - 4 ] 。
因此, 早期預(yù)測(cè)、 發(fā)現(xiàn)和治療 A R F的意義
重大。
2 反映 GF R降低的生物標(biāo)志物
2 . 1 前心房利鈉肽( 1 - 9 8 ) 前心房利鈉
肽( 1 - 9 8 ) 是心房利鈉肽激素原裂解后的
兩個(gè)組分之一。它沒(méi)有特定受體, 清除時(shí)
高度依賴于腎功能。Ma z u l - S u n k o等[ 5 ] 對(duì)
2 9名無(wú)慢性腎衰病史膿毒癥患者的研究
發(fā)現(xiàn)前心房利鈉肽( 1 - 9 8 ) 比標(biāo)準(zhǔn)腎功能
生化指標(biāo)如半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C
( c y s t a t i nC ) 等能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè) A R F的發(fā)
生; 而死亡患者的前心房利鈉肽( 1 - 9 8 ) 水
平比生存患者高 4倍則反映了腎臟對(duì)其
清除能力的嚴(yán)重?fù)p傷。此外, 它也能密切
反映慢性腎衰患者腎功能的變化。目前
認(rèn)為, 前心房利鈉肽( 1 - 9 8 ) 對(duì)預(yù)測(cè) I C U
危重癥 A R F患者的預(yù)后有良好前景。
2 . 2 C y s t a t i nC C y s t a t i nC是一種非糖
基化堿性蛋白, 由 1 2 0個(gè)氨基酸組成, 有
核細(xì)胞均可合成。它經(jīng)腎小球自由濾過(guò),不被腎小管分泌, 僅被重吸收和分解。其
血清水平與腎疾患、肝硬化及移植術(shù)后
等患者的早期腎損傷有關(guān)。縱向研究顯
示 , c y s t a t i nC比 肌 酐 更 能 準(zhǔn) 確 地 預(yù) 測(cè)
G F R在心臟手術(shù)或腎移植術(shù)后的急性改
變。D e l a n a y e等[ 6 ] 認(rèn)為 c y s t a t i nC對(duì)危重
癥患者 G F R降低和 A R F具有一定的早
期標(biāo)記作用, 其血清水平可比肌酐早 1～
2d預(yù)測(cè) A R F的發(fā)生。
C y s t a t i nC生成速度穩(wěn)定,一般不受
性別、 年齡、 肌肉容積和炎癥狀況等因素
影響,但可能會(huì)受到腎移植術(shù)后大劑量
激素沖擊治療的影響。事實(shí)上, 激素增加
了其基因轉(zhuǎn)錄;甲狀腺素似乎也能使其
水平升高。動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瘤則
降低其水平[ 7 ] 。
2 . 3 色氨酸配醣體 2 - 甘露吡喃糖左旋
色氨酸是一個(gè)反映 G F R的新穎標(biāo)志物。
其腎臟處理過(guò)程與菊粉相似[ 8 ] , 僅被腎小
球?yàn)V過(guò), 不被腎小管排泌和重吸收。它需
高效液相色譜法測(cè)定, 能準(zhǔn)確反映 G F R ,有很大的應(yīng)用前景。
3 反映腎小管損傷的生物標(biāo)志物
3 . 1 尿酶 尿酶主要來(lái)源于小管細(xì)胞溶
酶體、 刷狀緣膜和胞漿。We s t h u y z e n等[ 9 ]
認(rèn)為與腎功能標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)相比,尿酶可早
1 2h～4d檢測(cè)出腎小管損傷。
α - 和 π - 谷胱甘肽- S - 轉(zhuǎn)移酶( G S T )
為同分異構(gòu)體,分別見(jiàn)于近端和遠(yuǎn)端小
管上皮胞漿。對(duì) I C U腎病患者的前瞻性
研究發(fā)現(xiàn), α - 和 π - G S T不僅對(duì)腎小管損
傷有高度特異性,而且對(duì)預(yù)測(cè) A R F和是
否需要腎移植亦有高度敏感性[ 9 ] 。
N-乙 酰 - β - D-氨 基 葡 萄 糖 苷 酶
( N A G ) 主要分布于近端小管, 尿中 N A G
分泌增加見(jiàn)于多種急性腎臟疾病,如毒
物作用、心臟手術(shù)和腎移植術(shù)后等。
H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 對(duì) A R I 患者的研究
發(fā)現(xiàn), 高水平 N A G預(yù)示著需行腎移植和
( 或) 預(yù)后不良; 顯著提高的堿性磷酸酶
( A P )和 N A G水平與 A R F高病死率有
關(guān)。 N A G的缺點(diǎn)在于過(guò)度敏感, 且糖尿病
腎病等腎小球疾病亦分泌增加,因此限
制了其預(yù)測(cè) A R F的應(yīng)用。
A P 、 γ - 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶( γ - G T ) 和丙氨
酸- ( 亮氨酸- 甘氨酸) - 氨肽酶為刷狀緣
酶類, 是尿酶的主要成分, 其分泌增加預(yù)
示著刷狀緣損傷。它們對(duì)造影劑誘發(fā)的
腎小管損傷非常敏感,在腎臟灌注正常
的內(nèi)毒素血癥大鼠尿液中也分泌增加[ 1 1 ] 。
此外, γ - G T尚有助于危重癥和腎移植患
者 A R F的預(yù)測(cè)[ 9 ] 。因檢測(cè)簡(jiǎn)便, A P和 γ -
G T可用于 A R F高�；颊叩蔫b別診斷。
尿酶增加并非代表不可逆性損傷,可逆性細(xì)胞功能不全亦可引起;慢性腎
小球疾病患者某些酶類釋放也有所增
加。故尿酶并不僅僅是腎小管損傷的指
標(biāo)。
3 . 2 尿低分子蛋白 尿低分子蛋白來(lái)源
于不同組織,一般經(jīng)腎小球自由濾過(guò)后
被腎小管重吸收而不被分泌。在近端小
管細(xì)胞負(fù)荷過(guò)重或損傷時(shí)其重吸收減
少, 可在尿中出現(xiàn)。
α 1 - 微球蛋白由肝臟合成,分子量
3 10 0 0 , 易與血清 I g A結(jié)合。僅游離型可
由腎小球?yàn)V過(guò)和近端腎小管細(xì)胞重吸
收。H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 對(duì) 7 3位非少尿
型 A R F患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),A R F4d后 , α 1 - 微 球 蛋 白 比 α - G S T和
N A G等尿酶能更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)是否需行腎
移植治療 ......
急性腎功能損傷( A R I ) 與急性腎功
能衰竭( A R F ) 是加強(qiáng)醫(yī)療病房( I C U ) 的
常見(jiàn)疾病, I C U中 8 0 %的 A R F由急性腎
小管損傷所致,而非腎小球或間質(zhì)性
病變引起[ 1 ] 。其死亡率較高, 尋找敏感性
和特異性較好的 A R I 或 A R F生物標(biāo)志
物, 對(duì)早期診斷、 治療和改善預(yù)后有著重
要意義。本文介紹和評(píng)估了 A R I 或 A R F
生物標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀,并展望了其未
來(lái)的前景。
1 病理生理與臨床特點(diǎn)
A R F以突發(fā)腎小球?yàn)V過(guò)率( G F R ) 降
低、含氮代謝產(chǎn)物進(jìn)行性聚集及喪失調(diào)
節(jié)水電解質(zhì)酸堿平衡能力為特征。引起
G F R降低的主要因素包括: ( 1 ) 腎血管收
縮、 濾過(guò)壓下降、 外髓血流淤滯及球管反
饋激活; ( 2 ) 腎小管阻塞、 濾液回漏以及
間質(zhì)性炎癥。
A R F主要致病因素為腎血管收縮,在全身血管舒張性休克和重度膿毒癥亦
不例外;而腎毒性 A R F一定程度上也由
血流動(dòng)力學(xué)變化介導(dǎo),以缺血再灌注損
傷為突出特征[ 2 ] 。 腎小管損傷則主要由缺
血再灌注或腎毒素引起。前者常見(jiàn)于休
克、 心肺腦復(fù)蘇、 大血管和心臟手術(shù)及腎
移植術(shù)后。后者包括造影劑、 抗生素和化
療藥等。
在 I C U , 3 5 %～5 0 %的 A R F由膿毒
癥引起[ 3 ] 。血微生物培養(yǎng)呈陽(yáng)性時(shí), 膿毒
癥相關(guān)性 A R F見(jiàn)于 2 0 %的中度膿毒癥患
者和 5 0 %以上的感染性休克患者。單純
A R F病死率為 4 5 %,而膿毒癥合并 A R F
病死率則達(dá)到 7 0 %[ 4 ] 。 盡管出現(xiàn)了持續(xù)腎
臟替代治療等新的治療手段, A R F的病
死率在過(guò)去 1 5年中仍沒(méi)有明顯降低[ 3 - 4 ] 。
因此, 早期預(yù)測(cè)、 發(fā)現(xiàn)和治療 A R F的意義
重大。
2 反映 GF R降低的生物標(biāo)志物
2 . 1 前心房利鈉肽( 1 - 9 8 ) 前心房利鈉
肽( 1 - 9 8 ) 是心房利鈉肽激素原裂解后的
兩個(gè)組分之一。它沒(méi)有特定受體, 清除時(shí)
高度依賴于腎功能。Ma z u l - S u n k o等[ 5 ] 對(duì)
2 9名無(wú)慢性腎衰病史膿毒癥患者的研究
發(fā)現(xiàn)前心房利鈉肽( 1 - 9 8 ) 比標(biāo)準(zhǔn)腎功能
生化指標(biāo)如半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C
( c y s t a t i nC ) 等能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè) A R F的發(fā)
生; 而死亡患者的前心房利鈉肽( 1 - 9 8 ) 水
平比生存患者高 4倍則反映了腎臟對(duì)其
清除能力的嚴(yán)重?fù)p傷。此外, 它也能密切
反映慢性腎衰患者腎功能的變化。目前
認(rèn)為, 前心房利鈉肽( 1 - 9 8 ) 對(duì)預(yù)測(cè) I C U
危重癥 A R F患者的預(yù)后有良好前景。
2 . 2 C y s t a t i nC C y s t a t i nC是一種非糖
基化堿性蛋白, 由 1 2 0個(gè)氨基酸組成, 有
核細(xì)胞均可合成。它經(jīng)腎小球自由濾過(guò),不被腎小管分泌, 僅被重吸收和分解。其
血清水平與腎疾患、肝硬化及移植術(shù)后
等患者的早期腎損傷有關(guān)。縱向研究顯
示 , c y s t a t i nC比 肌 酐 更 能 準(zhǔn) 確 地 預(yù) 測(cè)
G F R在心臟手術(shù)或腎移植術(shù)后的急性改
變。D e l a n a y e等[ 6 ] 認(rèn)為 c y s t a t i nC對(duì)危重
癥患者 G F R降低和 A R F具有一定的早
期標(biāo)記作用, 其血清水平可比肌酐早 1～
2d預(yù)測(cè) A R F的發(fā)生。
C y s t a t i nC生成速度穩(wěn)定,一般不受
性別、 年齡、 肌肉容積和炎癥狀況等因素
影響,但可能會(huì)受到腎移植術(shù)后大劑量
激素沖擊治療的影響。事實(shí)上, 激素增加
了其基因轉(zhuǎn)錄;甲狀腺素似乎也能使其
水平升高。動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瘤則
降低其水平[ 7 ] 。
2 . 3 色氨酸配醣體 2 - 甘露吡喃糖左旋
色氨酸是一個(gè)反映 G F R的新穎標(biāo)志物。
其腎臟處理過(guò)程與菊粉相似[ 8 ] , 僅被腎小
球?yàn)V過(guò), 不被腎小管排泌和重吸收。它需
高效液相色譜法測(cè)定, 能準(zhǔn)確反映 G F R ,有很大的應(yīng)用前景。
3 反映腎小管損傷的生物標(biāo)志物
3 . 1 尿酶 尿酶主要來(lái)源于小管細(xì)胞溶
酶體、 刷狀緣膜和胞漿。We s t h u y z e n等[ 9 ]
認(rèn)為與腎功能標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)相比,尿酶可早
1 2h～4d檢測(cè)出腎小管損傷。
α - 和 π - 谷胱甘肽- S - 轉(zhuǎn)移酶( G S T )
為同分異構(gòu)體,分別見(jiàn)于近端和遠(yuǎn)端小
管上皮胞漿。對(duì) I C U腎病患者的前瞻性
研究發(fā)現(xiàn), α - 和 π - G S T不僅對(duì)腎小管損
傷有高度特異性,而且對(duì)預(yù)測(cè) A R F和是
否需要腎移植亦有高度敏感性[ 9 ] 。
N-乙 酰 - β - D-氨 基 葡 萄 糖 苷 酶
( N A G ) 主要分布于近端小管, 尿中 N A G
分泌增加見(jiàn)于多種急性腎臟疾病,如毒
物作用、心臟手術(shù)和腎移植術(shù)后等。
H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 對(duì) A R I 患者的研究
發(fā)現(xiàn), 高水平 N A G預(yù)示著需行腎移植和
( 或) 預(yù)后不良; 顯著提高的堿性磷酸酶
( A P )和 N A G水平與 A R F高病死率有
關(guān)。 N A G的缺點(diǎn)在于過(guò)度敏感, 且糖尿病
腎病等腎小球疾病亦分泌增加,因此限
制了其預(yù)測(cè) A R F的應(yīng)用。
A P 、 γ - 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶( γ - G T ) 和丙氨
酸- ( 亮氨酸- 甘氨酸) - 氨肽酶為刷狀緣
酶類, 是尿酶的主要成分, 其分泌增加預(yù)
示著刷狀緣損傷。它們對(duì)造影劑誘發(fā)的
腎小管損傷非常敏感,在腎臟灌注正常
的內(nèi)毒素血癥大鼠尿液中也分泌增加[ 1 1 ] 。
此外, γ - G T尚有助于危重癥和腎移植患
者 A R F的預(yù)測(cè)[ 9 ] 。因檢測(cè)簡(jiǎn)便, A P和 γ -
G T可用于 A R F高�；颊叩蔫b別診斷。
尿酶增加并非代表不可逆性損傷,可逆性細(xì)胞功能不全亦可引起;慢性腎
小球疾病患者某些酶類釋放也有所增
加。故尿酶并不僅僅是腎小管損傷的指
標(biāo)。
3 . 2 尿低分子蛋白 尿低分子蛋白來(lái)源
于不同組織,一般經(jīng)腎小球自由濾過(guò)后
被腎小管重吸收而不被分泌。在近端小
管細(xì)胞負(fù)荷過(guò)重或損傷時(shí)其重吸收減
少, 可在尿中出現(xiàn)。
α 1 - 微球蛋白由肝臟合成,分子量
3 10 0 0 , 易與血清 I g A結(jié)合。僅游離型可
由腎小球?yàn)V過(guò)和近端腎小管細(xì)胞重吸
收。H e r g e t - R o s e n t h a l 等[ 1 0 ] 對(duì) 7 3位非少尿
型 A R F患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),A R F4d后 , α 1 - 微 球 蛋 白 比 α - G S T和
N A G等尿酶能更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)是否需行腎
移植治療 ......
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