子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展.PDF
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參見附件(83kb)。
作者單位:200011 上海,復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科
通信作者:林金芳
· 綜述·
子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展
李央 林金芳
一個(gè)世紀(jì)以來 ,已提出了多種有關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)
異癥)病因?qū)W說 ,其中 ,Sampson提出的“種植學(xué)說”被廣泛接
受。目前的研究推測(cè) ,盆腔內(nèi)異癥的發(fā)生應(yīng)有 5 個(gè)關(guān)鍵步
驟:內(nèi)膜細(xì)胞黏附到腹膜表面并侵入腹膜間皮細(xì)胞層 ,種植
灶部位炎癥細(xì)胞募集 ,病灶周圍新生血管生成 ,內(nèi)膜細(xì)胞增
殖及異位病灶形成[ 1 ]。人子宮內(nèi)膜移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)
了上述內(nèi)異癥的發(fā)展過程[ 2 ]。本文就上述參與和影響盆腔
內(nèi)異癥發(fā)生的因素的研究進(jìn)展作一綜述。
一、子宮內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜間皮細(xì)胞的黏附
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ,子宮內(nèi)膜細(xì)胞和腹膜間皮細(xì)胞黏附的部
分主要是子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞 ,而腺上皮細(xì)胞萎縮[ 2 ]。目前的
研究 ,主要圍繞著子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞與腹膜間皮細(xì)胞黏附的
機(jī)制。
1.腹膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷:用羊膜替代腹膜的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ,子
宮內(nèi)膜碎片黏附之處不是羊膜的上皮層。Groothuis等[ 3 ]
研
究表明 ,子宮內(nèi)膜僅定植于腹膜間皮細(xì)胞層缺損、損傷和基
底膜暴露之處 ,推測(cè)完整的腹膜間皮細(xì)胞對(duì)子宮內(nèi)膜的黏附
起屏障作用 ,腹膜間皮細(xì)胞的損傷可能是內(nèi)膜細(xì)胞黏附的先
決條件。用相似的方法 ,Witz 等[ 4 ]
卻證實(shí) ,內(nèi)膜細(xì)胞能黏附
到完整的間皮層 ,而且發(fā)現(xiàn)大部分是內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞與腹膜
的間皮細(xì)胞黏附 ,小部分是內(nèi)膜的腺上皮細(xì)胞與腹膜的間皮
細(xì)胞黏附。因此認(rèn)為 ,腹膜間皮損傷是子宮內(nèi)膜黏附的重要
條件 ,但不是必要的條件;而且 ,子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞在黏附
中可能起重要作用。
2.黏附機(jī)制:在子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附到腹膜間皮細(xì)胞的過
程中 ,整合素、透明質(zhì)酸、子宮內(nèi)膜異位癥蛋白(endomet riosis
protein ,ENDO)等的作用受到關(guān)注。
整合素是由α和β亞基組成的跨膜蛋白 ,介導(dǎo)細(xì)胞2細(xì)
胞、細(xì)胞2基質(zhì)間的相互作用。Witz等[ 5 ]
發(fā)現(xiàn) ,在腹膜間皮細(xì)
胞膜上能表達(dá)整合素α 2 β 1 和整合素α 3β 1 ,而子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)
胞和腺上皮的細(xì)胞外基質(zhì)中的 Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型膠原 ,層粘連
蛋白和纖維結(jié)合素則是α 2 β 1 和α3β 1 的配體 ,因此認(rèn)為 ,整合
素能介導(dǎo)內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜間皮細(xì)胞的黏附。但實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn) ,用抗體阻斷整合素卻不能干擾內(nèi)膜細(xì)胞與間皮細(xì)胞黏附 ,推
測(cè)整合素不是細(xì)胞黏附的必要條件。
近年來認(rèn)為 ,透明質(zhì)酸及其受體 CD44可能參與內(nèi)膜細(xì)
胞和腹膜間皮細(xì)胞的黏附。腹膜間皮細(xì)胞分泌的透明質(zhì)酸
是構(gòu)成細(xì)胞周圍基質(zhì)的主要成分 ,而 CD44是透明質(zhì)酸的主
要受體。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞均能表達(dá) CD44。
用透明質(zhì)酸酶預(yù)先處理腹膜間皮細(xì)胞后 ,內(nèi)膜細(xì)胞與間皮細(xì)
胞的黏附減少約 40 % ,透明質(zhì)酸在內(nèi)膜細(xì)胞和間皮細(xì)胞之
間可能起非特異性的屏障作用[ 6 ]。
ENDO是一種子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的酸性糖蛋白 ,分
為ENDO2Ⅰ 和 ENDO2Ⅱ。ENDO2Ⅰ與肝結(jié)合球蛋白的部分
氨基酸序列和全程的cDNA序列幾乎一致。研究發(fā)現(xiàn) ,子宮
內(nèi)膜的功能層和所有的異位病灶都有 ENDO2ⅠmRNA 的
表達(dá) ,且內(nèi)異癥患者與非內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜比較 ,ENDO2ⅠmRNA的表達(dá)明顯增強(qiáng) [ 7 ]。已有研究表明 ,肝結(jié)合
球蛋白的許多功能是通過糖基化介導(dǎo)的 ,因此推測(cè) , ENDO2
Ⅰ可能通過糖基2糖基受體作用 ,使內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜細(xì)胞黏
附性增強(qiáng) ,而且內(nèi)膜細(xì)胞可能起關(guān)鍵作用。
二、子宮內(nèi)膜細(xì)胞侵入腹膜間皮層
細(xì)胞表面蛋白水解和細(xì)胞外基質(zhì)降解增強(qiáng) ,在細(xì)胞侵入
過程 中 起 關(guān) 鍵 性 作 用; 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶 ( mat rix
metalloproteinases ,MMPs)是一組幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)所
有成分的內(nèi)肽酶 ,對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑起重要作用。許多研
究提示 ,MMPs與內(nèi)異癥的發(fā)生有關(guān)。孕激素可使在位子宮
內(nèi)膜 MMPs的表達(dá)下調(diào) ,而雌激素可使在位子宮內(nèi)膜MMPs
的表達(dá)上調(diào) ,黃體期在位內(nèi)膜細(xì)胞 MMPs分泌受抑制。而
異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中 ,MMPs 呈持續(xù)高表達(dá)。Huang 等 [ 8 ]
的
研究也表明 ,內(nèi)異癥患者血清和腹腔液中 MMP22 的濃度較
非內(nèi)異癥患者升高。
子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞能分泌高活性的 MMPs ,表明其為一
種具侵襲力的細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí) ,白細(xì)胞介素( IL) 8 能增
強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞的 MMPs 活性 ,提示內(nèi)異癥患者腹腔內(nèi)高濃度
的 IL28 可增強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞的侵襲性 [ 9 ]。
三、炎癥細(xì)胞募集
在裸小鼠的腹腔中 ,子宮內(nèi)膜種植成功的第 1 天 ,病灶
周圍就發(fā)生炎癥反應(yīng)[ 2 ];在狒狒的盆腔內(nèi) ,注射子宮內(nèi)膜后 ,腹腔液中許多炎癥反應(yīng)指標(biāo)升高。病灶部位炎癥細(xì)胞的募
集和隨之繼發(fā)的免疫反應(yīng)及盆腔微環(huán)境的改變 ,是病灶生存
和發(fā)展的重要影響因素。
1.趨化因子在炎癥細(xì)胞募集過程中的作用:趨化因子
(chemokine)為一組相對(duì)分子質(zhì)量為 8000~10 000 的細(xì)胞因
子 ,參與白細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的游走和活化。
有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn) ,子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞能分泌單核細(xì)胞趨化蛋
· 55 · 中華婦產(chǎn)科雜志2005 年1 月第40 卷第1 期 Chin J Obstet Gynecol , January 2005 , Vol140 , No11
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.白 1 (monocyte chemoat t ractant protein21 ,MCP21) 、正常 T 細(xì)
胞表達(dá)和分泌調(diào)節(jié)活化因子( regulated on activation normal
T2cell expressed and secreted ,RANTES )及 IL28 等趨化因子 ,這些因子可能與異位病灶和腹腔液中炎癥細(xì)胞募集有關(guān)。
(1) MCP21 對(duì)單核細(xì)胞具有趨化、激活作用。研究發(fā)現(xiàn) ,內(nèi)
異癥患者腹腔液中 MCP21 的平均濃度顯著升高 ;譚先杰
等[ 10 ]
的離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ,子宮內(nèi)膜具有分泌 MCP21 的功能 ,而且內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞表達(dá) MCP21 mRNA的能力
明顯高于非內(nèi)異癥患者 ,因此認(rèn)為 ,病灶部位及腹腔液中單
核細(xì)胞的募集可能與子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的 MCP21 有
關(guān);另外 ,MCP21 還可通過提高細(xì)胞膜對(duì) Ca
2 +
的通透性而激
活巨噬細(xì)胞?梢 ,MCP21 在募集并激活外周血中單核細(xì)
胞 ,導(dǎo)致腹腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量增加和活性增強(qiáng)的過程中起
重要作用。(2) RANTES對(duì)單核細(xì)胞和記憶性 T 細(xì)胞有趨
化作用 ,還可以激活淋巴細(xì)胞 ,參與急、慢性炎癥反應(yīng)。在位
和異位子宮內(nèi)膜中 ,RANTES蛋白均主要在間質(zhì)細(xì)胞中表
達(dá);但研究發(fā)現(xiàn)來自異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的 RANTES ,顯
著高于來自在位內(nèi)膜[ 11 ]
,內(nèi)異癥患者的盆、腹腔液中
RANTES也升高。IL21 β能上調(diào)異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中
RANTES mRNA的表達(dá) ,而 IL21 β是巨噬細(xì)胞來源的細(xì)胞因
子 ......
通信作者:林金芳
· 綜述·
子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展
李央 林金芳
一個(gè)世紀(jì)以來 ,已提出了多種有關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)
異癥)病因?qū)W說 ,其中 ,Sampson提出的“種植學(xué)說”被廣泛接
受。目前的研究推測(cè) ,盆腔內(nèi)異癥的發(fā)生應(yīng)有 5 個(gè)關(guān)鍵步
驟:內(nèi)膜細(xì)胞黏附到腹膜表面并侵入腹膜間皮細(xì)胞層 ,種植
灶部位炎癥細(xì)胞募集 ,病灶周圍新生血管生成 ,內(nèi)膜細(xì)胞增
殖及異位病灶形成[ 1 ]。人子宮內(nèi)膜移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)
了上述內(nèi)異癥的發(fā)展過程[ 2 ]。本文就上述參與和影響盆腔
內(nèi)異癥發(fā)生的因素的研究進(jìn)展作一綜述。
一、子宮內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜間皮細(xì)胞的黏附
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ,子宮內(nèi)膜細(xì)胞和腹膜間皮細(xì)胞黏附的部
分主要是子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞 ,而腺上皮細(xì)胞萎縮[ 2 ]。目前的
研究 ,主要圍繞著子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞與腹膜間皮細(xì)胞黏附的
機(jī)制。
1.腹膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷:用羊膜替代腹膜的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ,子
宮內(nèi)膜碎片黏附之處不是羊膜的上皮層。Groothuis等[ 3 ]
研
究表明 ,子宮內(nèi)膜僅定植于腹膜間皮細(xì)胞層缺損、損傷和基
底膜暴露之處 ,推測(cè)完整的腹膜間皮細(xì)胞對(duì)子宮內(nèi)膜的黏附
起屏障作用 ,腹膜間皮細(xì)胞的損傷可能是內(nèi)膜細(xì)胞黏附的先
決條件。用相似的方法 ,Witz 等[ 4 ]
卻證實(shí) ,內(nèi)膜細(xì)胞能黏附
到完整的間皮層 ,而且發(fā)現(xiàn)大部分是內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞與腹膜
的間皮細(xì)胞黏附 ,小部分是內(nèi)膜的腺上皮細(xì)胞與腹膜的間皮
細(xì)胞黏附。因此認(rèn)為 ,腹膜間皮損傷是子宮內(nèi)膜黏附的重要
條件 ,但不是必要的條件;而且 ,子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞在黏附
中可能起重要作用。
2.黏附機(jī)制:在子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附到腹膜間皮細(xì)胞的過
程中 ,整合素、透明質(zhì)酸、子宮內(nèi)膜異位癥蛋白(endomet riosis
protein ,ENDO)等的作用受到關(guān)注。
整合素是由α和β亞基組成的跨膜蛋白 ,介導(dǎo)細(xì)胞2細(xì)
胞、細(xì)胞2基質(zhì)間的相互作用。Witz等[ 5 ]
發(fā)現(xiàn) ,在腹膜間皮細(xì)
胞膜上能表達(dá)整合素α 2 β 1 和整合素α 3β 1 ,而子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)
胞和腺上皮的細(xì)胞外基質(zhì)中的 Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型膠原 ,層粘連
蛋白和纖維結(jié)合素則是α 2 β 1 和α3β 1 的配體 ,因此認(rèn)為 ,整合
素能介導(dǎo)內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜間皮細(xì)胞的黏附。但實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn) ,用抗體阻斷整合素卻不能干擾內(nèi)膜細(xì)胞與間皮細(xì)胞黏附 ,推
測(cè)整合素不是細(xì)胞黏附的必要條件。
近年來認(rèn)為 ,透明質(zhì)酸及其受體 CD44可能參與內(nèi)膜細(xì)
胞和腹膜間皮細(xì)胞的黏附。腹膜間皮細(xì)胞分泌的透明質(zhì)酸
是構(gòu)成細(xì)胞周圍基質(zhì)的主要成分 ,而 CD44是透明質(zhì)酸的主
要受體。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞均能表達(dá) CD44。
用透明質(zhì)酸酶預(yù)先處理腹膜間皮細(xì)胞后 ,內(nèi)膜細(xì)胞與間皮細(xì)
胞的黏附減少約 40 % ,透明質(zhì)酸在內(nèi)膜細(xì)胞和間皮細(xì)胞之
間可能起非特異性的屏障作用[ 6 ]。
ENDO是一種子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的酸性糖蛋白 ,分
為ENDO2Ⅰ 和 ENDO2Ⅱ。ENDO2Ⅰ與肝結(jié)合球蛋白的部分
氨基酸序列和全程的cDNA序列幾乎一致。研究發(fā)現(xiàn) ,子宮
內(nèi)膜的功能層和所有的異位病灶都有 ENDO2ⅠmRNA 的
表達(dá) ,且內(nèi)異癥患者與非內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜比較 ,ENDO2ⅠmRNA的表達(dá)明顯增強(qiáng) [ 7 ]。已有研究表明 ,肝結(jié)合
球蛋白的許多功能是通過糖基化介導(dǎo)的 ,因此推測(cè) , ENDO2
Ⅰ可能通過糖基2糖基受體作用 ,使內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜細(xì)胞黏
附性增強(qiáng) ,而且內(nèi)膜細(xì)胞可能起關(guān)鍵作用。
二、子宮內(nèi)膜細(xì)胞侵入腹膜間皮層
細(xì)胞表面蛋白水解和細(xì)胞外基質(zhì)降解增強(qiáng) ,在細(xì)胞侵入
過程 中 起 關(guān) 鍵 性 作 用; 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶 ( mat rix
metalloproteinases ,MMPs)是一組幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)所
有成分的內(nèi)肽酶 ,對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑起重要作用。許多研
究提示 ,MMPs與內(nèi)異癥的發(fā)生有關(guān)。孕激素可使在位子宮
內(nèi)膜 MMPs的表達(dá)下調(diào) ,而雌激素可使在位子宮內(nèi)膜MMPs
的表達(dá)上調(diào) ,黃體期在位內(nèi)膜細(xì)胞 MMPs分泌受抑制。而
異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中 ,MMPs 呈持續(xù)高表達(dá)。Huang 等 [ 8 ]
的
研究也表明 ,內(nèi)異癥患者血清和腹腔液中 MMP22 的濃度較
非內(nèi)異癥患者升高。
子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞能分泌高活性的 MMPs ,表明其為一
種具侵襲力的細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí) ,白細(xì)胞介素( IL) 8 能增
強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞的 MMPs 活性 ,提示內(nèi)異癥患者腹腔內(nèi)高濃度
的 IL28 可增強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞的侵襲性 [ 9 ]。
三、炎癥細(xì)胞募集
在裸小鼠的腹腔中 ,子宮內(nèi)膜種植成功的第 1 天 ,病灶
周圍就發(fā)生炎癥反應(yīng)[ 2 ];在狒狒的盆腔內(nèi) ,注射子宮內(nèi)膜后 ,腹腔液中許多炎癥反應(yīng)指標(biāo)升高。病灶部位炎癥細(xì)胞的募
集和隨之繼發(fā)的免疫反應(yīng)及盆腔微環(huán)境的改變 ,是病灶生存
和發(fā)展的重要影響因素。
1.趨化因子在炎癥細(xì)胞募集過程中的作用:趨化因子
(chemokine)為一組相對(duì)分子質(zhì)量為 8000~10 000 的細(xì)胞因
子 ,參與白細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的游走和活化。
有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn) ,子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞能分泌單核細(xì)胞趨化蛋
· 55 · 中華婦產(chǎn)科雜志2005 年1 月第40 卷第1 期 Chin J Obstet Gynecol , January 2005 , Vol140 , No11
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.白 1 (monocyte chemoat t ractant protein21 ,MCP21) 、正常 T 細(xì)
胞表達(dá)和分泌調(diào)節(jié)活化因子( regulated on activation normal
T2cell expressed and secreted ,RANTES )及 IL28 等趨化因子 ,這些因子可能與異位病灶和腹腔液中炎癥細(xì)胞募集有關(guān)。
(1) MCP21 對(duì)單核細(xì)胞具有趨化、激活作用。研究發(fā)現(xiàn) ,內(nèi)
異癥患者腹腔液中 MCP21 的平均濃度顯著升高 ;譚先杰
等[ 10 ]
的離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ,子宮內(nèi)膜具有分泌 MCP21 的功能 ,而且內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞表達(dá) MCP21 mRNA的能力
明顯高于非內(nèi)異癥患者 ,因此認(rèn)為 ,病灶部位及腹腔液中單
核細(xì)胞的募集可能與子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的 MCP21 有
關(guān);另外 ,MCP21 還可通過提高細(xì)胞膜對(duì) Ca
2 +
的通透性而激
活巨噬細(xì)胞?梢 ,MCP21 在募集并激活外周血中單核細(xì)
胞 ,導(dǎo)致腹腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量增加和活性增強(qiáng)的過程中起
重要作用。(2) RANTES對(duì)單核細(xì)胞和記憶性 T 細(xì)胞有趨
化作用 ,還可以激活淋巴細(xì)胞 ,參與急、慢性炎癥反應(yīng)。在位
和異位子宮內(nèi)膜中 ,RANTES蛋白均主要在間質(zhì)細(xì)胞中表
達(dá);但研究發(fā)現(xiàn)來自異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的 RANTES ,顯
著高于來自在位內(nèi)膜[ 11 ]
,內(nèi)異癥患者的盆、腹腔液中
RANTES也升高。IL21 β能上調(diào)異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中
RANTES mRNA的表達(dá) ,而 IL21 β是巨噬細(xì)胞來源的細(xì)胞因
子 ......
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