復方丹參滴丸不良反應有關資料介紹
作者：任知青
藥品是治病救人的武器，是否安全、有效，關系到千萬人群的健康安全，必須十分重視。復方丹參滴丸的不良反應已引起廣泛關注，現(xiàn)提供部分關資料供參考。
一、臨床不良反應的有關資料
1、閆希軍主編《丹參大全》中的第5冊，祝國光主編的《丹參臨床研究》，第十五章“復方丹參滴丸的毒副作用”的255頁有如下內(nèi)容：
[ 根據(jù)所有能收集到的文獻，對其副作用作一總結(表15-1)。有明確記載報道副作用66篇，總病例數(shù)5169例。有副作用產(chǎn)生的病例共161例，占3.11%，主要副作用如表15-1。
表15-1 復方丹參滴丸副作用
不良反應 例數(shù) 占統(tǒng)計總病例數(shù)(%)
, 百拇醫(yī)藥
頭暈頭脹臉潮紅 100 1.93% 胃腸道反應 59 1.14% 皮疹 1 0.02% 血壓升高 1 0.02%
復方丹參滴丸的主要臨床副作用是服用后頭暈頭脹或頭痛，伴臉潮紅，常見一過性(1.93%)曾有一例報道需要減量5粒/次，癥狀消失，其余都不需要對癥處理。隨著服用時間延長，其癥狀自然消退，不需特別處置。胃腸道反應是復方丹參滴丸第二個臨床常見反應占1.14%。59例胃腸道反應病人中有12例原患有慢性胃炎，分別在服藥后10天或不等的期間出現(xiàn)胃腸道不適癥狀。處理方法為“改為飯后服用，服用健胃藥(或西咪替丁等)”，作者們都認為不需停藥，病人能逐漸適應。
復方丹參滴丸給小鼠灌胃相當于700倍成人用量，皮下注射350倍成人用量，觀察一周無一動物死亡。小鼠口服復方丹參滴丸LD50大于8.4g/kg，證明該藥毒性極微。從近6年國內(nèi)大規(guī)模臨床運用復方丹參滴丸的實踐證明，該藥是安全性藥物。
王玉梅等(2003)報道復方丹參滴丸引起過敏反應1例。鐘憶周等(2006)報道復方丹參滴丸引起糜爛性胃炎2例；鄭析湖等(2005)報道復方丹參滴丸致暈厥2例；楊國民等(2003年)報道復方丹參滴丸致血尿1例；麻福德等(2002)報道復方丹參滴丸、異山梨脂、氨酰心安聯(lián)合應用致休克1例。 ]
, 百拇醫(yī)藥
2、楊菊賢等5篇臨床不良反應的資料：
復方丹參滴丸治療冠心病臨床研究中不良反應事件
出處 觀察病例數(shù) 療程 消化道反應 擴血管作用 過敏 不良反應發(fā)生率(%)
楊菊賢1997 30 5周 2 5 7(23.33%) 儲召陽2001 57 5周 6 3 9(15.79%) 李國華2001 30 8周 17 17(56.67%) 姚文范2004 30 1月 6 6(20.00%) 張健2004 71 6月 5 7 3 15(21.13%) 合計 218 36 15 3 54(24.77%)
參考文獻
1 楊菊賢, 沙巍, 陳萍, 等. 應用生物反饋技術加服復方丹參滴丸療效的臨床觀察[J]. 中國心血管康復醫(yī)學雜志, 1997, 6(1-2): 20-24. 2 儲召陽, 汪祥海. 應用生物反饋技術加服復方丹參滴丸對冠心病心絞痛患者療效觀察[J]. 皖南醫(yī)學院學報, 2001, 20(3): 190-1. 3 李國華, 葉禾秋. 維奧欣/復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的療效比較[J]. 上海生物醫(yī)學工程雜志, 2001, 22(3): 21-2. 4 姚文范, 高麗華. 麝香保心丸、復方丹參滴丸改善冠心病患者心電圖的臨床療效比較[J]. 中成藥, 2004, 26, 增刊: 16-7. 5 張健, 肖昆, 趙志頻,等. 麝香保心丸與復方丹參滴丸臨床療效對比分析[J]. 中成藥, 2004, 26增刊:19-21.
, 百拇醫(yī)藥
3、鐘憶周等報告復方丹參滴丸引起2例胃粘膜糜爛、出血的報告(Chin J Pharmacoepidemiol 2006,vol.15.No.5)
例1男，65歲，因“冠心病”自2003年10月起服用復方丹參滴丸10粒，tid�；颊呒韧鶡o胃病史，無中腹部不適，無返酸、噯氣；服用至2005年12月初，患者出現(xiàn)上中腹部不適、隱痛。行電子胃鏡檢查，結果顯示胃竇前壁小彎處可見幾個糜爛、覆黑白痂、黏膜充血水腫；幽門孔輕度變形，黏膜充血水腫，糜爛，呈收索狀，診斷為胃竇部糜爛。停用復方丹參滴丸，同時予雷尼替丁150mg，po bid，硫糖鋁1.0，po tid，抑制胃酸分泌和增加胃黏膜的粘液分泌。治療1個月后，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
例2男，63歲，因“冠心病”自2004年1月起服用復方丹參滴丸10粒，tid。服用前，患者無胃部不適，服用至2006年2月初，患者出現(xiàn)上中腹部不適、隱痛、乏力，行電子胃鏡檢查，結果顯示胃竇前壁小彎處見黏膜散在出血、小片狀糜爛、呈不規(guī)則形，診斷為糜爛性食管炎，糜爛性胃炎。停用復方丹參滴丸，同時給予泮托拉唑膠囊40mg，po，多潘麗酮片10mg，po tid.AC三餐前服用。治療1個月后，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，胃部不適緩解。
, 百拇醫(yī)藥
討論 ①復方丹參滴丸是由丹參、三七和冰片組成，能阻滯鈣通道，在不增加心室功能及心肌耗氧的前提下，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，降低血管阻力，復方丹參滴丸對心血管功能和腦微循環(huán)功能都有改善作用，在臨床上廣泛用于冠心病、心絞痛等心血管疾病的治療[1]。② 患者既往無藥物過敏史，自訴服用復方丹參滴丸期間未長期服用其他藥物，故認為引起糜爛性胃炎除了患者自身身體原因外，不能排除患者服用含冰片制劑后感覺對胃有刺激，動物實驗結果顯示，冰片在大量空腹服用時對胃黏膜產(chǎn)生一定的刺激作用。③冰片味辛、苦、微寒，部分患者服用含冰片制劑后感覺對胃有刺激，動物實驗結果顯示，冰片在大量空腹服用時對胃黏膜產(chǎn)生一定的刺激作用[2]。
長期以來，人們認為中藥制劑比較安全、毒副作用小，引起不良反應少見。復方丹參滴丸的不良反應更是鮮有報道，建議復方丹參滴丸使用三個月后，停用一段時間，如有必要繼續(xù)服用，應注意觀察病人，避免長期連續(xù)服用引起的糜爛性胃炎的發(fā)生，特別是長期用藥的老年人，更應引起重視。
, http://www.www.srpcoatings.com 參考文獻
1 楊莉，蔡衛(wèi)民。復方丹參滴丸的藥理與臨床研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2005，5(4)：254
2 胡利民，樊官偉，高秀梅，等。對大鼠胃黏膜屏障影響的比較[J].天津中醫(yī)藥學院學報，2005，24(3)：123
二、實驗研究的有關資料：
1、“復方丹參滴丸長期毒性試驗”，天津藥物研究院天津新藥安全評價研究中心完成。
(1)該研究結果真實可靠，但有幾個問題，供參考：
①臨床病人多為1-2年長期用藥，而實驗用藥為6個月雖然符合規(guī)定，似不能完全反映出1-2年長期用藥者的全部安全性問題。
②大鼠與人類有種屬差異，有時不完全一致，有時大鼠未發(fā)現(xiàn)毒性，但在臨床長期用藥中，可發(fā)現(xiàn)不良反應。
, http://www.www.srpcoatings.com
(2)在閆、祝所編之書中，未見長期毒性研究報告，也未提及此報告。在一些網(wǎng)站及文獻檢索中也未找到此報告，不知何時發(fā)表在何種雜志上？或目前尚未刊出？
2、“復方丹參滴丸對大鼠肝P450酶系的誘導作用及其助癌作用研究”，軍事醫(yī)學科學院毒物研究所完成試驗。
(1)該研究結果可靠。有2個問題供參考。
①所作3項試驗符合規(guī)定，結果可靠，但主要是對肝P450的影響及致突變作用，更可靠的判定是“致癌試驗”。由于此試驗周期長，難度大，費用高，目前未列入必作項目，但如發(fā)現(xiàn)有可疑致癌作用時，加作此試驗更為可靠。
②動物試驗研究與人體有一定差異，有的藥物P450及致突變試驗陰性，在病人身上卻發(fā)現(xiàn)了腫瘤。復方丹參滴丸曾有報告可疑，臨床又發(fā)現(xiàn)可引起胃黏膜糜爛。因此，臨床應用仍應慎重觀察。
, 百拇醫(yī)藥
三、“藥品安評中心”未收到復方丹參滴丸不良反應報告的可能原因。
1、在閆、祝編寫的書中已收集了161例不良反應報告，楊賢菊等人的報告中也有54例，其他文獻檢索中還可發(fā)現(xiàn)更多病例。
說明復方丹參滴丸不良反應發(fā)生率不低。但卻沒有上報給安評中心。說明有的醫(yī)院不重視藥品不良反應的監(jiān)測與上報，存在漏診、漏報，甚至瞞報現(xiàn)象。
2、藥品不良反應常涉及社會糾紛及藥廠賠償?shù)壤鎲栴}，干擾因素較多，問題復雜，困難較大，近年經(jīng)過安評中心的努力，不良反應監(jiān)測與上報率已有明顯改善，但仍有一些漏報、瞞報現(xiàn)象，因而上報的例數(shù)與實際發(fā)生的例數(shù)，有時會差別很大。
四、復方丹參滴丸不良反應，關系到成千上萬病人的安危，必須認真對待。近年發(fā)生的食品及藥品中毒事件，應引以為戒。
建議：
1、對于長期服用此藥(1年以上)，并出現(xiàn)明顯不良反應者，應重點監(jiān)測、檢查，必要時應作胃鏡等特殊檢查。
2、對于曾經(jīng)長期用此藥，并已發(fā)生明顯不良反應的病人，應追蹤觀察，了解遠期預后，有無發(fā)生慢性病或癌前病變。
3、嚴格遵照藥監(jiān)局批準的適應癥、用法用量及注意事項，應在醫(yī)生監(jiān)督下合理用藥，不宜長期、大量、盲目用藥，不應擅自擴大適應癥。
無論是醫(yī)生、科研人員及藥廠，都應以病人利益為重，應該把群眾的健康和安全放在第一位。藥廠利益應服從國家利益和人民的利益，一定要保證廣大病人安全用藥。, 百拇醫(yī)藥
藥品是治病救人的武器，是否安全、有效，關系到千萬人群的健康安全，必須十分重視。復方丹參滴丸的不良反應已引起廣泛關注，現(xiàn)提供部分關資料供參考。
一、臨床不良反應的有關資料
1、閆希軍主編《丹參大全》中的第5冊，祝國光主編的《丹參臨床研究》，第十五章“復方丹參滴丸的毒副作用”的255頁有如下內(nèi)容：
[ 根據(jù)所有能收集到的文獻，對其副作用作一總結(表15-1)。有明確記載報道副作用66篇，總病例數(shù)5169例。有副作用產(chǎn)生的病例共161例，占3.11%，主要副作用如表15-1。
表15-1 復方丹參滴丸副作用
不良反應 例數(shù) 占統(tǒng)計總病例數(shù)(%)
, 百拇醫(yī)藥
頭暈頭脹臉潮紅 100 1.93% 胃腸道反應 59 1.14% 皮疹 1 0.02% 血壓升高 1 0.02%
復方丹參滴丸的主要臨床副作用是服用后頭暈頭脹或頭痛，伴臉潮紅，常見一過性(1.93%)曾有一例報道需要減量5粒/次，癥狀消失，其余都不需要對癥處理。隨著服用時間延長，其癥狀自然消退，不需特別處置。胃腸道反應是復方丹參滴丸第二個臨床常見反應占1.14%。59例胃腸道反應病人中有12例原患有慢性胃炎，分別在服藥后10天或不等的期間出現(xiàn)胃腸道不適癥狀。處理方法為“改為飯后服用，服用健胃藥(或西咪替丁等)”，作者們都認為不需停藥，病人能逐漸適應。
復方丹參滴丸給小鼠灌胃相當于700倍成人用量，皮下注射350倍成人用量，觀察一周無一動物死亡。小鼠口服復方丹參滴丸LD50大于8.4g/kg，證明該藥毒性極微。從近6年國內(nèi)大規(guī)模臨床運用復方丹參滴丸的實踐證明，該藥是安全性藥物。
王玉梅等(2003)報道復方丹參滴丸引起過敏反應1例。鐘憶周等(2006)報道復方丹參滴丸引起糜爛性胃炎2例；鄭析湖等(2005)報道復方丹參滴丸致暈厥2例；楊國民等(2003年)報道復方丹參滴丸致血尿1例；麻福德等(2002)報道復方丹參滴丸、異山梨脂、氨酰心安聯(lián)合應用致休克1例。 ]
, 百拇醫(yī)藥
2、楊菊賢等5篇臨床不良反應的資料：
復方丹參滴丸治療冠心病臨床研究中不良反應事件
出處 觀察病例數(shù) 療程 消化道反應 擴血管作用 過敏 不良反應發(fā)生率(%)
楊菊賢1997 30 5周 2 5 7(23.33%) 儲召陽2001 57 5周 6 3 9(15.79%) 李國華2001 30 8周 17 17(56.67%) 姚文范2004 30 1月 6 6(20.00%) 張健2004 71 6月 5 7 3 15(21.13%) 合計 218 36 15 3 54(24.77%)
參考文獻
1 楊菊賢, 沙巍, 陳萍, 等. 應用生物反饋技術加服復方丹參滴丸療效的臨床觀察[J]. 中國心血管康復醫(yī)學雜志, 1997, 6(1-2): 20-24. 2 儲召陽, 汪祥海. 應用生物反饋技術加服復方丹參滴丸對冠心病心絞痛患者療效觀察[J]. 皖南醫(yī)學院學報, 2001, 20(3): 190-1. 3 李國華, 葉禾秋. 維奧欣/復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的療效比較[J]. 上海生物醫(yī)學工程雜志, 2001, 22(3): 21-2. 4 姚文范, 高麗華. 麝香保心丸、復方丹參滴丸改善冠心病患者心電圖的臨床療效比較[J]. 中成藥, 2004, 26, 增刊: 16-7. 5 張健, 肖昆, 趙志頻,等. 麝香保心丸與復方丹參滴丸臨床療效對比分析[J]. 中成藥, 2004, 26增刊:19-21.
, 百拇醫(yī)藥
3、鐘憶周等報告復方丹參滴丸引起2例胃粘膜糜爛、出血的報告(Chin J Pharmacoepidemiol 2006,vol.15.No.5)
例1男，65歲，因“冠心病”自2003年10月起服用復方丹參滴丸10粒，tid�；颊呒韧鶡o胃病史，無中腹部不適，無返酸、噯氣；服用至2005年12月初，患者出現(xiàn)上中腹部不適、隱痛。行電子胃鏡檢查，結果顯示胃竇前壁小彎處可見幾個糜爛、覆黑白痂、黏膜充血水腫；幽門孔輕度變形，黏膜充血水腫，糜爛，呈收索狀，診斷為胃竇部糜爛。停用復方丹參滴丸，同時予雷尼替丁150mg，po bid，硫糖鋁1.0，po tid，抑制胃酸分泌和增加胃黏膜的粘液分泌。治療1個月后，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
例2男，63歲，因“冠心病”自2004年1月起服用復方丹參滴丸10粒，tid。服用前，患者無胃部不適，服用至2006年2月初，患者出現(xiàn)上中腹部不適、隱痛、乏力，行電子胃鏡檢查，結果顯示胃竇前壁小彎處見黏膜散在出血、小片狀糜爛、呈不規(guī)則形，診斷為糜爛性食管炎，糜爛性胃炎。停用復方丹參滴丸，同時給予泮托拉唑膠囊40mg，po，多潘麗酮片10mg，po tid.AC三餐前服用。治療1個月后，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，胃部不適緩解。
, 百拇醫(yī)藥
討論 ①復方丹參滴丸是由丹參、三七和冰片組成，能阻滯鈣通道，在不增加心室功能及心肌耗氧的前提下，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，降低血管阻力，復方丹參滴丸對心血管功能和腦微循環(huán)功能都有改善作用，在臨床上廣泛用于冠心病、心絞痛等心血管疾病的治療[1]。② 患者既往無藥物過敏史，自訴服用復方丹參滴丸期間未長期服用其他藥物，故認為引起糜爛性胃炎除了患者自身身體原因外，不能排除患者服用含冰片制劑后感覺對胃有刺激，動物實驗結果顯示，冰片在大量空腹服用時對胃黏膜產(chǎn)生一定的刺激作用。③冰片味辛、苦、微寒，部分患者服用含冰片制劑后感覺對胃有刺激，動物實驗結果顯示，冰片在大量空腹服用時對胃黏膜產(chǎn)生一定的刺激作用[2]。
長期以來，人們認為中藥制劑比較安全、毒副作用小，引起不良反應少見。復方丹參滴丸的不良反應更是鮮有報道，建議復方丹參滴丸使用三個月后，停用一段時間，如有必要繼續(xù)服用，應注意觀察病人，避免長期連續(xù)服用引起的糜爛性胃炎的發(fā)生，特別是長期用藥的老年人，更應引起重視。
, http://www.www.srpcoatings.com 參考文獻
1 楊莉，蔡衛(wèi)民。復方丹參滴丸的藥理與臨床研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2005，5(4)：254
2 胡利民，樊官偉，高秀梅，等。對大鼠胃黏膜屏障影響的比較[J].天津中醫(yī)藥學院學報，2005，24(3)：123
二、實驗研究的有關資料：
1、“復方丹參滴丸長期毒性試驗”，天津藥物研究院天津新藥安全評價研究中心完成。
(1)該研究結果真實可靠，但有幾個問題，供參考：
①臨床病人多為1-2年長期用藥，而實驗用藥為6個月雖然符合規(guī)定，似不能完全反映出1-2年長期用藥者的全部安全性問題。
②大鼠與人類有種屬差異，有時不完全一致，有時大鼠未發(fā)現(xiàn)毒性，但在臨床長期用藥中，可發(fā)現(xiàn)不良反應。
, http://www.www.srpcoatings.com
(2)在閆、祝所編之書中，未見長期毒性研究報告，也未提及此報告。在一些網(wǎng)站及文獻檢索中也未找到此報告，不知何時發(fā)表在何種雜志上？或目前尚未刊出？
2、“復方丹參滴丸對大鼠肝P450酶系的誘導作用及其助癌作用研究”，軍事醫(yī)學科學院毒物研究所完成試驗。
(1)該研究結果可靠。有2個問題供參考。
①所作3項試驗符合規(guī)定，結果可靠，但主要是對肝P450的影響及致突變作用，更可靠的判定是“致癌試驗”。由于此試驗周期長，難度大，費用高，目前未列入必作項目，但如發(fā)現(xiàn)有可疑致癌作用時，加作此試驗更為可靠。
②動物試驗研究與人體有一定差異，有的藥物P450及致突變試驗陰性，在病人身上卻發(fā)現(xiàn)了腫瘤。復方丹參滴丸曾有報告可疑，臨床又發(fā)現(xiàn)可引起胃黏膜糜爛。因此，臨床應用仍應慎重觀察。
, 百拇醫(yī)藥
三、“藥品安評中心”未收到復方丹參滴丸不良反應報告的可能原因。
1、在閆、祝編寫的書中已收集了161例不良反應報告，楊賢菊等人的報告中也有54例，其他文獻檢索中還可發(fā)現(xiàn)更多病例。
說明復方丹參滴丸不良反應發(fā)生率不低。但卻沒有上報給安評中心。說明有的醫(yī)院不重視藥品不良反應的監(jiān)測與上報，存在漏診、漏報，甚至瞞報現(xiàn)象。
2、藥品不良反應常涉及社會糾紛及藥廠賠償?shù)壤鎲栴}，干擾因素較多，問題復雜，困難較大，近年經(jīng)過安評中心的努力，不良反應監(jiān)測與上報率已有明顯改善，但仍有一些漏報、瞞報現(xiàn)象，因而上報的例數(shù)與實際發(fā)生的例數(shù)，有時會差別很大。
四、復方丹參滴丸不良反應，關系到成千上萬病人的安危，必須認真對待。近年發(fā)生的食品及藥品中毒事件，應引以為戒。
建議：
1、對于長期服用此藥(1年以上)，并出現(xiàn)明顯不良反應者，應重點監(jiān)測、檢查，必要時應作胃鏡等特殊檢查。
2、對于曾經(jīng)長期用此藥，并已發(fā)生明顯不良反應的病人，應追蹤觀察，了解遠期預后，有無發(fā)生慢性病或癌前病變。
3、嚴格遵照藥監(jiān)局批準的適應癥、用法用量及注意事項，應在醫(yī)生監(jiān)督下合理用藥，不宜長期、大量、盲目用藥，不應擅自擴大適應癥。
無論是醫(yī)生、科研人員及藥廠，都應以病人利益為重，應該把群眾的健康和安全放在第一位。藥廠利益應服從國家利益和人民的利益，一定要保證廣大病人安全用藥。, 百拇醫(yī)藥
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/200902/0778/5800.htm