肝功能評價在肝病治療中的臨床應(yīng)用 .doc
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肝功能評價在肝病治療中的臨床應(yīng)用 肝硬化病人并發(fā)上消化道出血，脾功能亢進(jìn)及頑固性腹水等，外科手術(shù)治療仍然是其首要選擇。而肝功能衰竭是其術(shù)后近期死亡的最重要原因。肝儲備功能差及手術(shù)創(chuàng)傷是影響肝硬化病人術(shù)后肝功能恢復(fù)的主要因素。因此，術(shù)前肝儲備功能狀態(tài)準(zhǔn)確評估，是決定能否采用手術(shù)治療的前提、以及合理選擇手術(shù)時機及方式的和基礎(chǔ)，也是避免術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的關(guān)鍵。在臨床上對于肝功能的評價，多依賴于肝功能十項、Child-Pugh分級等，而缺乏高靈敏性、特異性的指標(biāo)，難以量化病肝的儲備功能力，據(jù)此選擇制定的治療方案，術(shù)后往往有較高的手術(shù)并發(fā)癥率和死亡率[1]。
近年來，隨著人們對疾病發(fā)生發(fā)展認(rèn)識的深入，免疫學(xué)、分子生物學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，國內(nèi)外報道的檢測方法不斷更新，業(yè)已取得較大進(jìn)展。本文就硬化肝儲備功能評估方法的外科臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一簡述。
一、血清酶學(xué)檢查
1.血清轉(zhuǎn)氨酶
人體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶有數(shù)十種，其中臨床上應(yīng)用最多的是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartic aminotransferase，AST)。ALT與 AST雖然并不是反映硬化肝功能的良好指標(biāo)，但AST/ALT比值卻與肝硬化的程度密切相關(guān)。Giannini分析了252例慢性丙型肝炎的病人，結(jié)果顯示其中的63例丙肝肝硬化病人AST/ALT≥1，較其他病人顯著增高；同時 AST/ALT比值與MEGX存在明顯的相關(guān)性，AST/ALT預(yù)測病人1年的死亡率的敏感度及特異度分別為81.3%和55.3%。因此作者認(rèn)為AST/ALT比值對于慢性肝病中期預(yù)后具有重要的判斷價值。
2.血漿膽固醇�；D(zhuǎn)移酶活性
血漿膽固醇�；D(zhuǎn)移酶(lecithin/cholesterel acyltransferase，LACT)參與了膽固醇的酯化反應(yīng)和膽固醇的轉(zhuǎn)運，并在脂蛋白的代謝中發(fā)揮重要作用。LCAT活性的降低往往是由于肝臟功能障礙引起肝蛋白合成減低所致。Fam[3]證實肝功能障礙的病人中血漿LCAT顯著低于正常對照人群。施先艷等認(rèn)為這是因為肝硬化時載脂蛋白、脂蛋白及LCAT合成受限所致。但在血液透析或血漿置換后的病人、糖尿病人中也有報道發(fā)現(xiàn)血漿中LCAT濃度較低。
3.γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶
γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶主要存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)、肝內(nèi)膽管。正常血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶主要來自肝臟，急性肝炎病人若γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶持續(xù)升高，常提示可能轉(zhuǎn)為慢性肝��；而肝硬化病人，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶持續(xù)低值，則提示預(yù)后不良。
此外，也有一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清堿性磷酸酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、膽堿酯酶等與慢性肝臟病變程度密切相關(guān)，對于判斷肝功能狀態(tài)也具有重要的意義。
二、 Child-Pugh分級評分系統(tǒng)
臨床上對肝硬化病人的代償期與失代償期判別，僅是病肝儲備功能的粗略估計，兩期無截然界限，而且失代償期肝硬化病人臨床病情輕重仍有很大差異。因此， Child將肝硬化病人血清膽紅素、清蛋白、凝血酶原活動度(prothrombin time activity，PTA)及病人一般情況等五個指標(biāo)進(jìn)行分層計分，將肝臟功能分為A、B、C三級。此后，Pugh等將肝硬化病人有無肝性腦病代替一般情況進(jìn)行計分，即Child-Pugh改良計分法。然而，由于國外肝硬化的主要原因是酒精性中毒，而國內(nèi)肝硬化的主要原因是病毒性肝炎；此外，該評分標(biāo)準(zhǔn)缺乏能定量化肝儲備功能的指標(biāo)，因此導(dǎo)致了臨床上一些Child-Pugh評分為C期的病人較同樣條件手術(shù)治療的B期病人預(yù)后要好。
三、肝合成分泌功能
1.血漿清蛋白
血漿清蛋白(albumin，Alb)清蛋白半衰期較長，約20天，故血漿清蛋白并不是反映急性肝損傷的敏感指標(biāo)，對于慢性肝病和嚴(yán)重的肝損害病人而言，則有助于估計肝損害程度及其預(yù)后。清蛋白減少是肝硬化的特征，在失代償期肝硬化更為明顯。肝硬化病人清蛋白小于30g/L，經(jīng)過治療后不回升或下降至20g/L以下，常提示預(yù)后不良。但營養(yǎng)狀況等因素也可影響肝蛋白合成能力。
2.血清快速轉(zhuǎn)化蛋白
血清快速轉(zhuǎn)化蛋白主要在肝臟合成，且半衰期短，故血清快速轉(zhuǎn)化蛋白是反映肝臟蛋白合成能力的敏感指標(biāo)�？焖俎D(zhuǎn)化蛋白可分為前清蛋白(prealbumin，PA)，維生素A結(jié)合蛋白(retinol binging protein，RBP)，它們在肝臟內(nèi)合成率分別為99%和100%。PA分子量為54,000D，半衰期很短，約12小時，測定其在血漿中的濃度對于了解蛋白質(zhì)的營養(yǎng)不良、肝功能不全，比白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白具有更高的靈敏度。神野彌生等[8]采用單相免疫擴散法測定了63例腹部手術(shù)(除外肝切除術(shù))患者血清PA及RBP ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡者和不能耐受手術(shù)者與存活者組比較，其術(shù)前血清PA值和RBP值相差非常顯著，并且發(fā)現(xiàn)血清PA值和RBP值與氨基比林呼吸試驗結(jié)果明顯相關(guān)。以術(shù)前血清PA<100mg/L，RBP<1.4mg/L定為不能耐受手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，則PA靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為100%，92.6%，94.7%，RBP分別為100%，91.8%，89.1%。故作者認(rèn)為血清PA，RBP值能反映慢性肝病者蛋白合成狀況，是術(shù)前評價肝儲備功能的有價值指標(biāo)。
3.血清總膽汁酸
病肝細(xì)胞受損，必然會直接影響膽汁酸的分泌、排泄，導(dǎo)致膽汁酸擴散入血，使血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)含量明顯增加。有研究顯示，血清TBA含量的改變，對于肝臟疾病有著高度的特異性，與正常人相比差異顯著 (P<0.05)。此外，TBA與年齡也有著一定的相關(guān)性。
四、肝藥物代謝
1.利多卡因清除試驗
利多卡因清除試驗(lidocaine elimination test)是主要反映肝臟代謝的肝功能定量試驗，利多卡因主要在肝臟內(nèi)代謝，代謝迅速，約90%經(jīng)肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)去烷基化作用后產(chǎn)生單乙基甘氨酸二甲苯胺(monoethylglycinexylidide，MEGX)，主要經(jīng)腎臟排出。健康人的利多卡因清除率主要取決于肝血流量。MEGX試驗反映了肝細(xì)胞色素P-450的活力。肝病病人其代謝率較慢，MEGX試驗可直接反映肝細(xì)胞的功能。臨床常以利多卡因注射后15分鐘時MEGX值比較，其靈敏度和特異度分別為73%和78%。有報道表明，MEGX在正常人(26人)、慢性肝炎(24人)和肝硬化組(47人)中，分別為67(54～95)ug/L、43(23～61)ug/L 和24(7～52)ug/L。因此，MEGX能反映肝臟疾病的嚴(yán)重程度，能定量評價肝臟的儲備功能。在國外，利多卡因清除試驗已經(jīng)應(yīng)用于臨床肝臟移植。Hector發(fā)現(xiàn)當(dāng)供肝MEGX<50μg/L與術(shù)后早期移植物無功能相關(guān)。總之，利多卡因代謝產(chǎn)物MEGX作為一項定量肝功能試驗，已被人們所接受，是一種比較有前途的定量肝功能試驗。
2.吲哚箐綠負(fù)荷試驗
吲哚箐綠(indocyanine green，ICG)負(fù)荷試驗是主要反映肝血流的肝功能定量試驗，是診斷代償期肝硬化比較敏感的指標(biāo) ......
肝功能評價在肝病治療中的臨床應(yīng)用 肝硬化病人并發(fā)上消化道出血，脾功能亢進(jìn)及頑固性腹水等，外科手術(shù)治療仍然是其首要選擇。而肝功能衰竭是其術(shù)后近期死亡的最重要原因。肝儲備功能差及手術(shù)創(chuàng)傷是影響肝硬化病人術(shù)后肝功能恢復(fù)的主要因素。因此，術(shù)前肝儲備功能狀態(tài)準(zhǔn)確評估，是決定能否采用手術(shù)治療的前提、以及合理選擇手術(shù)時機及方式的和基礎(chǔ)，也是避免術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的關(guān)鍵。在臨床上對于肝功能的評價，多依賴于肝功能十項、Child-Pugh分級等，而缺乏高靈敏性、特異性的指標(biāo)，難以量化病肝的儲備功能力，據(jù)此選擇制定的治療方案，術(shù)后往往有較高的手術(shù)并發(fā)癥率和死亡率[1]。
近年來，隨著人們對疾病發(fā)生發(fā)展認(rèn)識的深入，免疫學(xué)、分子生物學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，國內(nèi)外報道的檢測方法不斷更新，業(yè)已取得較大進(jìn)展。本文就硬化肝儲備功能評估方法的外科臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一簡述。
一、血清酶學(xué)檢查
1.血清轉(zhuǎn)氨酶
人體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶有數(shù)十種，其中臨床上應(yīng)用最多的是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartic aminotransferase，AST)。ALT與 AST雖然并不是反映硬化肝功能的良好指標(biāo)，但AST/ALT比值卻與肝硬化的程度密切相關(guān)。Giannini分析了252例慢性丙型肝炎的病人，結(jié)果顯示其中的63例丙肝肝硬化病人AST/ALT≥1，較其他病人顯著增高；同時 AST/ALT比值與MEGX存在明顯的相關(guān)性，AST/ALT預(yù)測病人1年的死亡率的敏感度及特異度分別為81.3%和55.3%。因此作者認(rèn)為AST/ALT比值對于慢性肝病中期預(yù)后具有重要的判斷價值。
2.血漿膽固醇�；D(zhuǎn)移酶活性
血漿膽固醇�；D(zhuǎn)移酶(lecithin/cholesterel acyltransferase，LACT)參與了膽固醇的酯化反應(yīng)和膽固醇的轉(zhuǎn)運，并在脂蛋白的代謝中發(fā)揮重要作用。LCAT活性的降低往往是由于肝臟功能障礙引起肝蛋白合成減低所致。Fam[3]證實肝功能障礙的病人中血漿LCAT顯著低于正常對照人群。施先艷等認(rèn)為這是因為肝硬化時載脂蛋白、脂蛋白及LCAT合成受限所致。但在血液透析或血漿置換后的病人、糖尿病人中也有報道發(fā)現(xiàn)血漿中LCAT濃度較低。
3.γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶
γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶主要存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)、肝內(nèi)膽管。正常血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶主要來自肝臟，急性肝炎病人若γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶持續(xù)升高，常提示可能轉(zhuǎn)為慢性肝��；而肝硬化病人，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶持續(xù)低值，則提示預(yù)后不良。
此外，也有一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清堿性磷酸酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、膽堿酯酶等與慢性肝臟病變程度密切相關(guān)，對于判斷肝功能狀態(tài)也具有重要的意義。
二、 Child-Pugh分級評分系統(tǒng)
臨床上對肝硬化病人的代償期與失代償期判別，僅是病肝儲備功能的粗略估計，兩期無截然界限，而且失代償期肝硬化病人臨床病情輕重仍有很大差異。因此， Child將肝硬化病人血清膽紅素、清蛋白、凝血酶原活動度(prothrombin time activity，PTA)及病人一般情況等五個指標(biāo)進(jìn)行分層計分，將肝臟功能分為A、B、C三級。此后，Pugh等將肝硬化病人有無肝性腦病代替一般情況進(jìn)行計分，即Child-Pugh改良計分法。然而，由于國外肝硬化的主要原因是酒精性中毒，而國內(nèi)肝硬化的主要原因是病毒性肝炎；此外，該評分標(biāo)準(zhǔn)缺乏能定量化肝儲備功能的指標(biāo)，因此導(dǎo)致了臨床上一些Child-Pugh評分為C期的病人較同樣條件手術(shù)治療的B期病人預(yù)后要好。
三、肝合成分泌功能
1.血漿清蛋白
血漿清蛋白(albumin，Alb)清蛋白半衰期較長，約20天，故血漿清蛋白并不是反映急性肝損傷的敏感指標(biāo)，對于慢性肝病和嚴(yán)重的肝損害病人而言，則有助于估計肝損害程度及其預(yù)后。清蛋白減少是肝硬化的特征，在失代償期肝硬化更為明顯。肝硬化病人清蛋白小于30g/L，經(jīng)過治療后不回升或下降至20g/L以下，常提示預(yù)后不良。但營養(yǎng)狀況等因素也可影響肝蛋白合成能力。
2.血清快速轉(zhuǎn)化蛋白
血清快速轉(zhuǎn)化蛋白主要在肝臟合成，且半衰期短，故血清快速轉(zhuǎn)化蛋白是反映肝臟蛋白合成能力的敏感指標(biāo)�？焖俎D(zhuǎn)化蛋白可分為前清蛋白(prealbumin，PA)，維生素A結(jié)合蛋白(retinol binging protein，RBP)，它們在肝臟內(nèi)合成率分別為99%和100%。PA分子量為54,000D，半衰期很短，約12小時，測定其在血漿中的濃度對于了解蛋白質(zhì)的營養(yǎng)不良、肝功能不全，比白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白具有更高的靈敏度。神野彌生等[8]采用單相免疫擴散法測定了63例腹部手術(shù)(除外肝切除術(shù))患者血清PA及RBP ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡者和不能耐受手術(shù)者與存活者組比較，其術(shù)前血清PA值和RBP值相差非常顯著，并且發(fā)現(xiàn)血清PA值和RBP值與氨基比林呼吸試驗結(jié)果明顯相關(guān)。以術(shù)前血清PA<100mg/L，RBP<1.4mg/L定為不能耐受手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，則PA靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為100%，92.6%，94.7%，RBP分別為100%，91.8%，89.1%。故作者認(rèn)為血清PA，RBP值能反映慢性肝病者蛋白合成狀況，是術(shù)前評價肝儲備功能的有價值指標(biāo)。
3.血清總膽汁酸
病肝細(xì)胞受損，必然會直接影響膽汁酸的分泌、排泄，導(dǎo)致膽汁酸擴散入血，使血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)含量明顯增加。有研究顯示，血清TBA含量的改變，對于肝臟疾病有著高度的特異性，與正常人相比差異顯著 (P<0.05)。此外，TBA與年齡也有著一定的相關(guān)性。
四、肝藥物代謝
1.利多卡因清除試驗
利多卡因清除試驗(lidocaine elimination test)是主要反映肝臟代謝的肝功能定量試驗，利多卡因主要在肝臟內(nèi)代謝，代謝迅速，約90%經(jīng)肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)去烷基化作用后產(chǎn)生單乙基甘氨酸二甲苯胺(monoethylglycinexylidide，MEGX)，主要經(jīng)腎臟排出。健康人的利多卡因清除率主要取決于肝血流量。MEGX試驗反映了肝細(xì)胞色素P-450的活力。肝病病人其代謝率較慢，MEGX試驗可直接反映肝細(xì)胞的功能。臨床常以利多卡因注射后15分鐘時MEGX值比較，其靈敏度和特異度分別為73%和78%。有報道表明，MEGX在正常人(26人)、慢性肝炎(24人)和肝硬化組(47人)中，分別為67(54～95)ug/L、43(23～61)ug/L 和24(7～52)ug/L。因此，MEGX能反映肝臟疾病的嚴(yán)重程度，能定量評價肝臟的儲備功能。在國外，利多卡因清除試驗已經(jīng)應(yīng)用于臨床肝臟移植。Hector發(fā)現(xiàn)當(dāng)供肝MEGX<50μg/L與術(shù)后早期移植物無功能相關(guān)。總之，利多卡因代謝產(chǎn)物MEGX作為一項定量肝功能試驗，已被人們所接受，是一種比較有前途的定量肝功能試驗。
2.吲哚箐綠負(fù)荷試驗
吲哚箐綠(indocyanine green，ICG)負(fù)荷試驗是主要反映肝血流的肝功能定量試驗，是診斷代償期肝硬化比較敏感的指標(biāo) ......
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