抗肝纖維化治療趨勢的綜述 .doc
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抗肝纖維化治療趨勢的綜述
最近，美國肝臟病學(xué)會報(bào)道了第三次關(guān)于肝纖維化的專題研討會的紀(jì)要。第一次會議于1989年召開，主要討論基質(zhì)的生物化學(xué)；第二次會議于2000年召開，主要集中于肝臟星狀細(xì)胞(HSC)的生物學(xué)特征；此次會議匯集6個(gè)國家的專家，集中討論了肝纖維化的自然史，肝纖維化的標(biāo)志和治療終點(diǎn)；抗纖維化治療的靶位；目前抗纖維化治療的趨勢及臨床研究設(shè)計(jì)。近年來，由于對肝纖維化的分子生物學(xué)研究不斷深入，加上大量慢性乙型肝炎患者經(jīng)核酸類似物抗病毒治療，并經(jīng)多次肝穿刺活體組織檢查隨訪，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療有效的患者常伴肝組織學(xué)病變減輕，肝纖維化程度減少，逐步認(rèn)識到肝纖維化是一個(gè)可恢復(fù)的過程。雖然目前的抗纖維化的治療還不能使纖維化肝臟完全恢復(fù)正常，但是靜止的輕度肝纖維化并不影響患者的壽命，這大大鼓舞了進(jìn)行抗纖維化治療的研究者們。
一、肝纖維化研究存在的問題
1、肝纖維化的臨床定量診斷標(biāo)準(zhǔn)。長期以來，肝臟活體組織學(xué)檢查仍為肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，Matalka等報(bào)道一種對肝組織切片的肝纖維化自動(dòng)定量系統(tǒng)，經(jīng)光學(xué)成像后經(jīng)軟件處理，其準(zhǔn)確率可達(dá)98%。但對肝纖維化的患者反復(fù)進(jìn)行肝穿刺活組織檢查有一定困難，還有一定風(fēng)險(xiǎn)，加上肝內(nèi)病變的不均質(zhì)性，也容易造成誤差，所以探索非侵入性肝纖維化的臨床定量診斷標(biāo)準(zhǔn)為當(dāng)務(wù)之急。最近認(rèn)為肝臟硬度測定(liver stiffness measurement)可能有較好前景，法國開展多中心臨床研究，應(yīng)用纖維掃描儀(fibroscan)，一種瞬時(shí)彈性超聲成像技術(shù)，測定了1257例不同病因的慢性肝病及肝硬化患者，除去部分病例未能進(jìn)行肝活組織檢查或與以前報(bào)道結(jié)果有重疊者，對其中775例進(jìn)行了與肝活組織檢查的對比分析，其中120例有肝硬化，應(yīng)用截?cái)嘀禐?4.6kPa，診斷正確率達(dá)92%，有80例診斷有出入，45例無肝硬化但肝硬度值超過14.6kPa，均有肝內(nèi)較廣泛纖維化或血管竇周圍纖維化，35例有肝硬化但肝硬度值低于14.6kPa，為巨結(jié)節(jié)型肝硬化，或靜止型肝硬化，因此，認(rèn)為本方法為診斷慢性肝炎肝硬化的可靠手段。最近的研究結(jié)果提示，對低豐度血清蛋白組的反相微方陣法測定(reverse micorarray)是診斷肝臟疾病的重要方法，低豐度蛋白質(zhì)僅占血清蛋白質(zhì)的1%，其中糖蛋白大部分由肝臟制造，經(jīng)蛋白酶消化后可以測出1500種蛋白質(zhì)，各種微量蛋白質(zhì)譜的改變，可以反映病情，對指導(dǎo)治療也有重大意義。檢測肝纖維化的血清生物化學(xué)指標(biāo)和纖維化指標(biāo)對肝纖維化及肝硬化也有一定診斷價(jià)值，如前膠原蛋白3的測定，僅能反映膠原蛋白的代謝狀況，不能反映纖維蛋白形成程度，但聯(lián)合超聲影像學(xué)以及蛋白質(zhì)組學(xué)檢查，仍不失為觀察病情動(dòng)態(tài)變化的重要指標(biāo)。
2、有針對性的抗纖維化治療藥物及方案有待研究探討。由于抗纖維化治療療程較長，影響因素較多，目前經(jīng)過嚴(yán)格臨床驗(yàn)證有效的藥物仍然不多。當(dāng)前已有大量研究結(jié)果證明，對不同類型肝病進(jìn)行病因治療是一個(gè)有效的方法。我國廣大醫(yī)務(wù)工作者采用中藥抗肝纖維化治療取得很大進(jìn)展。
3、目前尚缺少理想的動(dòng)物模型，在動(dòng)物體內(nèi)證明有效的抗纖維化藥物，臨床應(yīng)用中不一定有效，如干擾素、IL-10等。
二、肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及抗纖維化治療的靶位
肝纖維化是肝損傷后的修復(fù)過程，引起肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)質(zhì)和量的改變。肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的主要功能是支持肝臟細(xì)胞的支架結(jié)構(gòu)，正常情況下，是一種低密度的基底膜，僅在包膜，匯管區(qū)及大血管周圍含有1、3、4、6型膠原蛋白，在內(nèi)皮下僅有散在膠原纖維。肝纖維化過程中，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)不僅數(shù)量增多，組成成分也發(fā)生改變，低密度的基底膜變成間質(zhì)性疤痕狀膜，且含有大量膠原纖維。損傷的肝組織內(nèi)的肌纖維母細(xì)胞(hepatic myofibroblast，HM)為形成大量膠原并沉積于局部的元兇。肌纖維母細(xì)胞主要由肝臟星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，部分也可由門靜脈周圍的纖維母細(xì)胞，甚至骨髓源性間皮干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。靜止型肝臟星狀細(xì)胞主要為維生素A貯存場所，可產(chǎn)生少量肝臟細(xì)胞外基質(zhì)。肌纖維母細(xì)胞可以產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2，降解正常內(nèi)皮下基質(zhì)，并代之以高密度基質(zhì)。肝損傷后造成肝細(xì)胞凋亡，凋亡小體激活Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β、血小板衍生生長因子等細(xì)胞因子、趨化因子和反應(yīng)性氧類均可介導(dǎo)肝臟星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌纖維母細(xì)胞細(xì)胞。正常肝臟主要通過形成基質(zhì)金屬蛋白酶家族(包括MMP-1、MMP-2等)進(jìn)行降解和修飾維持其基質(zhì)穩(wěn)定。活化肌纖維母細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生大量1型和3型膠原纖維和分泌組織金屬蛋白酶抑制物1和2(TIMP-1，TIMP-2)，可以阻斷多數(shù)MMP的活性。因此，去除肝損害病因，保護(hù)肝細(xì)胞，促使肝肌纖維母細(xì)胞凋亡，阻斷其形成膠原纖維的信號通路，促使膠原纖維降解均可成為抗肝纖維化治療的靶分子。
三、抗肝維化治療的發(fā)展趨勢
在國外，肝硬化進(jìn)入失代償期后，甚至出現(xiàn)大量腹水，多半僅能短期住院給予對癥處理，預(yù)后較差。近年發(fā)現(xiàn)抗纖維化治療后可以改善預(yù)后，但是，在疾病進(jìn)展過程中，何時(shí)進(jìn)行抗纖維化治療最恰當(dāng)尚無定論，目前已有較多的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究對此進(jìn)行了探討。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制，抗肝纖維化治療大致可以分為三個(gè)范疇：首先，去除肝損害的病因是重要的治療步驟之一，如乙型及丙型肝炎的抗病毒治療等；其次為阻斷肝臟星狀細(xì)胞激活，并促進(jìn)其凋亡；再次為促進(jìn)纖維蛋白降解。目前一些治療藥物已取得了較好效果，但很多還處于實(shí)驗(yàn)研究階段。
1、病因治療：根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，病毒性肝炎是全球肝硬化的主要病因(57%)；其中乙型肝炎占30%，丙型肝炎占27%。我國病毒性肝炎所占比例更大，所以，防治病毒性肝炎是控制和預(yù)防肝硬化的重要手段。(1)慢性乙型肝炎的抗病毒治療：HBV負(fù)荷量對預(yù)測肝硬化的發(fā)生有非常重要意義。中國臺灣對3582例乙型肝炎隨防11年，發(fā)現(xiàn)HBV-DNA低于300拷貝/ml和大于1,000,000拷貝/ml者發(fā)展為肝硬化者各為4.5%及36.2%(P<0.01)。應(yīng)用拉米夫定治療慢性乙型肝炎可以迅速降低病毒載量，減輕肝組織纖維化程度，對失代償期肝硬化患者應(yīng)用拉米夫定治療后，可以使病情長期穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，甚至可以不必進(jìn)行肝移植。近年，鑒于拉米夫定長期用藥易產(chǎn)生耐藥性，美國曾進(jìn)行多中心研究探討應(yīng)用不同核酸類似物抗乙型肝炎肝硬化的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，如果不抗病毒治療最終花費(fèi)最大，和阿德福韋比較，恩替卡韋效果較好，花費(fèi)也較高。何者為優(yōu)取決于醫(yī)療保險(xiǎn)的支付能力，應(yīng)用拉米夫定單用或按需改用阿德福韋都不是經(jīng)濟(jì)有效的辦法。(2)慢性丙型肝炎的抗病毒治療：應(yīng)用干擾素及利巴韋林治療丙型肝炎獲得病毒學(xué)緩解常伴肝纖維化程度減輕，長期的干擾素治療后，甚至包括肝硬化患者也可發(fā)生肝纖維化的緩解，對有門靜脈高壓的患者，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療可使門靜脈壓力明顯降低。所以有人認(rèn)為干擾素除有抗病毒作用外，還有直接抗肝纖維化作用，實(shí)驗(yàn)室也證明干擾素具有抑制肝臟星狀細(xì)胞形成纖維原的作用；但是丙型肝炎肝硬化患者肝移植術(shù)后再感染HCV者，可以迅速進(jìn)展為肝硬化，抗病毒治療效果較差。
2、抑制肝臟內(nèi)炎癥反應(yīng)：腎上腺皮質(zhì)激素用于治療自身免疫性肝病 ......
抗肝纖維化治療趨勢的綜述
最近，美國肝臟病學(xué)會報(bào)道了第三次關(guān)于肝纖維化的專題研討會的紀(jì)要。第一次會議于1989年召開，主要討論基質(zhì)的生物化學(xué)；第二次會議于2000年召開，主要集中于肝臟星狀細(xì)胞(HSC)的生物學(xué)特征；此次會議匯集6個(gè)國家的專家，集中討論了肝纖維化的自然史，肝纖維化的標(biāo)志和治療終點(diǎn)；抗纖維化治療的靶位；目前抗纖維化治療的趨勢及臨床研究設(shè)計(jì)。近年來，由于對肝纖維化的分子生物學(xué)研究不斷深入，加上大量慢性乙型肝炎患者經(jīng)核酸類似物抗病毒治療，并經(jīng)多次肝穿刺活體組織檢查隨訪，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療有效的患者常伴肝組織學(xué)病變減輕，肝纖維化程度減少，逐步認(rèn)識到肝纖維化是一個(gè)可恢復(fù)的過程。雖然目前的抗纖維化的治療還不能使纖維化肝臟完全恢復(fù)正常，但是靜止的輕度肝纖維化并不影響患者的壽命，這大大鼓舞了進(jìn)行抗纖維化治療的研究者們。
一、肝纖維化研究存在的問題
1、肝纖維化的臨床定量診斷標(biāo)準(zhǔn)。長期以來，肝臟活體組織學(xué)檢查仍為肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，Matalka等報(bào)道一種對肝組織切片的肝纖維化自動(dòng)定量系統(tǒng)，經(jīng)光學(xué)成像后經(jīng)軟件處理，其準(zhǔn)確率可達(dá)98%。但對肝纖維化的患者反復(fù)進(jìn)行肝穿刺活組織檢查有一定困難，還有一定風(fēng)險(xiǎn)，加上肝內(nèi)病變的不均質(zhì)性，也容易造成誤差，所以探索非侵入性肝纖維化的臨床定量診斷標(biāo)準(zhǔn)為當(dāng)務(wù)之急。最近認(rèn)為肝臟硬度測定(liver stiffness measurement)可能有較好前景，法國開展多中心臨床研究，應(yīng)用纖維掃描儀(fibroscan)，一種瞬時(shí)彈性超聲成像技術(shù)，測定了1257例不同病因的慢性肝病及肝硬化患者，除去部分病例未能進(jìn)行肝活組織檢查或與以前報(bào)道結(jié)果有重疊者，對其中775例進(jìn)行了與肝活組織檢查的對比分析，其中120例有肝硬化，應(yīng)用截?cái)嘀禐?4.6kPa，診斷正確率達(dá)92%，有80例診斷有出入，45例無肝硬化但肝硬度值超過14.6kPa，均有肝內(nèi)較廣泛纖維化或血管竇周圍纖維化，35例有肝硬化但肝硬度值低于14.6kPa，為巨結(jié)節(jié)型肝硬化，或靜止型肝硬化，因此，認(rèn)為本方法為診斷慢性肝炎肝硬化的可靠手段。最近的研究結(jié)果提示，對低豐度血清蛋白組的反相微方陣法測定(reverse micorarray)是診斷肝臟疾病的重要方法，低豐度蛋白質(zhì)僅占血清蛋白質(zhì)的1%，其中糖蛋白大部分由肝臟制造，經(jīng)蛋白酶消化后可以測出1500種蛋白質(zhì)，各種微量蛋白質(zhì)譜的改變，可以反映病情，對指導(dǎo)治療也有重大意義。檢測肝纖維化的血清生物化學(xué)指標(biāo)和纖維化指標(biāo)對肝纖維化及肝硬化也有一定診斷價(jià)值，如前膠原蛋白3的測定，僅能反映膠原蛋白的代謝狀況，不能反映纖維蛋白形成程度，但聯(lián)合超聲影像學(xué)以及蛋白質(zhì)組學(xué)檢查，仍不失為觀察病情動(dòng)態(tài)變化的重要指標(biāo)。
2、有針對性的抗纖維化治療藥物及方案有待研究探討。由于抗纖維化治療療程較長，影響因素較多，目前經(jīng)過嚴(yán)格臨床驗(yàn)證有效的藥物仍然不多。當(dāng)前已有大量研究結(jié)果證明，對不同類型肝病進(jìn)行病因治療是一個(gè)有效的方法。我國廣大醫(yī)務(wù)工作者采用中藥抗肝纖維化治療取得很大進(jìn)展。
3、目前尚缺少理想的動(dòng)物模型，在動(dòng)物體內(nèi)證明有效的抗纖維化藥物，臨床應(yīng)用中不一定有效，如干擾素、IL-10等。
二、肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及抗纖維化治療的靶位
肝纖維化是肝損傷后的修復(fù)過程，引起肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)質(zhì)和量的改變。肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的主要功能是支持肝臟細(xì)胞的支架結(jié)構(gòu)，正常情況下，是一種低密度的基底膜，僅在包膜，匯管區(qū)及大血管周圍含有1、3、4、6型膠原蛋白，在內(nèi)皮下僅有散在膠原纖維。肝纖維化過程中，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)不僅數(shù)量增多，組成成分也發(fā)生改變，低密度的基底膜變成間質(zhì)性疤痕狀膜，且含有大量膠原纖維。損傷的肝組織內(nèi)的肌纖維母細(xì)胞(hepatic myofibroblast，HM)為形成大量膠原并沉積于局部的元兇。肌纖維母細(xì)胞主要由肝臟星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，部分也可由門靜脈周圍的纖維母細(xì)胞，甚至骨髓源性間皮干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。靜止型肝臟星狀細(xì)胞主要為維生素A貯存場所，可產(chǎn)生少量肝臟細(xì)胞外基質(zhì)。肌纖維母細(xì)胞可以產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2，降解正常內(nèi)皮下基質(zhì)，并代之以高密度基質(zhì)。肝損傷后造成肝細(xì)胞凋亡，凋亡小體激活Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β、血小板衍生生長因子等細(xì)胞因子、趨化因子和反應(yīng)性氧類均可介導(dǎo)肝臟星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌纖維母細(xì)胞細(xì)胞。正常肝臟主要通過形成基質(zhì)金屬蛋白酶家族(包括MMP-1、MMP-2等)進(jìn)行降解和修飾維持其基質(zhì)穩(wěn)定。活化肌纖維母細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生大量1型和3型膠原纖維和分泌組織金屬蛋白酶抑制物1和2(TIMP-1，TIMP-2)，可以阻斷多數(shù)MMP的活性。因此，去除肝損害病因，保護(hù)肝細(xì)胞，促使肝肌纖維母細(xì)胞凋亡，阻斷其形成膠原纖維的信號通路，促使膠原纖維降解均可成為抗肝纖維化治療的靶分子。
三、抗肝維化治療的發(fā)展趨勢
在國外，肝硬化進(jìn)入失代償期后，甚至出現(xiàn)大量腹水，多半僅能短期住院給予對癥處理，預(yù)后較差。近年發(fā)現(xiàn)抗纖維化治療后可以改善預(yù)后，但是，在疾病進(jìn)展過程中，何時(shí)進(jìn)行抗纖維化治療最恰當(dāng)尚無定論，目前已有較多的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究對此進(jìn)行了探討。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制，抗肝纖維化治療大致可以分為三個(gè)范疇：首先，去除肝損害的病因是重要的治療步驟之一，如乙型及丙型肝炎的抗病毒治療等；其次為阻斷肝臟星狀細(xì)胞激活，并促進(jìn)其凋亡；再次為促進(jìn)纖維蛋白降解。目前一些治療藥物已取得了較好效果，但很多還處于實(shí)驗(yàn)研究階段。
1、病因治療：根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，病毒性肝炎是全球肝硬化的主要病因(57%)；其中乙型肝炎占30%，丙型肝炎占27%。我國病毒性肝炎所占比例更大，所以，防治病毒性肝炎是控制和預(yù)防肝硬化的重要手段。(1)慢性乙型肝炎的抗病毒治療：HBV負(fù)荷量對預(yù)測肝硬化的發(fā)生有非常重要意義。中國臺灣對3582例乙型肝炎隨防11年，發(fā)現(xiàn)HBV-DNA低于300拷貝/ml和大于1,000,000拷貝/ml者發(fā)展為肝硬化者各為4.5%及36.2%(P<0.01)。應(yīng)用拉米夫定治療慢性乙型肝炎可以迅速降低病毒載量，減輕肝組織纖維化程度，對失代償期肝硬化患者應(yīng)用拉米夫定治療后，可以使病情長期穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，甚至可以不必進(jìn)行肝移植。近年，鑒于拉米夫定長期用藥易產(chǎn)生耐藥性，美國曾進(jìn)行多中心研究探討應(yīng)用不同核酸類似物抗乙型肝炎肝硬化的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，如果不抗病毒治療最終花費(fèi)最大，和阿德福韋比較，恩替卡韋效果較好，花費(fèi)也較高。何者為優(yōu)取決于醫(yī)療保險(xiǎn)的支付能力，應(yīng)用拉米夫定單用或按需改用阿德福韋都不是經(jīng)濟(jì)有效的辦法。(2)慢性丙型肝炎的抗病毒治療：應(yīng)用干擾素及利巴韋林治療丙型肝炎獲得病毒學(xué)緩解常伴肝纖維化程度減輕，長期的干擾素治療后，甚至包括肝硬化患者也可發(fā)生肝纖維化的緩解，對有門靜脈高壓的患者，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療可使門靜脈壓力明顯降低。所以有人認(rèn)為干擾素除有抗病毒作用外，還有直接抗肝纖維化作用，實(shí)驗(yàn)室也證明干擾素具有抑制肝臟星狀細(xì)胞形成纖維原的作用；但是丙型肝炎肝硬化患者肝移植術(shù)后再感染HCV者，可以迅速進(jìn)展為肝硬化，抗病毒治療效果較差。
2、抑制肝臟內(nèi)炎癥反應(yīng)：腎上腺皮質(zhì)激素用于治療自身免疫性肝病 ......
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