嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫調(diào)節(jié)治療 .doc
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嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫調(diào)節(jié)治療
嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體免疫功能表現(xiàn)為雙向性改變。一方面表現(xiàn)為以吞噬功能和白細(xì)胞介素-2(IL- 2)等產(chǎn)生降低為代表的免疫受抑狀態(tài)；另一方面表現(xiàn)出以全身性炎癥反應(yīng)綜合征為特征的過(guò) 度炎癥反應(yīng)。正是這二方面共同作用構(gòu)成了創(chuàng)傷后機(jī)體免疫功能紊亂，誘發(fā)多器官功能不全綜合癥(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS)。下面就全身性炎癥反應(yīng)綜合征和免疫調(diào)節(jié)治療作一綜述。
一、全身性炎癥反應(yīng)綜合征
全身性炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS)這一個(gè)新的臨床概念是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。其基本病理變化是機(jī)體內(nèi)促炎-抗炎自穩(wěn)失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持續(xù)不受控制的炎癥反應(yīng)[1]。
(一) SIRS的定義
SIRS指的是由感染、燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)、胰腺炎以及缺血一再灌注等多種因素引起的一種全身性炎癥反應(yīng)，并具有以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上的體癥：①體溫>38℃或<36℃；②心率>90次/分；③呼吸>20次/分或PaCO2<4.3kPa；④白細(xì)胞數(shù)>12.0×10.9/L或<4.0×10.9/L或幼稚細(xì)胞>10%[2]。它不一定均由致病菌引起，許多非感染因素也可以引起SIRS。其中伴有微生物存在或侵入正�；铙w組織而引起炎癥者能稱(chēng)為感染，SIRS伴有嚴(yán)重感染時(shí)稱(chēng)之為膿毒癥[3]。
(二) 關(guān)于SIRS發(fā)生機(jī)制及假說(shuō)
經(jīng)過(guò)多年的研究，人們已知內(nèi)毒素是全身性炎癥反應(yīng)(SIR)的觸發(fā)劑，其后有多種細(xì)胞因子參與SIR的最初啟動(dòng)，其中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8為最有影響的介質(zhì)，有作者將這些介質(zhì)稱(chēng)之為前炎癥介質(zhì)(Pre-inflammatory factor)，而TNF-α、IL-1既為原發(fā)性前炎癥介質(zhì)，又是激發(fā)繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的趨化因子[4]。炎癥啟動(dòng)后激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生眾多的繼發(fā)性炎癥介質(zhì)，加重SIR的瀑布效應(yīng)，這種持續(xù)高水平的細(xì)胞因子可進(jìn)一步發(fā)展為MODS[5]。同時(shí)，體內(nèi)存在一種與之對(duì)抗的抗炎機(jī)制，稱(chēng)之為代償性抗炎反應(yīng)綜合征(Compens atory Anti-inflammatory Response Symdrome,CARS)。參與抗炎反應(yīng)的重要介質(zhì)包括IL-4 、IL-10、IL-13，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-(TGF-β)、集落刺激因子(CSF)、可溶性TNF受體(sTNFR) 、IL-1受體拮抗物(IL-1RA)等。如果抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生過(guò)多，往往會(huì)造成免疫功能受抑，促使感染和其它并發(fā)癥增加。Schwartz根據(jù)嚴(yán)重創(chuàng)傷后過(guò)度炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系分為三種情況：一種是病人經(jīng)過(guò)一段時(shí)期的全身性炎癥反應(yīng)后，其免疫調(diào)節(jié)過(guò)程逐漸恢復(fù)；另一種是病人在嚴(yán)重創(chuàng)傷早期即刻出現(xiàn)SIRS，后又急劇轉(zhuǎn)為多臟器功能衰竭階段(MOF)，甚至死亡；第三種情況是創(chuàng)傷后立即呈現(xiàn) CARS，其代償特點(diǎn)為免疫調(diào)節(jié)過(guò)程逐漸趨于平衡。在上述病程反應(yīng)過(guò)程中，均有激發(fā)細(xì)胞因子的分泌，其中TNF-α起著核心作用，它可誘發(fā)IL-1、IL-6、IL-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并由此進(jìn)一步激發(fā)炎癥連鎖反應(yīng)[9]。眾多細(xì)胞 因子相互作用形成一個(gè)復(fù)雜的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)，有的起上調(diào)作用，有的起下調(diào)作用，導(dǎo)致所謂的"瀑布效應(yīng)"，從而加重了細(xì)胞的損傷[10]。
(三) 內(nèi)源性介質(zhì)
1.內(nèi)毒素：G-細(xì)菌壁外膜由許多蛋白和脂多糖(LPS)組成，LPS由O抗原多糖、內(nèi)、外核心和類(lèi)脂A四個(gè)區(qū)域組成，其中類(lèi)脂A是LPS的生物活性成份。LPS是通過(guò)多種受體(如CD14、CD11/18和脂蛋白凈化劑受體)與哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜結(jié)合而起作用的。脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)與LPS的類(lèi)脂A結(jié)合，促進(jìn)中性白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞的調(diào)理作用，其誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的能力是單一LPS的1000倍。CD14是LBP/LPS復(fù)合物的受體之一，是一種55kD的蛋白，當(dāng)CD14與LPS/LBP復(fù)合物結(jié)合后即能激 發(fā)細(xì)胞生物活性，使信號(hào)向胞內(nèi)傳遞，并最終導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄事件的發(fā)生，如引發(fā)炎癥放大反應(yīng)等。實(shí)驗(yàn)證明，CD14缺陷小鼠對(duì)高濃度LPS或低濃度LPS加D-Gal預(yù)處理均有顯示抵抗。而LPS通過(guò)非CD14依賴(lài)途徑發(fā)揮生物學(xué)功能時(shí)，通常需要超常規(guī)的高濃度。
2.TNF-α：迨艿醬瓷嘶蚋腥敬碳ず螅琓NF-α是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生最早的和最起核心作用的炎癥介質(zhì)，它最初來(lái)源于腹膜和內(nèi)臟的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞[11]，其后，作為人體內(nèi)最大的巨噬細(xì)胞群--Kuffer細(xì)胞在TNF-α的生成中發(fā)揮了重要作用。盡管其半衰期很短，約14分～18分鐘。但它的短暫出現(xiàn)是誘發(fā)機(jī)體代謝和血流動(dòng)力學(xué)明顯變化，促進(jìn)炎癥介質(zhì)生成，導(dǎo)致炎性因子"瀑布效應(yīng)"的"元兇"；同時(shí)，TNF-α也是一種肌肉分解的主要誘導(dǎo)劑，它能促使肝內(nèi)蛋白質(zhì)、氨基酸作為能量消耗而導(dǎo)致惡病質(zhì)的形成；TNF-α還可激活凝血及補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)粘附分子、前列腺素E2、血小板刺激因子(PAF)、糖皮質(zhì)激素(GC)等的釋放和表達(dá)[12]。
3.白介素：TNF-α的分泌可誘發(fā)IL-1、IL-6、IL-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的釋放。IL-1最初主要由被激活的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，分為兩種類(lèi)型：IL-1α和IL-1β。多數(shù)IL-1α以其前體形式存在于細(xì)胞液內(nèi)，少數(shù)以其生理活性形式存在于細(xì)胞膜上。IL-1β主要存在于血 循 環(huán)中，能誘導(dǎo)出與TNF-α相似的生理和代謝改變[13]，能與TNF-α產(chǎn)生相互協(xié)同作用[14]。IL-1在循環(huán)中的半衰期大約6分鐘，作為局部炎癥介質(zhì)，它的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及TNF-α明顯。但在創(chuàng)傷時(shí)，IL-1通過(guò)刺激下丘腦前部的前列腺激動(dòng)中樞而誘導(dǎo)典型的炎癥發(fā)熱反應(yīng)。另外，IL-1還可通過(guò)垂體釋放β-內(nèi)啡呔和增加中樞鴉片類(lèi)受體數(shù)目[15]。
IL-6來(lái)源于所有經(jīng)過(guò)TNF-α和IL-1誘導(dǎo)的細(xì)胞和組織，其中包括腸管組織。創(chuàng)傷60分鐘內(nèi)即可見(jiàn)循環(huán)中IL-6增高，4小時(shí)～6小時(shí)后達(dá)高峰，持續(xù)10天左右。IL-6既有致炎作用又有抗炎作用[16]。它是機(jī)體創(chuàng)傷和修復(fù)過(guò)程中一種重要的急性期反應(yīng)介質(zhì)，在創(chuàng)傷和炎癥過(guò)程中，IL-6不僅激活中性粒細(xì)胞，而且還能延遲吞噬細(xì)胞對(duì)衰老和喪失功能的中性粒細(xì)胞的吞噬，從而加劇了創(chuàng)傷后炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[17]；IL-6也能通過(guò)促進(jìn)sTNFRs和IL-1R2的釋放，減弱TNF-α和IL-1的作用，并起到抗炎癥作用[18]。IL-6的大量釋放對(duì)患者是一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)[19]。
IL-8由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，它的表達(dá)和激活與IL-6相關(guān)，它并不像TNF-α和IL-1那樣能顯著的影響血流動(dòng)力學(xué)，但可誘導(dǎo)中性多形核白細(xì)胞(PMN)和淋巴細(xì)胞的趨化[20]。因此，有作者把IL-8視為MODS的危險(xiǎn)性指標(biāo)[19]。
γ-INF在創(chuàng)傷6小時(shí)內(nèi)由Th細(xì)胞經(jīng)激活而產(chǎn)生，維持8天左右[21]。它可增強(qiáng)內(nèi)毒素對(duì)抗巨噬細(xì)胞的作用，增加TNF-α、IL-1、IL-6的釋放和粘附分子的表達(dá)；促進(jìn)PMN和巨噬細(xì)胞的吞噬活力。拮抗粒-單細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；誘導(dǎo)IL-2、IL-12、IL-18R產(chǎn)生[22] ......
嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫調(diào)節(jié)治療
嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體免疫功能表現(xiàn)為雙向性改變。一方面表現(xiàn)為以吞噬功能和白細(xì)胞介素-2(IL- 2)等產(chǎn)生降低為代表的免疫受抑狀態(tài)；另一方面表現(xiàn)出以全身性炎癥反應(yīng)綜合征為特征的過(guò) 度炎癥反應(yīng)。正是這二方面共同作用構(gòu)成了創(chuàng)傷后機(jī)體免疫功能紊亂，誘發(fā)多器官功能不全綜合癥(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS)。下面就全身性炎癥反應(yīng)綜合征和免疫調(diào)節(jié)治療作一綜述。
一、全身性炎癥反應(yīng)綜合征
全身性炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS)這一個(gè)新的臨床概念是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。其基本病理變化是機(jī)體內(nèi)促炎-抗炎自穩(wěn)失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持續(xù)不受控制的炎癥反應(yīng)[1]。
(一) SIRS的定義
SIRS指的是由感染、燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)、胰腺炎以及缺血一再灌注等多種因素引起的一種全身性炎癥反應(yīng)，并具有以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上的體癥：①體溫>38℃或<36℃；②心率>90次/分；③呼吸>20次/分或PaCO2<4.3kPa；④白細(xì)胞數(shù)>12.0×10.9/L或<4.0×10.9/L或幼稚細(xì)胞>10%[2]。它不一定均由致病菌引起，許多非感染因素也可以引起SIRS。其中伴有微生物存在或侵入正�；铙w組織而引起炎癥者能稱(chēng)為感染，SIRS伴有嚴(yán)重感染時(shí)稱(chēng)之為膿毒癥[3]。
(二) 關(guān)于SIRS發(fā)生機(jī)制及假說(shuō)
經(jīng)過(guò)多年的研究，人們已知內(nèi)毒素是全身性炎癥反應(yīng)(SIR)的觸發(fā)劑，其后有多種細(xì)胞因子參與SIR的最初啟動(dòng)，其中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8為最有影響的介質(zhì)，有作者將這些介質(zhì)稱(chēng)之為前炎癥介質(zhì)(Pre-inflammatory factor)，而TNF-α、IL-1既為原發(fā)性前炎癥介質(zhì)，又是激發(fā)繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的趨化因子[4]。炎癥啟動(dòng)后激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生眾多的繼發(fā)性炎癥介質(zhì)，加重SIR的瀑布效應(yīng)，這種持續(xù)高水平的細(xì)胞因子可進(jìn)一步發(fā)展為MODS[5]。同時(shí)，體內(nèi)存在一種與之對(duì)抗的抗炎機(jī)制，稱(chēng)之為代償性抗炎反應(yīng)綜合征(Compens atory Anti-inflammatory Response Symdrome,CARS)。參與抗炎反應(yīng)的重要介質(zhì)包括IL-4 、IL-10、IL-13，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-(TGF-β)、集落刺激因子(CSF)、可溶性TNF受體(sTNFR) 、IL-1受體拮抗物(IL-1RA)等。如果抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生過(guò)多，往往會(huì)造成免疫功能受抑，促使感染和其它并發(fā)癥增加。Schwartz根據(jù)嚴(yán)重創(chuàng)傷后過(guò)度炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系分為三種情況：一種是病人經(jīng)過(guò)一段時(shí)期的全身性炎癥反應(yīng)后，其免疫調(diào)節(jié)過(guò)程逐漸恢復(fù)；另一種是病人在嚴(yán)重創(chuàng)傷早期即刻出現(xiàn)SIRS，后又急劇轉(zhuǎn)為多臟器功能衰竭階段(MOF)，甚至死亡；第三種情況是創(chuàng)傷后立即呈現(xiàn) CARS，其代償特點(diǎn)為免疫調(diào)節(jié)過(guò)程逐漸趨于平衡。在上述病程反應(yīng)過(guò)程中，均有激發(fā)細(xì)胞因子的分泌，其中TNF-α起著核心作用，它可誘發(fā)IL-1、IL-6、IL-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并由此進(jìn)一步激發(fā)炎癥連鎖反應(yīng)[9]。眾多細(xì)胞 因子相互作用形成一個(gè)復(fù)雜的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)，有的起上調(diào)作用，有的起下調(diào)作用，導(dǎo)致所謂的"瀑布效應(yīng)"，從而加重了細(xì)胞的損傷[10]。
(三) 內(nèi)源性介質(zhì)
1.內(nèi)毒素：G-細(xì)菌壁外膜由許多蛋白和脂多糖(LPS)組成，LPS由O抗原多糖、內(nèi)、外核心和類(lèi)脂A四個(gè)區(qū)域組成，其中類(lèi)脂A是LPS的生物活性成份。LPS是通過(guò)多種受體(如CD14、CD11/18和脂蛋白凈化劑受體)與哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜結(jié)合而起作用的。脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)與LPS的類(lèi)脂A結(jié)合，促進(jìn)中性白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞的調(diào)理作用，其誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的能力是單一LPS的1000倍。CD14是LBP/LPS復(fù)合物的受體之一，是一種55kD的蛋白，當(dāng)CD14與LPS/LBP復(fù)合物結(jié)合后即能激 發(fā)細(xì)胞生物活性，使信號(hào)向胞內(nèi)傳遞，并最終導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄事件的發(fā)生，如引發(fā)炎癥放大反應(yīng)等。實(shí)驗(yàn)證明，CD14缺陷小鼠對(duì)高濃度LPS或低濃度LPS加D-Gal預(yù)處理均有顯示抵抗。而LPS通過(guò)非CD14依賴(lài)途徑發(fā)揮生物學(xué)功能時(shí)，通常需要超常規(guī)的高濃度。
2.TNF-α：迨艿醬瓷嘶蚋腥敬碳ず螅琓NF-α是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生最早的和最起核心作用的炎癥介質(zhì)，它最初來(lái)源于腹膜和內(nèi)臟的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞[11]，其后，作為人體內(nèi)最大的巨噬細(xì)胞群--Kuffer細(xì)胞在TNF-α的生成中發(fā)揮了重要作用。盡管其半衰期很短，約14分～18分鐘。但它的短暫出現(xiàn)是誘發(fā)機(jī)體代謝和血流動(dòng)力學(xué)明顯變化，促進(jìn)炎癥介質(zhì)生成，導(dǎo)致炎性因子"瀑布效應(yīng)"的"元兇"；同時(shí)，TNF-α也是一種肌肉分解的主要誘導(dǎo)劑，它能促使肝內(nèi)蛋白質(zhì)、氨基酸作為能量消耗而導(dǎo)致惡病質(zhì)的形成；TNF-α還可激活凝血及補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)粘附分子、前列腺素E2、血小板刺激因子(PAF)、糖皮質(zhì)激素(GC)等的釋放和表達(dá)[12]。
3.白介素：TNF-α的分泌可誘發(fā)IL-1、IL-6、IL-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的釋放。IL-1最初主要由被激活的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，分為兩種類(lèi)型：IL-1α和IL-1β。多數(shù)IL-1α以其前體形式存在于細(xì)胞液內(nèi)，少數(shù)以其生理活性形式存在于細(xì)胞膜上。IL-1β主要存在于血 循 環(huán)中，能誘導(dǎo)出與TNF-α相似的生理和代謝改變[13]，能與TNF-α產(chǎn)生相互協(xié)同作用[14]。IL-1在循環(huán)中的半衰期大約6分鐘，作為局部炎癥介質(zhì)，它的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及TNF-α明顯。但在創(chuàng)傷時(shí)，IL-1通過(guò)刺激下丘腦前部的前列腺激動(dòng)中樞而誘導(dǎo)典型的炎癥發(fā)熱反應(yīng)。另外，IL-1還可通過(guò)垂體釋放β-內(nèi)啡呔和增加中樞鴉片類(lèi)受體數(shù)目[15]。
IL-6來(lái)源于所有經(jīng)過(guò)TNF-α和IL-1誘導(dǎo)的細(xì)胞和組織，其中包括腸管組織。創(chuàng)傷60分鐘內(nèi)即可見(jiàn)循環(huán)中IL-6增高，4小時(shí)～6小時(shí)后達(dá)高峰，持續(xù)10天左右。IL-6既有致炎作用又有抗炎作用[16]。它是機(jī)體創(chuàng)傷和修復(fù)過(guò)程中一種重要的急性期反應(yīng)介質(zhì)，在創(chuàng)傷和炎癥過(guò)程中，IL-6不僅激活中性粒細(xì)胞，而且還能延遲吞噬細(xì)胞對(duì)衰老和喪失功能的中性粒細(xì)胞的吞噬，從而加劇了創(chuàng)傷后炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[17]；IL-6也能通過(guò)促進(jìn)sTNFRs和IL-1R2的釋放，減弱TNF-α和IL-1的作用，并起到抗炎癥作用[18]。IL-6的大量釋放對(duì)患者是一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)[19]。
IL-8由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，它的表達(dá)和激活與IL-6相關(guān)，它并不像TNF-α和IL-1那樣能顯著的影響血流動(dòng)力學(xué)，但可誘導(dǎo)中性多形核白細(xì)胞(PMN)和淋巴細(xì)胞的趨化[20]。因此，有作者把IL-8視為MODS的危險(xiǎn)性指標(biāo)[19]。
γ-INF在創(chuàng)傷6小時(shí)內(nèi)由Th細(xì)胞經(jīng)激活而產(chǎn)生，維持8天左右[21]。它可增強(qiáng)內(nèi)毒素對(duì)抗巨噬細(xì)胞的作用，增加TNF-α、IL-1、IL-6的釋放和粘附分子的表達(dá)；促進(jìn)PMN和巨噬細(xì)胞的吞噬活力。拮抗粒-單細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；誘導(dǎo)IL-2、IL-12、IL-18R產(chǎn)生[22] ......
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