心力衰竭及其CRT治療的病理生理學(xué) .doc
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心力衰竭及其CRT治療的病理生理學(xué)
第一節(jié) 概述
慢性心力衰竭(chronic heart failure ，CHF) 是上個(gè)世紀(jì)遺留下來(lái)的心臟病學(xué)亟待解決的難題之一。在過(guò)去的十年中，隨著各種新技術(shù)的應(yīng)用及指南的規(guī)范化實(shí)施，大多數(shù)心血管病患病率及病死率均明顯下降，而心力衰竭的狀況卻不容樂(lè)觀，患病率及病死率逐年增加。
據(jù)國(guó)外資料，慢性心力衰竭在整體人群中的發(fā)病率為1%～2%。在美國(guó)，每年有55萬(wàn)人新發(fā)生慢性心力衰竭，總的慢性心力衰竭患者約有500萬(wàn)。慢性心力衰竭已經(jīng)造成每年1 200萬(wàn)～1 500萬(wàn)例次的臨床就診，過(guò)去十年美國(guó)每年以心力衰竭為主要或次要診斷的住院次數(shù)由55萬(wàn)次增加到90萬(wàn)次，總住院天數(shù)達(dá)到650萬(wàn)天。全世界每年新發(fā)生慢性心力衰竭的患者約200萬(wàn)，總患者達(dá)2 240萬(wàn)人，過(guò)去十年中每年以心力衰竭為主要或次要診斷的住院次數(shù)由1 700萬(wàn)次增加到2 600萬(wàn)次。CHF是一種常見(jiàn)的老年性疾病，大約每增長(zhǎng)十歲發(fā)病率增長(zhǎng)一倍，在65歲以上的老人中發(fā)生率約6%～10%。它不僅嚴(yán)重影響患者的生活和工作，耗費(fèi)了巨大的醫(yī)療資源，并且有很高的病死率。穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者年死亡率為10%，而約1/3新發(fā)的心力衰竭患者死于診斷后的半年內(nèi)，5年死亡率高達(dá)50%～70%，全世界每年死于心力衰竭的患者有30萬(wàn)人。診斷時(shí)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)不同，病死率明顯不同，NYHA II級(jí)患者年死亡率為5%～15%, 其中50%～80%死于心臟性猝死，NYHA III 級(jí)死亡率升高至20%～50%，猝死者占20%～50%，NYHA IV級(jí)心衰死亡率超過(guò)50%，5%～30%死于猝死。我國(guó)尚沒(méi)有確切的CHF流行病學(xué)資料，但從我國(guó)人口數(shù)量和醫(yī)療現(xiàn)狀推算，加上我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，我國(guó)CHF的病例數(shù)肯定是相當(dāng)驚人的。據(jù)全國(guó)50家醫(yī)院的住院病例調(diào)查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，但病死率卻占40%，五年存活率與惡性腫瘤相仿。
上個(gè)世紀(jì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用成為CHF藥物治療的里程碑，大大改善了CHF的預(yù)后。CHF患者平均要接受6種藥物的處方，但僅僅10%的患者能完全依從醫(yī)囑，約有三分之一的患者從未接受藥物治療。即使接受最積極的藥物治療，CHF的病死率仍然很高，因此嘗試非藥物治療CHF代表了一個(gè)新的發(fā)展方向，例如細(xì)胞療法、基因治療、左室輔助裝置等，其中心臟再同步治療(Cardiac Resynchronization Therapy, CRT)-即左心室或雙心室起搏治療已被證實(shí)不僅能改善心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量而且能延長(zhǎng)生存，逆轉(zhuǎn)心肌重塑。2002年美國(guó)心臟病學(xué)院/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/北美起搏和電生理學(xué)會(huì)(ACC/AHA/NASPE)制定的起搏器指南中建議，對(duì)于已經(jīng)接受理想的藥物治療而臨床癥狀仍未改善，擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病，同時(shí)QRS>130ms，左室舒張末徑≥55mm，左室射血分?jǐn)?shù)≤35%的NYHA(New York Heart Association，紐約心臟病協(xié)會(huì))分級(jí)III級(jí)或IV級(jí)心衰患者歸入CRT治療的IIa類指征，而今年的歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)和ACC/AHA/NASPE指南已把CRT列入改善慢性心力衰竭患者癥狀，降低住院率，改善病死率的I類適應(yīng)證。然而并非所有心衰患者都能從CRT中獲益，其治療的有效性與其作用機(jī)制相關(guān)。
第二節(jié) 慢性心力衰竭的病理生理學(xué)
1 心力衰竭的定義
心力衰竭通常被定義為心臟泵血量不足而不能滿足各系統(tǒng)和器官需要并產(chǎn)生的一組臨床綜合征。現(xiàn)在我們知道，CHF有非常復(fù)雜的病因和病理生理基礎(chǔ)，它被更廣義地定義為由于心臟結(jié)構(gòu)和功能異常發(fā)生的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為靜息或勞力時(shí)出現(xiàn)疲勞、乏力、呼吸困難及浮腫等。
2 慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的機(jī)制
2.1 短期代償機(jī)制
心力衰竭發(fā)生后短期內(nèi)代償機(jī)制主要包括三個(gè)方面：(1)Frank-Staling機(jī)制：即增加循環(huán)和回心血量，心室舒張末容積增加，通過(guò)增加心臟前負(fù)荷來(lái)增加心肌收縮力和排血量，提高心臟作功量(2)神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活：如交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活，釋放去甲腎上腺素以增強(qiáng)心臟收縮力；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)激活，血管收縮和水鈉潴留以維持血壓和重要臟器血液灌注(3)心肌重塑伴或不伴心腔擴(kuò)大：前面兩個(gè)代償機(jī)制在心力衰竭發(fā)生后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)即開(kāi)始，維持心臟功能接近正常，而心肌重塑在長(zhǎng)期代償血液動(dòng)力負(fù)荷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。心力衰竭發(fā)生后短期代償機(jī)制是機(jī)體的適應(yīng)性變化，是有益的。
2.2 慢性心肌重塑
各種病因的損傷持續(xù)作用會(huì)逐漸改變心臟的形狀、大小、重量，即發(fā)生慢性心肌重塑。目前已明確，導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重塑。心室重塑是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。包括：心肌細(xì)胞肥大、凋亡，收縮蛋白胚胎基因的再表達(dá)，調(diào)鈣蛋白及細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)的改變，心肌能量代謝異常，以及細(xì)胞外基質(zhì)量和組成變化、纖維組織增生替代凋亡心肌細(xì)胞等。臨床表現(xiàn)為心肌質(zhì)量、心室容量的增加和心室形態(tài)的改變，主要有兩種方式-由壓力負(fù)荷過(guò)重引起的心室向心性肥厚；由容量負(fù)荷過(guò)重引起的離心性肥厚及心腔擴(kuò)大。
2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)
慢性心力衰竭患者交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)處于過(guò)度激活狀態(tài)，其中神經(jīng)體液因子扮演著重要角色，慢性心力衰竭患者循環(huán)和組織中均可以發(fā)現(xiàn)升高的細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)，主要有去甲腎上腺素、血管緊張素、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素、肽類生長(zhǎng)因子(如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等)、炎癥細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素)等。在CHF的初期，無(wú)癥狀的心功能降低的患者中神經(jīng)內(nèi)分泌的活化就開(kāi)始發(fā)生了，早期和適度調(diào)控的神經(jīng)內(nèi)分泌活化是心臟為了適應(yīng)心力衰竭時(shí)血液動(dòng)力學(xué)變化和保護(hù)重要臟器的良性適應(yīng)性過(guò)程，但隨著心力衰竭病程進(jìn)展而過(guò)度增強(qiáng)，過(guò)度釋放神經(jīng)體液因子，尤其是兒茶酚胺類物質(zhì)濃度升高使全身動(dòng)脈收縮壓力升高，左心后負(fù)荷增加，引起心臟和血管重塑；同時(shí)大量?jī)翰璺影奉愇镔|(zhì)又使心肌代謝增加，心率加快，心肌耗氧量增加，進(jìn)一步加重心臟負(fù)荷和重塑，最終心臟明顯擴(kuò)大，導(dǎo)致心力衰竭。這就成為了一種惡性循環(huán)。兒茶酚胺類物質(zhì)等不僅對(duì)血液動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生損害，而且對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生長(zhǎng)期毒害作用，使衰竭心肌β受體下調(diào)失去腎上腺能的支持。
隨著上個(gè)世紀(jì)后期對(duì)上述SNS、RAS作用的認(rèn)識(shí)，人們對(duì)慢性心力衰竭的治療有了徹底的更新。過(guò)去通過(guò)使用正性肌力作用藥物，尤其是擬腎上腺素能的藥物增加心臟收縮力糾正CHF，結(jié)果使SNS、RAS系統(tǒng)進(jìn)一步激活，加速了惡性循環(huán)，CHF的病死率反而升高。80年代出現(xiàn)了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，進(jìn)而出現(xiàn)了血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，隨后對(duì)過(guò)去認(rèn)為是禁忌的β受體拮抗劑重新評(píng)估，以及安體舒通作為醛固酮拮抗劑的使用，有效的拮抗了SNS、RAS及過(guò)度激活的神經(jīng)體液因子，阻斷了慢性心力衰竭的惡性循環(huán)鏈。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，只有這些拮抗SNS、RAS及過(guò)度激活的神經(jīng)體液因子的治療才能改善CHF患者的預(yù)后 ......
心力衰竭及其CRT治療的病理生理學(xué)
第一節(jié) 概述
慢性心力衰竭(chronic heart failure ，CHF) 是上個(gè)世紀(jì)遺留下來(lái)的心臟病學(xué)亟待解決的難題之一。在過(guò)去的十年中，隨著各種新技術(shù)的應(yīng)用及指南的規(guī)范化實(shí)施，大多數(shù)心血管病患病率及病死率均明顯下降，而心力衰竭的狀況卻不容樂(lè)觀，患病率及病死率逐年增加。
據(jù)國(guó)外資料，慢性心力衰竭在整體人群中的發(fā)病率為1%～2%。在美國(guó)，每年有55萬(wàn)人新發(fā)生慢性心力衰竭，總的慢性心力衰竭患者約有500萬(wàn)。慢性心力衰竭已經(jīng)造成每年1 200萬(wàn)～1 500萬(wàn)例次的臨床就診，過(guò)去十年美國(guó)每年以心力衰竭為主要或次要診斷的住院次數(shù)由55萬(wàn)次增加到90萬(wàn)次，總住院天數(shù)達(dá)到650萬(wàn)天。全世界每年新發(fā)生慢性心力衰竭的患者約200萬(wàn)，總患者達(dá)2 240萬(wàn)人，過(guò)去十年中每年以心力衰竭為主要或次要診斷的住院次數(shù)由1 700萬(wàn)次增加到2 600萬(wàn)次。CHF是一種常見(jiàn)的老年性疾病，大約每增長(zhǎng)十歲發(fā)病率增長(zhǎng)一倍，在65歲以上的老人中發(fā)生率約6%～10%。它不僅嚴(yán)重影響患者的生活和工作，耗費(fèi)了巨大的醫(yī)療資源，并且有很高的病死率。穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者年死亡率為10%，而約1/3新發(fā)的心力衰竭患者死于診斷后的半年內(nèi)，5年死亡率高達(dá)50%～70%，全世界每年死于心力衰竭的患者有30萬(wàn)人。診斷時(shí)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)不同，病死率明顯不同，NYHA II級(jí)患者年死亡率為5%～15%, 其中50%～80%死于心臟性猝死，NYHA III 級(jí)死亡率升高至20%～50%，猝死者占20%～50%，NYHA IV級(jí)心衰死亡率超過(guò)50%，5%～30%死于猝死。我國(guó)尚沒(méi)有確切的CHF流行病學(xué)資料，但從我國(guó)人口數(shù)量和醫(yī)療現(xiàn)狀推算，加上我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，我國(guó)CHF的病例數(shù)肯定是相當(dāng)驚人的。據(jù)全國(guó)50家醫(yī)院的住院病例調(diào)查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，但病死率卻占40%，五年存活率與惡性腫瘤相仿。
上個(gè)世紀(jì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用成為CHF藥物治療的里程碑，大大改善了CHF的預(yù)后。CHF患者平均要接受6種藥物的處方，但僅僅10%的患者能完全依從醫(yī)囑，約有三分之一的患者從未接受藥物治療。即使接受最積極的藥物治療，CHF的病死率仍然很高，因此嘗試非藥物治療CHF代表了一個(gè)新的發(fā)展方向，例如細(xì)胞療法、基因治療、左室輔助裝置等，其中心臟再同步治療(Cardiac Resynchronization Therapy, CRT)-即左心室或雙心室起搏治療已被證實(shí)不僅能改善心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量而且能延長(zhǎng)生存，逆轉(zhuǎn)心肌重塑。2002年美國(guó)心臟病學(xué)院/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/北美起搏和電生理學(xué)會(huì)(ACC/AHA/NASPE)制定的起搏器指南中建議，對(duì)于已經(jīng)接受理想的藥物治療而臨床癥狀仍未改善，擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病，同時(shí)QRS>130ms，左室舒張末徑≥55mm，左室射血分?jǐn)?shù)≤35%的NYHA(New York Heart Association，紐約心臟病協(xié)會(huì))分級(jí)III級(jí)或IV級(jí)心衰患者歸入CRT治療的IIa類指征，而今年的歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)和ACC/AHA/NASPE指南已把CRT列入改善慢性心力衰竭患者癥狀，降低住院率，改善病死率的I類適應(yīng)證。然而并非所有心衰患者都能從CRT中獲益，其治療的有效性與其作用機(jī)制相關(guān)。
第二節(jié) 慢性心力衰竭的病理生理學(xué)
1 心力衰竭的定義
心力衰竭通常被定義為心臟泵血量不足而不能滿足各系統(tǒng)和器官需要并產(chǎn)生的一組臨床綜合征。現(xiàn)在我們知道，CHF有非常復(fù)雜的病因和病理生理基礎(chǔ)，它被更廣義地定義為由于心臟結(jié)構(gòu)和功能異常發(fā)生的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為靜息或勞力時(shí)出現(xiàn)疲勞、乏力、呼吸困難及浮腫等。
2 慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的機(jī)制
2.1 短期代償機(jī)制
心力衰竭發(fā)生后短期內(nèi)代償機(jī)制主要包括三個(gè)方面：(1)Frank-Staling機(jī)制：即增加循環(huán)和回心血量，心室舒張末容積增加，通過(guò)增加心臟前負(fù)荷來(lái)增加心肌收縮力和排血量，提高心臟作功量(2)神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活：如交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活，釋放去甲腎上腺素以增強(qiáng)心臟收縮力；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)激活，血管收縮和水鈉潴留以維持血壓和重要臟器血液灌注(3)心肌重塑伴或不伴心腔擴(kuò)大：前面兩個(gè)代償機(jī)制在心力衰竭發(fā)生后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)即開(kāi)始，維持心臟功能接近正常，而心肌重塑在長(zhǎng)期代償血液動(dòng)力負(fù)荷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。心力衰竭發(fā)生后短期代償機(jī)制是機(jī)體的適應(yīng)性變化，是有益的。
2.2 慢性心肌重塑
各種病因的損傷持續(xù)作用會(huì)逐漸改變心臟的形狀、大小、重量，即發(fā)生慢性心肌重塑。目前已明確，導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重塑。心室重塑是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。包括：心肌細(xì)胞肥大、凋亡，收縮蛋白胚胎基因的再表達(dá)，調(diào)鈣蛋白及細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)的改變，心肌能量代謝異常，以及細(xì)胞外基質(zhì)量和組成變化、纖維組織增生替代凋亡心肌細(xì)胞等。臨床表現(xiàn)為心肌質(zhì)量、心室容量的增加和心室形態(tài)的改變，主要有兩種方式-由壓力負(fù)荷過(guò)重引起的心室向心性肥厚；由容量負(fù)荷過(guò)重引起的離心性肥厚及心腔擴(kuò)大。
2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)
慢性心力衰竭患者交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)處于過(guò)度激活狀態(tài)，其中神經(jīng)體液因子扮演著重要角色，慢性心力衰竭患者循環(huán)和組織中均可以發(fā)現(xiàn)升高的細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)，主要有去甲腎上腺素、血管緊張素、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素、肽類生長(zhǎng)因子(如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等)、炎癥細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素)等。在CHF的初期，無(wú)癥狀的心功能降低的患者中神經(jīng)內(nèi)分泌的活化就開(kāi)始發(fā)生了，早期和適度調(diào)控的神經(jīng)內(nèi)分泌活化是心臟為了適應(yīng)心力衰竭時(shí)血液動(dòng)力學(xué)變化和保護(hù)重要臟器的良性適應(yīng)性過(guò)程，但隨著心力衰竭病程進(jìn)展而過(guò)度增強(qiáng)，過(guò)度釋放神經(jīng)體液因子，尤其是兒茶酚胺類物質(zhì)濃度升高使全身動(dòng)脈收縮壓力升高，左心后負(fù)荷增加，引起心臟和血管重塑；同時(shí)大量?jī)翰璺影奉愇镔|(zhì)又使心肌代謝增加，心率加快，心肌耗氧量增加，進(jìn)一步加重心臟負(fù)荷和重塑，最終心臟明顯擴(kuò)大，導(dǎo)致心力衰竭。這就成為了一種惡性循環(huán)。兒茶酚胺類物質(zhì)等不僅對(duì)血液動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生損害，而且對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生長(zhǎng)期毒害作用，使衰竭心肌β受體下調(diào)失去腎上腺能的支持。
隨著上個(gè)世紀(jì)后期對(duì)上述SNS、RAS作用的認(rèn)識(shí)，人們對(duì)慢性心力衰竭的治療有了徹底的更新。過(guò)去通過(guò)使用正性肌力作用藥物，尤其是擬腎上腺素能的藥物增加心臟收縮力糾正CHF，結(jié)果使SNS、RAS系統(tǒng)進(jìn)一步激活，加速了惡性循環(huán)，CHF的病死率反而升高。80年代出現(xiàn)了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，進(jìn)而出現(xiàn)了血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，隨后對(duì)過(guò)去認(rèn)為是禁忌的β受體拮抗劑重新評(píng)估，以及安體舒通作為醛固酮拮抗劑的使用，有效的拮抗了SNS、RAS及過(guò)度激活的神經(jīng)體液因子，阻斷了慢性心力衰竭的惡性循環(huán)鏈。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，只有這些拮抗SNS、RAS及過(guò)度激活的神經(jīng)體液因子的治療才能改善CHF患者的預(yù)后 ......
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