舒張性心力衰竭.pdf
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舒張性心力衰竭
近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在具有典型心力衰竭(心衰)臨床表現(xiàn)的患者，約 30-40%的患者左室射
血分數(shù)正�；騼H輕度降低。對這些患者，近來的認識趨向一致，即舒張性心衰是他們的主要問題，從
而擴展了我們對心衰的認識。對舒張性心衰的概念、發(fā)生機制和治療加以了解，對臨床充血性心衰的
處理有重要的意義。
一、定義
舒張性心衰(diastolic heart failure, DHF)是一組以具有心力衰竭的癥狀和體征、射血分數(shù)
正常而舒張功能異常為特征的臨床綜合癥。從概念上講，舒張性心衰時，心室腔在舒張期不能接受足
夠的血液是由心室舒張性能減低和/或心室僵硬度增加引起的，而不是由前負荷異常引起的。
舒張功能障礙的患者，臨床可以有、也可以無心力衰竭表現(xiàn)，可以伴有、也可以不伴有收縮功能
異常。舒張期是從心肌不產(chǎn)生力量和收縮到恢復至初始長度的時間過程。當這一過程延長、減慢、或
者不完整時，即可定義為舒張性心功能不全(diastolic heart dysfunction)。
二、流行病學資料
由于目前尚缺少對舒張性心力衰竭的前瞻性臨床研究，因而確切地講，目前尚沒有關于舒張性心
衰較準確的發(fā)生率和較可靠的流行病學資料。在左室功能不全研究(SOLVD)中，30%心力衰竭患者的
左室收縮功能在代償范圍，提示舒張性心衰的發(fā)生率約為 30%；在其他一些回顧性的研究中，舒張性
心力衰竭的發(fā)生率在 20%～40%間；社區(qū)研究報告則為 50%。
舒張性心衰的發(fā)生與患者的年齡和性別有關。有報道，在 60 歲以下患者舒張性心衰的發(fā)生率
(incidence)為 15～25%，在 60～70 歲患者為 35～40%，而在 70 歲以上的患者高達 50%。這些資料
表明舒張性心衰的發(fā)生隨年齡而增加，推測這可能與心肌結構和功能以及神經(jīng)遞質因素隨年齡改變有
關。女性患者的發(fā)生率高于男性患者，但原因尚不清楚。
三、發(fā)生機制 引起舒張性心功能不全并導致舒張性心衰的機制很復雜，但從概念上可分為心肌自身的機制和心
肌以外的機制二部分。前者包括心肌細胞，包繞心肌細胞的細胞外基質和刺激自分泌、旁分泌系統(tǒng)產(chǎn)
生神經(jīng)遞質的結構和過程。這些機制在導致舒張功能不全和 DHF 的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。
(一)心肌細胞
舒張性心功能不全可由心肌細胞內在的機制引起。這些機制通過以下作用影響細胞內 Ca++的自
身穩(wěn)定：1. 清除細胞漿內 Ca++的通道異常，如 Na+-Ca++交換泵和 Ca++泵異常；2. 肌漿網(wǎng) Ca++ ATP
酶活性降低，它使肌漿網(wǎng)內 Ca++重攝入異常；3. 調節(jié)肌漿網(wǎng)內 Ca++ATP 酶功能的蛋白磷酸化異常，如鈣調蛋白，Calsequestrin 等。這些過程的任何一個方面異常都會導致舒張期細胞漿內 Ca++濃度增
加，Ca++濃度下降延遲和減慢。研究已證實，這些異常可發(fā)生在心肌發(fā)生病變時，并引起心肌主動舒
張和被動彈性的異常。
肌絲收縮蛋白包括粗肌絲蛋白肌動蛋白和細肌絲蛋白肌動蛋白。心肌舒張時，肌球蛋白與肌動蛋
白分離、Ca++和 TnC 失聯(lián)、肌漿網(wǎng)將 Ca++主動分離均需要 ATP酶的水解。這一過程、以及與這一過
程有關的肌絲蛋白、 和 ATP 酶的任何改變都會影響心肌的舒張功能。 因而心肌舒張是一個耗能的過程。
要維持正常的舒張功能，ATP 水解產(chǎn)物必須保持在一個較低的水平，產(chǎn)生一個相對適當?shù)?ADP/ATP
比例[8]。當ADP 和Pi 的濃度增高，或 ADP/ATP相對比例增高時，會出現(xiàn)舒張功能不全。磷酸肌酶
的降低會限制 ADP 到ATP 的再循環(huán)，導致能量代謝的異常。
心肌細胞的骨架蛋白由微管、中間肌絲(desmin)，微肌絲(肌動蛋白)和細胞漿內蛋白(titin,nebulin, a-actin, myomesin, M-protein)組成。研究已發(fā)現(xiàn)一些骨架蛋白的改變可影響舒張功能。
如同型 titin 的改變可改變心肌的舒張功能和心肌的僵硬度。當心肌收縮時，titin 抑制，儲存能量，當心肌舒張時，titin 象彈簧一樣伸張，消耗能量，提供動力使心肌恢復初始長度。但 titin在舒張
期的伸張受一定的限制，這可保護心肌細胞的過度拉長。在晚期擴張型心肌病的實驗動物發(fā)現(xiàn)， titin
的 isoform和分布發(fā)生改變，并引起心肌僵硬度增加[9]。同樣，在一些壓力負荷模型，也觀察到了
微管的密度和分布發(fā)生異常，伴心肌細胞僵硬度增加，當通過物理或化學作用將微管解聚合后可將異
常的舒張功能改善。 (二)細胞外基質
細胞外基質的改變可以影響舒張功能。它包括三個主要成分：1. 纖維蛋白，如膠原蛋白Ⅰ，Ⅲ
和彈性蛋白；2. proteoglycans；和 3. 基礎膜蛋白，如膠原纖維Ⅳ，laminin，和 fibronectin。現(xiàn)
在認為，細胞外基質中導致舒張性心衰最為重要的因素是纖維蛋白。研究已在三個方面證實纖維蛋白
對舒張性心功能不全和舒張性心衰中發(fā)揮重要作用：1. 影響舒張功能的疾病也影響細胞外基質的膠
原纖維，特別是膠原纖維的數(shù)量、幾何形狀、分布、橫向聯(lián)合程度以及膠原纖維Ⅰ和膠原纖維Ⅲ的比
例；2. 對疾病進行治療，在舒張功能得到糾正時，膠原纖維也恢復正常；3. 在實驗動物中[10]，膠
原代謝的長期改善也伴有舒張功能的改善。其他膠原蛋白、細胞膜蛋白和蛋白多糖(proteoglycans)
對舒張功能的作用尚沒有闡明。
膠原的生物合成和降解至少受三個方面的調控：1. 物理因素、神經(jīng)遞質和生長因子的轉錄和調
節(jié)； 2. 蛋白質翻譯后的調節(jié)， 包括膠原的橫向聯(lián)合； 3. 酶降解作用。 膠原的生物合成受心臟負荷(包
括前負荷和后負荷)，神經(jīng)遞質的激活(包括 RAS 系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng))和生長因子等的影響。膠原
的降解受蛋白水解酶的控制。這些酶包括鋅依賴蛋白和金屬蛋白酶(MMP)家族。膠原在合成和降解
間的平衡反映了特定病理個體在特定時間的膠原狀態(tài)。膠原合成、降解及調控過程的異常均已證明可
引起舒張功能的改變，并導致舒張性心衰的發(fā)生。
(三)神經(jīng)遞質和內皮功能的激活
急性和長期神經(jīng)遞質和內皮功能的激活能引起舒張功能的改變。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)
(RAS)的長期激活已證明可增加細胞外基質中膠原纖維的含量和心肌僵硬度。阻斷 RAS 可預防或逆
轉膠原纖維的這種增加，并通常減輕心肌的僵硬度。另外，神經(jīng)遞質和內皮功能的急性激活和抑制已
證明也可改變心肌的舒張和僵硬度[11]。由于它們不可能在這么短的時間內改變細胞外基質，因而它
們對舒張功能的作用很可能是通過改變心肌細胞的一個或更多的影響舒張功能的機制而起作用的。
如，對一壓力-負荷過重的患者，以 ACE 阻滯劑、NO 供體、或間接內皮依賴的 NO 供體的藥物，可引
起左室壓力下降。左室充盈加速、舒張完整，使左室壓力-負荷曲線右移，僵硬度下降。另外，心肌還具有周期性地釋放 NO的作用，以心內膜下最為明顯，并在心肌舒張和充盈時達到高峰。這種短暫
的 NO 釋放也使心肌的舒張性能隨心跳而調節(jié)[12]。
四、舒張功能的評價
左室舒張功能易受各種因素的影響，如左室吸引、心房收縮、左室和右室間的相互作用、心包的
限制以及心率等均可直接和間接影響心肌的舒張。因此，準確地識別左室舒張功能異常很難�，F(xiàn)將常
用的評價方法介紹如下。
(一)超聲心動圖
經(jīng)過近二十年來的發(fā)展，多普勒超聲心動圖已成為目前無創(chuàng)評價心室舒張功能最為常用和最為重
要的方法[13]，它可通過分析 1. 二尖瓣血流圖，2. 肺靜脈血流圖，和 3. 心室充盈方式來評價左室
的舒張功能 ......
近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在具有典型心力衰竭(心衰)臨床表現(xiàn)的患者，約 30-40%的患者左室射
血分數(shù)正�；騼H輕度降低。對這些患者，近來的認識趨向一致，即舒張性心衰是他們的主要問題，從
而擴展了我們對心衰的認識。對舒張性心衰的概念、發(fā)生機制和治療加以了解，對臨床充血性心衰的
處理有重要的意義。
一、定義
舒張性心衰(diastolic heart failure, DHF)是一組以具有心力衰竭的癥狀和體征、射血分數(shù)
正常而舒張功能異常為特征的臨床綜合癥。從概念上講，舒張性心衰時，心室腔在舒張期不能接受足
夠的血液是由心室舒張性能減低和/或心室僵硬度增加引起的，而不是由前負荷異常引起的。
舒張功能障礙的患者，臨床可以有、也可以無心力衰竭表現(xiàn)，可以伴有、也可以不伴有收縮功能
異常。舒張期是從心肌不產(chǎn)生力量和收縮到恢復至初始長度的時間過程。當這一過程延長、減慢、或
者不完整時，即可定義為舒張性心功能不全(diastolic heart dysfunction)。
二、流行病學資料
由于目前尚缺少對舒張性心力衰竭的前瞻性臨床研究，因而確切地講，目前尚沒有關于舒張性心
衰較準確的發(fā)生率和較可靠的流行病學資料。在左室功能不全研究(SOLVD)中，30%心力衰竭患者的
左室收縮功能在代償范圍，提示舒張性心衰的發(fā)生率約為 30%；在其他一些回顧性的研究中，舒張性
心力衰竭的發(fā)生率在 20%～40%間；社區(qū)研究報告則為 50%。
舒張性心衰的發(fā)生與患者的年齡和性別有關。有報道，在 60 歲以下患者舒張性心衰的發(fā)生率
(incidence)為 15～25%，在 60～70 歲患者為 35～40%，而在 70 歲以上的患者高達 50%。這些資料
表明舒張性心衰的發(fā)生隨年齡而增加，推測這可能與心肌結構和功能以及神經(jīng)遞質因素隨年齡改變有
關。女性患者的發(fā)生率高于男性患者，但原因尚不清楚。
三、發(fā)生機制 引起舒張性心功能不全并導致舒張性心衰的機制很復雜，但從概念上可分為心肌自身的機制和心
肌以外的機制二部分。前者包括心肌細胞，包繞心肌細胞的細胞外基質和刺激自分泌、旁分泌系統(tǒng)產(chǎn)
生神經(jīng)遞質的結構和過程。這些機制在導致舒張功能不全和 DHF 的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。
(一)心肌細胞
舒張性心功能不全可由心肌細胞內在的機制引起。這些機制通過以下作用影響細胞內 Ca++的自
身穩(wěn)定：1. 清除細胞漿內 Ca++的通道異常，如 Na+-Ca++交換泵和 Ca++泵異常；2. 肌漿網(wǎng) Ca++ ATP
酶活性降低，它使肌漿網(wǎng)內 Ca++重攝入異常；3. 調節(jié)肌漿網(wǎng)內 Ca++ATP 酶功能的蛋白磷酸化異常，如鈣調蛋白，Calsequestrin 等。這些過程的任何一個方面異常都會導致舒張期細胞漿內 Ca++濃度增
加，Ca++濃度下降延遲和減慢。研究已證實，這些異常可發(fā)生在心肌發(fā)生病變時，并引起心肌主動舒
張和被動彈性的異常。
肌絲收縮蛋白包括粗肌絲蛋白肌動蛋白和細肌絲蛋白肌動蛋白。心肌舒張時，肌球蛋白與肌動蛋
白分離、Ca++和 TnC 失聯(lián)、肌漿網(wǎng)將 Ca++主動分離均需要 ATP酶的水解。這一過程、以及與這一過
程有關的肌絲蛋白、 和 ATP 酶的任何改變都會影響心肌的舒張功能。 因而心肌舒張是一個耗能的過程。
要維持正常的舒張功能，ATP 水解產(chǎn)物必須保持在一個較低的水平，產(chǎn)生一個相對適當?shù)?ADP/ATP
比例[8]。當ADP 和Pi 的濃度增高，或 ADP/ATP相對比例增高時，會出現(xiàn)舒張功能不全。磷酸肌酶
的降低會限制 ADP 到ATP 的再循環(huán)，導致能量代謝的異常。
心肌細胞的骨架蛋白由微管、中間肌絲(desmin)，微肌絲(肌動蛋白)和細胞漿內蛋白(titin,nebulin, a-actin, myomesin, M-protein)組成。研究已發(fā)現(xiàn)一些骨架蛋白的改變可影響舒張功能。
如同型 titin 的改變可改變心肌的舒張功能和心肌的僵硬度。當心肌收縮時，titin 抑制，儲存能量，當心肌舒張時，titin 象彈簧一樣伸張，消耗能量，提供動力使心肌恢復初始長度。但 titin在舒張
期的伸張受一定的限制，這可保護心肌細胞的過度拉長。在晚期擴張型心肌病的實驗動物發(fā)現(xiàn)， titin
的 isoform和分布發(fā)生改變，并引起心肌僵硬度增加[9]。同樣，在一些壓力負荷模型，也觀察到了
微管的密度和分布發(fā)生異常，伴心肌細胞僵硬度增加，當通過物理或化學作用將微管解聚合后可將異
常的舒張功能改善。 (二)細胞外基質
細胞外基質的改變可以影響舒張功能。它包括三個主要成分：1. 纖維蛋白，如膠原蛋白Ⅰ，Ⅲ
和彈性蛋白；2. proteoglycans；和 3. 基礎膜蛋白，如膠原纖維Ⅳ，laminin，和 fibronectin。現(xiàn)
在認為，細胞外基質中導致舒張性心衰最為重要的因素是纖維蛋白。研究已在三個方面證實纖維蛋白
對舒張性心功能不全和舒張性心衰中發(fā)揮重要作用：1. 影響舒張功能的疾病也影響細胞外基質的膠
原纖維，特別是膠原纖維的數(shù)量、幾何形狀、分布、橫向聯(lián)合程度以及膠原纖維Ⅰ和膠原纖維Ⅲ的比
例；2. 對疾病進行治療，在舒張功能得到糾正時，膠原纖維也恢復正常；3. 在實驗動物中[10]，膠
原代謝的長期改善也伴有舒張功能的改善。其他膠原蛋白、細胞膜蛋白和蛋白多糖(proteoglycans)
對舒張功能的作用尚沒有闡明。
膠原的生物合成和降解至少受三個方面的調控：1. 物理因素、神經(jīng)遞質和生長因子的轉錄和調
節(jié)； 2. 蛋白質翻譯后的調節(jié)， 包括膠原的橫向聯(lián)合； 3. 酶降解作用。 膠原的生物合成受心臟負荷(包
括前負荷和后負荷)，神經(jīng)遞質的激活(包括 RAS 系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng))和生長因子等的影響。膠原
的降解受蛋白水解酶的控制。這些酶包括鋅依賴蛋白和金屬蛋白酶(MMP)家族。膠原在合成和降解
間的平衡反映了特定病理個體在特定時間的膠原狀態(tài)。膠原合成、降解及調控過程的異常均已證明可
引起舒張功能的改變，并導致舒張性心衰的發(fā)生。
(三)神經(jīng)遞質和內皮功能的激活
急性和長期神經(jīng)遞質和內皮功能的激活能引起舒張功能的改變。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)
(RAS)的長期激活已證明可增加細胞外基質中膠原纖維的含量和心肌僵硬度。阻斷 RAS 可預防或逆
轉膠原纖維的這種增加，并通常減輕心肌的僵硬度。另外，神經(jīng)遞質和內皮功能的急性激活和抑制已
證明也可改變心肌的舒張和僵硬度[11]。由于它們不可能在這么短的時間內改變細胞外基質，因而它
們對舒張功能的作用很可能是通過改變心肌細胞的一個或更多的影響舒張功能的機制而起作用的。
如，對一壓力-負荷過重的患者，以 ACE 阻滯劑、NO 供體、或間接內皮依賴的 NO 供體的藥物，可引
起左室壓力下降。左室充盈加速、舒張完整，使左室壓力-負荷曲線右移，僵硬度下降。另外，心肌還具有周期性地釋放 NO的作用，以心內膜下最為明顯，并在心肌舒張和充盈時達到高峰。這種短暫
的 NO 釋放也使心肌的舒張性能隨心跳而調節(jié)[12]。
四、舒張功能的評價
左室舒張功能易受各種因素的影響，如左室吸引、心房收縮、左室和右室間的相互作用、心包的
限制以及心率等均可直接和間接影響心肌的舒張。因此，準確地識別左室舒張功能異常很難�，F(xiàn)將常
用的評價方法介紹如下。
(一)超聲心動圖
經(jīng)過近二十年來的發(fā)展，多普勒超聲心動圖已成為目前無創(chuàng)評價心室舒張功能最為常用和最為重
要的方法[13]，它可通過分析 1. 二尖瓣血流圖，2. 肺靜脈血流圖，和 3. 心室充盈方式來評價左室
的舒張功能 ......
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