重型病毒性肝炎的發(fā)病 機制與治療.ppt
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參見附件(280kb)。
重 型 病 毒 性 肝 炎 的
發(fā) 病 機 制 與 治 療
浙江大學醫(yī)學院附一院 馬亦林
重型病毒性肝炎發(fā)病機制較復雜，治療的難度也較大。本文就這二方面的新近概況簡述如下，供臨床工作者參考。
一、發(fā) 病 機 制
* 病原的因素
* 免疫的因素
* 內毒素因素
(一)病原的因素
我國急性或亞急性重型肝炎主要由HBV感染所致。在急性乙肝中可有1%-3%發(fā)生急性或亞急性重肝，占重肝的90%以上，其中合并HAV感染可達10%、合并HCV感染可達30%、合并HDV感染可因地而異(2%-30%)。
■ 前C基因變異
A1896或A83變異：
* nt1896，G變?yōu)锳，前C 28密碼子TGG(色氨酸)變?yōu)榻K止密碼TAG，中斷前C mRNA翻譯為HBeAg前體蛋白，造成HBeAg(-)、抗HBe(+)、HBV DNA (+)的前C基因突變株感染。
* 缺乏HBeAg的免疫調節(jié)，CTL集中攻擊肝內感染細胞導致肝細胞大片溶解、壞死。
* 廣州報道，慢重中前C區(qū)變異占59.8%。
* C基因變異：
基本核心啟動子(basal core promotor，BCP)內nt1762A被T取代--T1762突變，nt1764 G被A取代--A1764突變降低了前C mRNA的轉錄效果，HBeAg下降
(二)免疫因素
* 非特異的單核巨噬細胞(macrophage，Mф)介導-TNFα細胞毒的作用：
肝內的單核巨噬細胞包括定居的枯否(Kupffer)細胞和炎癥滲出的單核巨噬細胞，在HBV感染中具有雙重作用，一方面吞噬病毒、清除內毒素，另一方面又被病毒或內毒素所激活，分泌多種細胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6、白三烯(LT)、血小板激活因子(PAF)等。其中TNFα是內毒素引起肝損害的重要介質。
穿孔素從顆粒中釋放插入靶細胞膜上，聚合成穿膜的管狀結構，使Na+、水經此通道進入靶細胞，K+和大分子物質從靶細胞釋出，造成靶細胞因膠體滲透壓差而被溶解。絲氨酸脂酶也可經穿孔道進入細胞而促進殺傷作用，最后造成感染肝細胞大量的壞死。
有二種方式：
* CTL識別感染細胞，表達CD95配體(CD95L)與肝細胞上CD95特異結合，導致肝細胞凋亡(他殺)。
* 通過感染肝細胞自身介導造成"兄弟相殺(fratrieide)"、"旁分泌(paracrine)"和"自分泌(autocrine)"機制互相殘殺。
(三)內毒素因素
二、治 療
近幾年來對重型病毒性肝炎的治療進展不大，雖然采用了一些新措施，可以使病死率在急性重肝由70%-90%降至40%-50%，亞重肝由50%-70%降至30%-40%，但還是相當高的。因而仍必須強調綜合治療措施。
(一)支持療法
* 給予適當的飲食及輸注糖、維生素及血制品，保證每日熱量1200-1600千卡。
* 強調早期多次輸注白蛋白、血漿或其他血制品(如補血康)或以支鏈氨基酸為主的復方氨基酸是治療重肝最主要的措施。
* 適當應用脂肪乳(Intralipid)或長鏈脂肪乳(Lipofundin)是很必要的。
(二)調節(jié)免疫功能
* 對特異性細胞免疫和體液免疫功能亢進、血清膽紅素迅速升高、或伴肝昏迷早期的急性或亞急性重肝患者，腎上腺皮質激素仍是值得一試的措施。建議短期應用氫化可的松琥珀酸鈉200-300mg/日，同時加用地塞米松10-20mg/日或強的松龍40-60mg/日，觀察3-5日，無效即停，有效減量，總療程不超過2周。對細胞免疫功能低下的慢性重肝患者不宜應用腎上腺皮質激素，可采用胸腺肽α-1或其他免疫促進劑。
(三)保護肝細胞藥物
* 從動物實驗及大量臨床資料已初步證明以下幾種藥物，對保護肝細胞、促進肝細胞再生、解毒及膽汁排泌等有一定作用，可以用來治療重型肝炎。
* 前列腺素E 1是由機體細胞內二十碳不飽和脂肪酸的前體物質，通過相應促酶而生成的，它具有廣泛的生物活性。
* 本品安全無毒性，但應用后有一定副反應。并且在體內代謝較快，每次通過肺循環(huán)約有80%被滅活，難以持久發(fā)揮作用。
* 近來研究作了改進，將前列地爾(Alprostadil)溶解于大豆油中，在高壓勻質機中將其封入直徑僅為0.2μm的脂微球中，稱為Lipo PEG(商品名凱時)，具有明顯降低在肺內滅活，并易在病變部位處集聚，發(fā)揮其靶向效果，并能明顯降低副反應，因而本品已成為治療慢乙肝(重度)及重型肝炎的主要藥物。一般用量為20-40μg/日，緩慢靜滴。
* 是由谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸組成的三肽，商品名TAD。具有保護肝細胞膜，促進肝細胞代謝，解毒及清除自由基等功能。一般劑量為1.2g/日靜脈滴注，3周為一療程。如與二磷酸果糖(FDP)聯合應用，效果可能會更好些。
* 商品名"阿波莫斯" ......
重 型 病 毒 性 肝 炎 的
發(fā) 病 機 制 與 治 療
浙江大學醫(yī)學院附一院 馬亦林
重型病毒性肝炎發(fā)病機制較復雜，治療的難度也較大。本文就這二方面的新近概況簡述如下，供臨床工作者參考。
一、發(fā) 病 機 制
* 病原的因素
* 免疫的因素
* 內毒素因素
(一)病原的因素
我國急性或亞急性重型肝炎主要由HBV感染所致。在急性乙肝中可有1%-3%發(fā)生急性或亞急性重肝，占重肝的90%以上，其中合并HAV感染可達10%、合并HCV感染可達30%、合并HDV感染可因地而異(2%-30%)。
■ 前C基因變異
A1896或A83變異：
* nt1896，G變?yōu)锳，前C 28密碼子TGG(色氨酸)變?yōu)榻K止密碼TAG，中斷前C mRNA翻譯為HBeAg前體蛋白，造成HBeAg(-)、抗HBe(+)、HBV DNA (+)的前C基因突變株感染。
* 缺乏HBeAg的免疫調節(jié)，CTL集中攻擊肝內感染細胞導致肝細胞大片溶解、壞死。
* 廣州報道，慢重中前C區(qū)變異占59.8%。
* C基因變異：
基本核心啟動子(basal core promotor，BCP)內nt1762A被T取代--T1762突變，nt1764 G被A取代--A1764突變降低了前C mRNA的轉錄效果，HBeAg下降
(二)免疫因素
* 非特異的單核巨噬細胞(macrophage，Mф)介導-TNFα細胞毒的作用：
肝內的單核巨噬細胞包括定居的枯否(Kupffer)細胞和炎癥滲出的單核巨噬細胞，在HBV感染中具有雙重作用，一方面吞噬病毒、清除內毒素，另一方面又被病毒或內毒素所激活，分泌多種細胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6、白三烯(LT)、血小板激活因子(PAF)等。其中TNFα是內毒素引起肝損害的重要介質。
穿孔素從顆粒中釋放插入靶細胞膜上，聚合成穿膜的管狀結構，使Na+、水經此通道進入靶細胞，K+和大分子物質從靶細胞釋出，造成靶細胞因膠體滲透壓差而被溶解。絲氨酸脂酶也可經穿孔道進入細胞而促進殺傷作用，最后造成感染肝細胞大量的壞死。
有二種方式：
* CTL識別感染細胞，表達CD95配體(CD95L)與肝細胞上CD95特異結合，導致肝細胞凋亡(他殺)。
* 通過感染肝細胞自身介導造成"兄弟相殺(fratrieide)"、"旁分泌(paracrine)"和"自分泌(autocrine)"機制互相殘殺。
(三)內毒素因素
二、治 療
近幾年來對重型病毒性肝炎的治療進展不大，雖然采用了一些新措施，可以使病死率在急性重肝由70%-90%降至40%-50%，亞重肝由50%-70%降至30%-40%，但還是相當高的。因而仍必須強調綜合治療措施。
(一)支持療法
* 給予適當的飲食及輸注糖、維生素及血制品，保證每日熱量1200-1600千卡。
* 強調早期多次輸注白蛋白、血漿或其他血制品(如補血康)或以支鏈氨基酸為主的復方氨基酸是治療重肝最主要的措施。
* 適當應用脂肪乳(Intralipid)或長鏈脂肪乳(Lipofundin)是很必要的。
(二)調節(jié)免疫功能
* 對特異性細胞免疫和體液免疫功能亢進、血清膽紅素迅速升高、或伴肝昏迷早期的急性或亞急性重肝患者，腎上腺皮質激素仍是值得一試的措施。建議短期應用氫化可的松琥珀酸鈉200-300mg/日，同時加用地塞米松10-20mg/日或強的松龍40-60mg/日，觀察3-5日，無效即停，有效減量，總療程不超過2周。對細胞免疫功能低下的慢性重肝患者不宜應用腎上腺皮質激素，可采用胸腺肽α-1或其他免疫促進劑。
(三)保護肝細胞藥物
* 從動物實驗及大量臨床資料已初步證明以下幾種藥物，對保護肝細胞、促進肝細胞再生、解毒及膽汁排泌等有一定作用，可以用來治療重型肝炎。
* 前列腺素E 1是由機體細胞內二十碳不飽和脂肪酸的前體物質，通過相應促酶而生成的，它具有廣泛的生物活性。
* 本品安全無毒性，但應用后有一定副反應。并且在體內代謝較快，每次通過肺循環(huán)約有80%被滅活，難以持久發(fā)揮作用。
* 近來研究作了改進，將前列地爾(Alprostadil)溶解于大豆油中，在高壓勻質機中將其封入直徑僅為0.2μm的脂微球中，稱為Lipo PEG(商品名凱時)，具有明顯降低在肺內滅活，并易在病變部位處集聚，發(fā)揮其靶向效果，并能明顯降低副反應，因而本品已成為治療慢乙肝(重度)及重型肝炎的主要藥物。一般用量為20-40μg/日，緩慢靜滴。
* 是由谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸組成的三肽，商品名TAD。具有保護肝細胞膜，促進肝細胞代謝，解毒及清除自由基等功能。一般劑量為1.2g/日靜脈滴注，3周為一療程。如與二磷酸果糖(FDP)聯合應用，效果可能會更好些。
* 商品名"阿波莫斯" ......
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